UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE CRAIOVA Aria majoră de cercetare: DAM01 Discipline fundamentale Aria specifică de cercetare: DASc08 Histologie Corelaţii anatomo-clinice şi statistice în carcinoamele colorectale Conducător ştiinţific, Prof univ dr. Florin Bogdan Doctorand, Aurelia Man 1
This document is posted to help you gain knowledge. Please leave a comment to let me know what you think about it! Share it to your friends and learn new things together.
Transcript
UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE CRAIOVA
Aria majoră de cercetare: DAM01 Discipline fundamentaleAria specifică de cercetare: DASc08 Histologie
Corelaţii anatomo-clinice şi statistice în
carcinoamele colorectale
Conducător ştiinţific,Prof univ dr. Florin Bogdan
Doctorand,Aurelia Man
CraiovaSeptembrie 2007
1
REZUMAT
Tema aleasă este de actualitate deoarece se înscrie în cadrul preocupărilor moderne de abordare integrată a leziunilor neoplazice de intestin gros. Carcinomul colorectal reprezintă o cauză importantă de mortalitate ocupând locul doi, după cancerul pulmonar, ca şi cauză de deces. Este cea mai importantă tumoră malignă a tractului gastrointestinal, fiind considerat o adevărată "boală chirurgicală", 92% din pacienţii cu cancer de colon şi 84 % din cei cu cancer rectal suferind o intervenţie chirurgicală, ca modalitate principală de tratament curativ.
Scopul lucrării este de a stabilii corelaţii anatomo-clinice cu datele de epidemiologie culese la nivelul populaţiei judeţului Argeş, care să rezolvele dificultăţile ce apar în practica curentă în ceea ce priveşte interpretarea pieselor de rezecţie colo-rectale, precum şi în raportarea rezultatelor.
Ipoteza de lucru de la care se porneşte este aceea că folosind corelaţiile anatomo-clinice şi statistice privind carcinoamele colorectale, cât şi metode de diagnostic modern de tipul imunohistochimiei, vor putea fi întocmite buletine histopatologice cât mai cuprinzătoare şi pertinente, rezultatele trebuind să cuprindă informaţii cu privire la localizarea anatomică a tumorii maligne, tipul histologic al tumorii, parametrii care determină stadializarea locală, inclusiv metastazele loco-regionale sau la distanţă.
Materialul va fi reprezentat de piese de biopsie recoltate de la pacienţi cu cancere colorectale internaţi în secţiile de chirurgie I şi II ale Spitalului Judeţean în perioada 2007-2009, care vor fi examinate prin tehnici de coloraţie uzuală, dar şi imunohistochimică, datele fiind apoi corelate cu parametrii statistici legaţi de: grupa de vârstă, sex, mediu de provenienţă, factori profesionali şi alimentari etc, care stau la baza apariţiei carcinoamelor colorectale.
Analiza şi interpretarea datelor se va face prin metode statistico-matematice, care să sublinieze aspectele semnificative ale corelaţiei anatomo-clinice şi epidemiologice în cazul bolnavilor de cancer colorectal de pe raza judeţului Argeş, în perioada luată în studiu.
Rezultatele anticipate sunt reprezentate de creşterea acurateţii diagnosticului anatomopatologic privind localizarea anatomică, tipul histologic, stadializarea, metastazele, care pot fi uneori dificil de determinat, îngreunat şi de faptul că pe plan internaţional nu există criterii clare de definire şi standardizare a diferiţilor parametri, intervenind negativ în managementul pacienţilor şi în cercetarea clinică.
2
SCOPUL ŞI OBIECTIVELE SPECIFICE
I. Importanţa temei
Carcinomul colorectal reprezintă o cauză importantă de mortalitate ocupând
locul doi, după cancerul pulmonar, ca şi cauză de deces în SUA (Riddle,
2003). Este cea mai importantă tumoră malignă a tractului gastrointestinal,
92% din pacienţii cu cancer de colon şi 84 % din cei cu cancer rectal
suferind o intervenţie chirurgicală, ca modalitate principală de tratament
curativ (Jemal, 2002).
Eventualele modalităţi de tratament adjuvante sunt luate în considerare în
funcţie de aspectul histopatologic al tumorii primare şi de parametrii
prognostici care pot fi apreciaţi din punct de vedere macroscopic şi
microscopic pe piesa operatorie.
