ARTÍCULO ESPECIAL RAMR 2019;Supl. 1 ISSN 1852 - 236X Programa Nacional de Consensos Inter-Sociedades Programa Argentino de Consensos de Enfermedades Oncológicas CONSENSO NACIONAL INTERSOCIEDADES SOBRE CARCINOMA DE PULMÓN CÉLULAS NO PEQUEÑAS (CaPCNP) Julio de 2017 Instituciones participantes Asociación Argentina de Oncología Clínica, Asociación Argentina de Cirugía, Asociación Argentina de Medicina Respiratoria, Asociación Argentina de Broncoesofagología, Asociación Médica Argentina, Instituto Nacional del Cáncer, Instituto de Oncología “Angel H. Roffo”, Sociedad Argentina de Cancer- ología, Sociedad Argentina de Cirugía Torácica, Sociedad Argentina de Patología, Sociedad Argentina de Radiología, Sociedad Argentina de Terapia Radiante Oncológica, Academia Nacional de Medicina.
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A R T Í C U L O E S P E C I A L RAMR 2019;Supl. 1ISSN 1852 - 236X
Programa Nacional de Consensos Inter-SociedadesPrograma Argentino de Consensos de
Enfermedades Oncológicas
CONSENSO NACIONAL INTERSOCIEDADESSOBRE CARCINOMA DE PULMÓN
CÉLULAS NO PEQUEÑAS (CaPCNP)
Julio de 2017
Instituciones participantes
Asociación Argentina de Oncología Clínica, Asociación Argentina de Cirugía, Asociación Argentina de Medicina Respiratoria, Asociación Argentina de Broncoesofagología, Asociación Médica Argentina, Instituto Nacional del Cáncer, Instituto de Oncología “Angel H. Roffo”, Sociedad Argentina de Cancer-ología, Sociedad Argentina de Cirugía Torácica, Sociedad Argentina de Patología, Sociedad Argentina de Radiología, Sociedad Argentina de Terapia Radiante Oncológica, Academia Nacional de Medicina.
Las Sociedades fueron convocadas por la Academia Nacional de Medicina, por intermedio del Instituto de Estudios Oncológicos, ante la iniciativa de la Sociedad Argentina de Terapia Radiante Oncológica. Las entidades autoras, miembros del Programa Argentino de Consensos de Enfermedades Oncológicas y del Programa Nacional de Consensos Inter-Sociedades avalan la actualización de este Consenso Mul-tidisciplinario que aúna los criterios propuestos por los profesionales involucrados en la prevención, diagnóstico y tratamiento del Carcinoma de Pulmón de Células No Pequeñas (CaPCNP).
Las Instituciones autoras se comprometen a difundir y promover el uso del contenido de este docu-mento en todas las áreas y entidades responsables del manejo de la Salud, PAMI, Institutos Nacionales, Provinciales y Municipales, Colegios Médicos, entidades de Medicina Prepaga, Obras Sociales, Mutuales, Superintendencia de Seguros de Salud de la Nación, Hospitales de Comunidad, Hospitales Universitarios y demás entidades relacionadas; y su aplicación por todos los especialistas del país.
Julio de 2017
TABLA DE CONTENIDOS
EPIDEMIOLOGÍA
Incidencia, prevalencia y supervivencia .......................................................................................... 1Factores genéticos ............................................................................................................................. 2Factores de riesgo .............................................................................................................................. 3Quimioprevención ............................................................................................................................. 5
ESTUDIOS HISTOPATOLÓGICO Y MOLECULAR
Clasificación OMS, 2015 ................................................................................................................... 7Factores pronósticos y predictivos de respuesta terapéutica .......................................................... 14Estudios moleculares ........................................................................................................................ 15Estadificación patológica .................................................................................................................. 18
DIAGNÓSTICO
Pesquisa y detección temprana ........................................................................................................ 25Síntomas ............................................................................................................................................ 28Diagnóstico por imágenes ................................................................................................................. 29Broncoscopía ..................................................................................................................................... 31Nódulo solitario de pulmón .............................................................................................................. 32Estadificación mediastinal ................................................................................................................ 36Detección de metástasis a distancia ................................................................................................. 42Estrategias para la estadificación .................................................................................................... 43Evaluación prequirúrgica ................................................................................................................. 45
TRATAMIENTO
Estadios I Y II ............................................................................................................................. 49Tratamiento quirúrgico ................................................................................................................ 49Tratamiento radiante ................................................................................................................... 52Estadio III ................................................................................................................................... 57Quimiorradioterapia ..................................................................................................................... 57Quimioterapia asociada a cirugía ................................................................................................. 59Combinación quimio-radioterapia de inducción y cirugía .......................................................... 60Tratamiento radiante ................................................................................................................... 61Quimioterapia adyuvante ............................................................................................................ 67Estadio IV .................................................................................................................................... 69Primera línea de tratamiento ....................................................................................................... 69Terapia de mantenimiento ........................................................................................................... 74Segunda línea de tratamiento ...................................................................................................... 78
SITUACIONES ESPECIALES
Tumores de la pared costal, de bronquios próximos a la carina y mediastino .............................. 82Vértice pulmonar .............................................................................................................................. 83Nódulos satélites ............................................................................................................................... 85SBRT en enfermedad avanzada ....................................................................................................... 90
TRATAMIENTOS PALIATIVOS
Obstrucción de la vía aérea central .................................................................................................. 92Derrame pleural ................................................................................................................................ 95Tos ...................................................................................................................................................... 95Disnea ................................................................................................................................................ 96Síndrome de vena cava (SVCS) ........................................................................................................ 96Hemoptisis ......................................................................................................................................... 98Síntomas de las metástasis a distancia ............................................................................................ 99
Elcáncerdepulmón(CaP)eslacausademuerteporcáncermásfrecuente,siendoresponsabledel24%delamortalidadenhombresy21%enmujeres1,2,conunatendenciacreciente.AprincipiosdelsigloXXelCaPeraunaneoplasiadeescasafrecuenciaconunamortalidadanualde10por100.000hombres.En1950suincidenciayahabíaaumentadoseisvecesloquemotivóqueserealizaranlosprimerosestudiosepidemiológicosquevincularonalCaPconeltabaco.Suincidenciaaumentósignificativamenteenlasmujeresenparaleloalincrementodelhábitodefumarenelsexofemenino;yesasíque,enEstadosUnidos,lamortalidadporCaPenmujeresen1986cruzólacurvademortalidadporcáncerdemama.Enelaño2006,lamortalidadporCaPfuemásaltaquelaasociadaacáncerdemama,próstataycoloncombinados.Parael2009laSociedadAmericanadelCáncer(American Cancer Society)habíaproyectadounaincidenciade116.090nuevoscasosenhombresy103.350enmujeres1-4.ElCaPesunaneoplasiademuymalpronóstico.Lamayorsupervivenciaglobalalos5añosesla
Agency for Research on Cancer -IARC)en20126,paraArgentina,fuede11.244casosanualesparahombresymujeres,quecorrespondeal9,8%deloscasosnuevosdecánceranuales.ElCaPocasionamásde9.000defuncionesporañoenambossexosrepresentandoel15%delamortalidadporcáncer(Figura 1)ycontinúasiendolacausaprincipaldemuerteporestaafeccióncondiferenciasimportantes
Fuente SIVER/INC - Ministerio de Salud de la Nación en base a registros de la Dirección de Estadísticas e Informa-ción de Salud. Argentina, 2016.
Figura 1. Mortalidad por cáncer en hombres y mujeres. Distribución relativa de las principales loca-lizaciones. Argentina, 2014
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a) TabacoEltabaquismoeslaprincipalcausadeCaPyseidentificacomofactorderiesgoenaproximadamenteel90%deloscasosdetectadosenlospaísesoccidentales1.Lacomposicióndeloscigarrilloshacambia-do;sehanagregadofiltrosdeacetatodecelulosaysehanreducidolosnivelesdealquitránynicotina.EstosugeriríaunaatenuacióndelriesgodeCaP,sinembargo,ellonohaocurridodebidoalagregadodeotrassustanciascomoamoníacoyacetaldehídos2.Porotrolado,elriesgoaumentaconladuracióndelhábitodefumaryelnúmerodecigarrillosfumadospordía3.ElfumartabacoenpipatambiénhasidoestablecidocomounacausadeCaP4.Elconsumodeproductosnotabáquicos,comoelhumoderi-vadodelquemadodelpapelusadoparaenvolverlamarihuanaaúnpermaneceendiscusión,dadoqueusualmenteseconsumenambassustanciasporseparadooenelmismocigarrillo5,6.