II. Problema majoră de cercetare
În practica curentă apar o serie de dificultăţi în ceea ce priveşte interpretarea
pieselor de rezecţie colo-rectale, precum şi în raportarea rezultatelor.
Buletinele histopatologice elaborate în cancerul colo-rectal trebuie să
cuprindă informaţii cu privire la localizarea anatomică a tumorii maligne,
tipul histologic al tumorii, parametrii care determină stadializarea locală,
inclusiv metastazele loco-regionale sau la distanţă (Compton, 2000). Deşi,
cei mai mulţi anatomo-patologi consideră că aceşti parametrii sunt simplu de
apreciat, acest lucru este uneori deosebit de dificil, îngreunat şi de faptul că
pe plan internaţional nu există criterii clare de definire şi standardizare a
diferiţilor parametri, intervenind negativ în managementul pacienţilor şi în
cercetarea clinică (Sobin, 2002).
3
Problema esenţială cu implicaţii majore în stadializare este localizarea
limitei dintre rect şi canalul anal. Tumorile de rect se stadializează în funcţie
de invazia în profunzime, în timp ce tumorile de canal anal se stadializează
în funcţie de dimensiunile tumorii (conform criteriilor de stadializare TNM)
(Greene, 2002). Pe de altă parte, stadializarea tumorilor rectale ia în
considerare numărul limfonodulilor afectaţi, în timp ce stadializarea
tumorilor de canal anal ia în considerare localizarea limfonodulilor.
III. Obiectivele cercetării se referă la stabilirea următorilor parametrii care
sunt determinanţi pentru întocmirea unui buletin histopatologic cât mai
corect şi pertinent pentru stabilirea prognosticului şi atitudinii terapeutice la
bolnavii cu carcinom colorectal:
1. Localizarea anatomică a tumorii este importantă pentru că permite
aplicarea unui sistem optim de stadializare, dar şi diferenţierea
limfonodulilor regionali şi de cei non-regionali şi stabilirea marginilor
de rezecţie (importante sunt mai ales cele circumferenţiale non-
peritonealizate radiale).
Intestinul gros reprezintă structura anatomică care se întinde de la
nivelul ileonului până la anus. Excluzând rectul şi apendicele, colonul
cuprinde 3 zone anatomice majore: colonul drept (colon ascendent şi
cec), colonul transvers, colonul stâng (colon descendent şi sigmoid),
legate între ele prin două flexuri (hepatică şi lienală) (Rieddle, 2003,
Mogoantă & col. 1998).
Colonul drept este subdivizat în cec (de aproximativ 6-9 centimetri,
acoperit în întregime de peritoneu) şi colon ascendent (măsurând de la
15 la 20 centrimetri şi cu peretele posterior neacoperit de peritoneu,
fiind în contact direct cu retroperitoneul.
4
Colonul descendent este de asemenea localizat retroperitoneal şi are o
lungime de 10-15 centimetri, fiind acoperit pe partea anterioară şi laterală
de peritoneu. Între colonul ascendent şi cel descendent se află colonul
transvers, localizat în întregime intraperitoneal, ataşat printr-un
mezocolon lung de rinichi drept, douden şi pancreas. Zona de tranziţie
între colonul ascendent şi cel transvers este denumită flexura hepatică
(localizată sub ficat şi anterior de duoden), iar cea dintre colonul
transvers şi cel descendent este denumită flexura splenică (localizată sub
splină şi anterior de coada pancreasului) (Bogdan Fl. 1989). Colonul
descendent se continuă cu sigmoidul, la originea mezosigmoidului şi se
întinde pe toată lungimea acestuia, la terminarea mezosigmoidului
începând rectul. Rectul este acoperit în porţiunea proximală de peritoneu
(pe peretele anterior şi pe cele două părţi laterale), în timp ce în porţiunea
medie este acoperit doar pe faţa anterioară. Porţiunea distală a rectului,
denumită şi ampula rectală nu este acoperită de peritoneu, fiind
înconjurată de mezorect.
Se consideră în prezent că rectul reprezintă structura care ocupă 15
centimetri lungime deasupra liniei pectinate, fiind mai lung la bărbaţi,
faţă de femei (Riddell, 2003).