b) Exposición ocupacional Elasbesto(oamianto)esunodelosfactoresmásestudiados7;laspruebasepidemiológicasdemostraronunaumentodesietevecesdelriesgodeCaPenpersonasexpuestas.Tambiénpresentanriesgoaumen-
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c) Factores ambientales ExisteasociacióncausalentrelaexposiciónambientalalhumodeltabacoyelCaPloquepermiteexplicarelriesgosuperioral20%dedesarrollarCaPdescriptoennofumadores14.Laconvivenciaconunaparejafumadorafuedeun20%paralasmujeresy30%paraloshombres,mientrasquelaexposiciónalhumoambientaldetabacoenellugardetrabajoaumentaelriesgoentreun12y19%15.Otrofactorambientalquepuedecontribuireslacontaminaciónatmosférica,enlasgrandesciudades16.Enlasúltimasdéca-das,muchosestudiosdestacaronelpapeldelaspartículasdematerialesnocivos(metalesdetransición,ionessulfatoynitrato,ycompuestosorgánicos)comofactorespredisponentes17.Enpaísesasiáticoslamodalidaddecocinarconaceitesaaltastemperaturasenausenciadeextractoresdehumoesotrofactorderiesgo.Asimismo,seharelacionadoelCaPconeltiempototaldetrabajoencocinasmedidoenañosylaexposiciónahumosovaporesdecarbón18,19.Laprobableinfluenciadeagentesinfecciososcomoelvirusdelpapilomahumano(VPH)tipos16/18halladoenmujeresnofumadorasconCaPcontinúaaúnenevaluación20,21.Porúltimo,estudiosdecasosycontrolesevaluaronlainfluenciadeladietaseñalandoquefrutasyverduras,fuentedevitaminasantioxidantesyotrosmicronutrientes,tendríanunefectoprotector;entantootrosautoreshanencontradoperjudicialelaltoconsumodecarne22,23.
d) Factores del huéspedAlgunosgruposhansugeridoquelasmujeresfumadorassonmássusceptiblesalCaPencomparaciónconparesvaronesyque,aquellasqueyahandesarrolladolaenfermedad,secomportandemaneradiferentealoshombres;consideranqueladiferenciapodríadeberseaunfactorhormonal24.Algunosdeesosestudiosanalizanlaterapiadereemplazohormonal(TRH);aunqueestahipótesishageneradoresultadoscontradictoriosyaqueotrosautoresnohanpodidoconfirmarestaasociación25,26.Porlotanto,serequieremayorinvestigaciónacercadeunposiblevínculodelosestrógenosconeldesarrollodelCaP.
14.BoffettaP.Humancancerfromenvironmentalpollutants:theepidemiologicalevidence.MutatRes.2006;608(2):157-162.15.Centers forDiseaseControl,Prevention (CDC).Annual smoking-attributablemortality, yearsofpotential life lost, and
Lasestrategiasdequimioprevenciónpuedenserprimarias(individuossanos),secundarias(pacientesconenfermedadpreneoplásica)oterciarias(pacientespreviamentetratadosycuradosdeunCaP).Pesea la evidenciaepidemiológicadeque los sujetosque consumenmayor cantidadde frutasy
vegetalesyquemuestranmayoresnivelesdebetacarotenotienenmenorprevalenciadeCaP1,2, losensayosclínicossobreprevenciónprimariahanmostradounaumentoestadísticamentesignificativodelaincidenciadeCaPenfumadoresquerecibieronsuplementosdebetacaroteno3,4.Losestudiosdeprevención secundaria condiversos retinoideso retinolpara revertir las lesionespremalignashanmostradoresultadosneutralesodesfavorables5-7.Estudiospreliminaresconanetol-ditioletionaenfu-madorescondisplasiabronquialrevelarondisminucióndelatasadeprogresión8,9.Losensayosclínicosenprevenciónterciariahanresultadosistemáticamentenegativos (VitaminaAyN-acetilcisteínaybetacarotenos)10-13.Hayactualmenteunaseriedeensayosclínicosenmarchabasadosenlaevidenciaepidemiológicaprevia14-20,lamayoríadeellosenFaseII,queanalizaninhibidoresdelaciclooxigenasa(COX),iloprost,modificadoresdelosleucotrienos,selenio,extractosdetéverdeybrócoli.Sibienhayacuerdosobrelanecesidaddecontinuarestalíneadeinvestigaciónhastaelmomentonohayevidenciaspararecomendarningunaestrategiadequimioprevención.