2. Dimensiunea tumorii, indiferent că este măsurată pe piesa operatorie
sau prin modalităţi imagistice, nu este un factor semnificativ prognostic
în cazul carcinoamelor colorectale (Riddell, 2003).
3. Tipul histologic se stabileşte conform clasificării OMS (Organizaţia
Mondială a Sănătăţii) din 2000 (Hamilton, 2000, Mehedinţi 2000).
Clasificarea histologică OMS a carcinoamelor colo-rectale:
Adenocarcinomul Cod M 8140/3
5
Adenocarcinomul mucinos Cod M 8480/3
Carcinomul cu celule în "inel cu pecete" Cod M 8490/3
Carcinomul cu celule mici Cod M 8041/3
Cacinomul scuamos Cod M 8070/3
Carcinomul adenoscuamos Cod M 8560/3
Carcinomul medular Cod M 8510/3
Carcinomul nediferenţiat Cod M 8020/3.
Nu există date concludente în ceea ce priveşte importanţa prognostică a
tipurilor frecvent întâlnite de carcinoame colo-rectale, acestea datorându-se
şi puţinelor studii efectuate cu privire la legătura dintre tipul histologic,
gradul şi modificările genetice ale tumorii. Excepţie fac tumorile foarte rare,
cum sunt carcinomul cu celule în "inel cu pecete", carcinomul
adenoscuamos şi carcinomul cu celule mici (carcinom cu diferenţiere
neuroendocrină), care au prognostic extrem de nefavorabil (Sasaki, 1998,
Cagir, 1999; Kimura, 1999, Cerottini, 1999). În ceea ce priveşte carcinomul
medular acesta a fost recunoscut ca variantă distinctă doar în ultima
clasificare OMS, ca o formă de carcinom fără formare de glande (anterior a
fost considerat ca şi carcinom nediferenţiat) şi care prezintă un prognostic
favorabil (Hamilton, 2000). Carcinomul mucinos pare să prezinte un
prognostic nefavorabil doar dacă este localizat la nivelul recto-sigmoidului,
dacă tumora este obstructivă sau dacă apare la persoane mai tinere de 45 de
ani, dar în alte studii s-a demonstrat că acest lucru este valabil, doar atunci
când carcinomul mucinos se asociază cu carcinomul cu celule în "inel cu
6
pecete" (Thomas, 1995; Purdie, 2000). Pe de altă parte s-a demonstrat că
acele carcinoame mucinoase asociate cu instabilitate microsatelită au
prognostic mai favorabil (Messerini, 1999).
4. Gradarea reprezintă unul din cei mai subiectivi factori de prognostic.
Există diferite sisteme de gradare, unele care iau în calcul doar un singur
parametru (cum ar fi formarea de glande), altele care se bazează pe un
număr mai mare de parametri (Jass, 1986; Riddell, 2003, Purdie, 2000).
Indiferent de criterii, cele mai multe sisteme au trei sau patru grade,
numerotate fie cu numere arabe (grad 1, 2, 3, 4), fie sunt denumite bine,
moderat, slab diferenţiate şi nediferenţiate. Gradarea este dificilă mai ales că
cele mai multe tumori sunt heterogene, din punct de vedere al parametrilor
apreciaţi pentru gradare. În ciuda tuturor problemelor legate de gradare şi
confirmate de datele din literatură, gradarea rămâne în continuare un
important factor de prognostic. S-a încercat de asemenea introducerea unui
nou sistem de gradare cu doar două grade: cu grad jos de malignitate
(incluzând carcinoamele bine şi moderat diferenţiate) şi cele cu grad înalt de
malignitate (incluzând carcinoamele slab diferenţiate şi cele nediferenţiate),
fără ca în până în prezent să se ajungă la un consens internaţional (Hamilton,
2000). S-a observat că cea mai grea diferenţiere se face între
adenocarcinomul bine şi cel moderat diferenţiat, de aceea introducerea celor
două forme în aceeaşi categorie presupune îmbunătăţirea reproductibilităţii
sistemului de gradare. În acelaşi sistem, elementul de diferenţiere al celor
două grade este reprezentat de formarea de glande (sub sau peste 50% din
toată tumora).
5. Stadiul tumoral reprezintă cel mai important factor de prognostic,
7
stadializarea bazându-se pe extinderea anatomică a tumorii, apreciată prin
examinarea macroscopică şi microscopică a pieselor de rezecţie chirurgicală.
De-a lungul anilor au fost elaborate numeroase sisteme de stadializare, dintre
acestea sistemul TNM al AJCC (American Joint Committee for Cancer) şi
UICC (International Union Against Cancer) fiind recomandat inclusiv în
ultima clasificare OMS a tumorilor sistemului digestiv (Hamilton, 2000,
Riddell, 2003, Sobin, 2003). Acest sistem de clasificare este utilizat doar
pentru carcinoame, fiind compatibil şi cu sistemul de stadializare Dukes.
Sistemul se bazează pe aprecierea a trei parametrii: T- invazia tumorală în
profunzimea peretelui intestinal şi extensia la organele învecinate (înaintea
administrării oricărui tratament), N- numărul limfonodulilor regionali cu
metastaze şi M- prezenţa sau absenţa metastazelor la distanţă. Aprecierea
acestor parametri se poate face pe piesele de rezecţie- pe baza parametrilor
patologici-pTNM, diferiţi de parametri clinici-cTNM. Aprecierea
parametrilor patologici se face pe baza aspectului macroscopic şi a celui
microscopic, stadializarea pTNM fiind mult mai precisă.
6. Corelarea datelor anatomo-clinice cu cele epidemiologice şi statistice
privind situaţia cancerelor colorectale de pe raza judeţului Argeş pe
perioada menţionată
Aspectelor histopatologice ale tumorilor maligne ale colonului şi
rectului li se vor alătura pentru completare şi corelare cele referitoare la
parametrii epidemiologici în poulaţia luată în studiu şi anume: factori ce ţin
de individ (vârsta, sexul, antecedentele personale şi heredocolaterale),
respective factorii de mediu (mediul de provenienţă: rural, urban, obiceiurile
alimentare, noxele profesionale etc. în vederea evidenţierii unor aspecte ce
8
se pot dovedi ulterior relevante pentru înţelegerea oncogenezei şi combaterii
cât mai eficiente a acestor tumori maligne.
IV. Metode şi etape de lucru
1 Etapa studiului bibliografiei de specialitate, pentru selectarea lucrărilor
celor mai acurate şi mai recente în vederea redactării părţii de fundamentare
ştiinţifică a tezei de doctorat cu următoarele obiective:
– Identificarea unor goluri în literatură
– Se previne „reinventarea roţii”
– Se poate pleca dintr-un punct unde s-au oprit cercetări anterioare
– Se identifică persoanele care lucrează în acelasi domeniu, se stabilesc
contacte, „reţele de cercetare”
– Se îmbunătăţeşte gama cunostintelor în domeniul cercetat
– Se încadrează propria cercetare într-un context intelectual, putându-se
compara cu alte lucrari în domeniu
– Se identifică puncte de vedere opuse
– Se identifică informaţii sau idei ce pot fi relevante pentru proiect
– Se identifică metode care pot fi relevante proiectului
2. Etapa studiului propriu-zis
- Eşantionarea presupune stabilirea populaţiei de bolnavi luaţi în studiu
(diagnosticaţi cu carcinom colorectal) dintre persoanele internate şi
operate în secţiile chirugicale ale Spitalului Judeţean Argeş pe perioada
luată în studiu;
9
- Materialul de studiu îl reprezintă piesele de biopsie recoltate prin
intervenţii chirugicale de la bolnavi cu diagnostic clinic de cancer
colorectal
- Metodele folosite sunt tehnicile de prelucrare histopatologică şi
examinare microscopică: examene extemporanee, coloraţii uzuale şi
speciale (imunohistochimice în special – Ardeleanu C. 7 col. 1989) care
să poată servi la stabilirea unui diagnostic cât mai corect al tipului
histologic, gradarea şi stadializarea tumorii, urmate de corelarea
acestora cu datele clinice şi cu alte examene de laborator. Imaginile de
macro- şi microscopie vor fi redate cât mai detaliat pentru a sublinia
acurateţea datelor ce stau al abaza întocmirii buletinelor de diagnostic
histopatologic.