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7Consenso Carcinoma de Pulmón de Células No Pequeñas
TABLA 1. Clasificación de tumores de pulmón. OMS, 2015 (0) = benignos; (1) = sin especificar, conducta incierta o borderline
TUMORES EPITELIALESAdenocarcinoma• lepídico• acinar• papilar• micropapilar• sólido• mucinosoinvasor mixto (mucinoso y no mucinoso)• coloide• fetal• entérico• mínimamenteinvasor no mucinoso mucinosoLesiones pre invasoras• hiperplasiaadenomatosaatípica(0)• adenocarcinomainsitu no mucinoso mucinosoCarcinoma escamoso• queratinizante• noqueratinizante• BasaloideLesión pre invasoraCarcinoma escamoso in situTumores neuroendocrinos• carcinomadepequeñascélulas combinado• carcinomasdegrandescélulasneuroendocrino• tumorescarcinoides típico atípicoLesión pre invasora• hiperplasiadifusadecélulasneuro-endocrinaspulmonar
idiopática (0)Carcinoma de grandes célulasCarcinoma adenoescamosoCarcinoma pleomórficoCarcinoma de células fusiformesCarcinoma de células gigantesCarcinosarcomaBlastoma pulmonarOtros y carcinomas inclasificados• carcinomalinfoepitelioma–like• carcinomaNUTTumores tipo glándulas salivales• carcinomamucoepidermoide• carcinomaadenoidequístico• carcinomaepitelial-mioepitelial• adenomapleomórfico(0)
TUMORES DE ORIGEN ECTÓPICO• tumoresdecélulasgerminales• teratomamaduro(0)• teratomainmaduro(1)• timomaintrapulmonar• melanoma• meningioma,sinespecificar(0)
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Laclasificación2015delaOMSincorporaavanceseneldiagnósticotumoralmediantelaaplicacióndetécnicasdeinmunohistoquímica(IHQ)ymolecularesparasutipificación.Losprincipalescambiosresidenenlaclasificacióndeadenocarcinomasytomacomobaselapropuestadeunpanelmultidiscipli-nariointernacionaldeexpertosdelassiguientesinstituciones:AsociaciónInternacionalparaelestudiodelCáncerdePulmón,SociedadAmericanadelTórax,SociedadEuropeadeRespiratorio(International Association for the Study of Lung Cancer/American Thoracic Society/European Respiratory Society)20112conrelevantesimplicanciasdiagnósticas,pronósticasyterapéuticas.Estaclasificaciónincluyelineamientosparaeldiagnósticoenpequeñasmuestrasdetejidoymues-
a) Recomendaciones metodológicas para la clasificación tumoral con fuertes implicancias terapéuticasEnestanuevaclasificaciónsehaexpandidoelusodelaIHQencomparaciónconsuaplicaciónmuyrestringidaenlasclasificacionespreviasincluyendolaclasificaciónOMS2004.HoyserecomiendaelusodeIHQparadefinirdiferenciaciónescamosayglandularentumorespocodiferenciadoscontéc-nicasderutinacomohematoxilina-eosina(HE)ymucina,nosóloenmuestraspequeñasocitológicassinotambiénenpiezasresecadas,especialmenteenADCsólido,CaCEnoqueratinizanteyCaCG,asícomotambiénparaeldiagnósticodeCarcinomasPleomórficos(CaPleo)yCarcinomasNeuroendocrinos(CaNE).Elobjetivoeslograrunsubtipificaciónhistológicamásprecisadebidoaquealgunosfármacossonaprobadosporlosorganismosencargadosdesuregulaciónparatiposhistológicosespecíficos5,6.Estaclasificacióntambiénrecomiendaenfáticamentetratarlasmuestrasconelcuidadomáximo
b) Recomendaciones para biopsias pequeñas y muestras citológicasEstaeslaprimeraclasificaciónqueestablececriteriosyterminologíaestandarizadaparaeldiagnósticotumoralenmuestraspequeñasdetejidoocitológicas,teniendoencuentaque2/3delospacientesserándiagnosticadosenestadiosnoquirúrgicosconmuestrasobtenidasporbroncoscopía,lavadobroncoal-veolaropunción(Tablas 2 y 3).SerecomiendarestringirelusodeltérminoCarcinomaPulmonardeCélulasNoPequeñas(CaPCNP