3. Culegerea şi prelucrarea datelor
Datele culese din buletinele de analiză histopatologică vor fi prelucrate prin
metode statistico-matematice, în funcţie de parametrii epidemiologici ai
populaţiei luate în studiu: vârstă, sex, mediu de provenienţă, antecedente
heredocolaterale sau personale favorizante, astfel încât să se stabilească o
corelaţie între aspectele anatomo-clinice şi cele biologice şi a se stabili
particularităţile care individualizează populaţia de bolnavi luată în studiu, ca
fiind de pe raza judeţului Argeş, pentru a se creiona un profil teritorial din
perspectiva acestei corelaţii.
Metodele de prelucrare statistică vor fi cele clasice de tipul “testului Student
lărgit” şi completat cu prelucrarea computerizată, bazată pe softuri
specializate, cu realizarea de suport grafic cât mai sugestiv pentru a creea un
10
tablou elocvent al distribuţiei parametrilor anatomo-clinici şi statistici luaţi
în studiu precum şi a corelaţiei dintre aceştia.
4. Analiza şi interpretarea rezultatelor
Analiza datelor se va face prin comparaţie cu cele din literatura de
specialitate citată în bibliografie şi apoi se vor interpreta acestea stabilindu-
se similitudinile dar şi particularităţile ce derivă din aspectele comune,
respectiv din diferenţele pe care le pot îmbrăca parametrii anatomo-clinici şi
epidemiologici luaţi în studiu.
5. Formularea concluziilor şi aplicabilitatea practică a acestora
Concluziile vor căuta să extragă elementele cu valoare de generaliatate ale
studiului, care să poată sta la baza originalităţii contribuţiei persaonale a
autoarei la tema abordată şi care să poată fi folosite şi aplicate în alte studii,
dar şi în practica medicală de zi cu zi, sfera acestora fiind largă şi adresându-
se atât pacienţilor, cât şi specialiştilor din histologie, anatomie patologică,
chirurgilor, oncologilor şi epidemiologilor.
6. Etapa de diseminare şi valorificare a rezultatelor
Diseminarea rezulatelor se va face prin intermediul comunicărilor,
articolelor, prezentărilor a unor părţi din lucrare pe parcursul etapelor de
cercetare, a unor rezultate parţiale şi apoi a rezultatelor finale, a concluziilor
studiului, prin prezentarea tezei de doctorat în catedra de Histologie a
Facultăţii de Medicină din UMF Craiova, prin multiplicarea rezumatelor,
prin urmărirea explicită a rezultatelor în cadrul scrisorilor medicale către
medicii de familie, specialiştilor oncologi, prin punerea la dispoziţie a
11
datelor statistice către departamentele de statistică ale Spitalului Judeţean
Argeş şi Autorităţii de Sănătate Publică Argeş.
V. Rezultate anticipate şi beneficii
Prin corelaţiile anatomo-clinice şi statistice pe care şi le propune, prin luarea
în studiu a unui număr mare de pacienţi cu cancer colorectal, se doreşte
creşterea acurateţii şi pertinenţei întocmirii buletinelor de diagnostic
histopatologic, o mai bună corelare a acestora cu datele clinice şi statistice şi
realizarea unui profil în teritoriului judeţului Argeş asupra importanţei şi
gravităţii pe care o determină morbiditatea datorată carcinoamelor
colorectale.
Datele culese, prelucrate şi interpretate pot sta la baza unor viitoare analize,
studii şi lucrări, atât la nivelul departamentelor şi laboratoarelor de anatomie
patologică şi a specialiştilor din ramură, dar şi pentru departamentele de
statistică şi epidemiologie, pentru identificarea şi evalarea factorilor de risc,
a unor măsuri sporite de profilaxie primară, secundară şi terţiară şi a unor
măsuri terapeutice adecvate în sfera oncologică, pentru stabilirea
prognosticului şi urmărirea evoluţiei bolnavilor de cancer colorectal.
12
BIBLIOGRAFIE
1. Jemal A, Thomas A, Murray T, Thom M: Cancer statistics, 2002, CA
Cancer J Clin, 2002, 52: 25
2. Comptom CC, Fenoglio-Preiser CM, Pettigrew N. et.al.: American Joint
Committee on Cancer prognostic factors consensus conference: colorectal
working group. Cancer, 2000, 88: 1739-1757
3. Compton CC: Update protocol for the examination of specimens removed
from patients with colorectal carcinoma. Arch.Pathol.Lab.Med., 2000, 124: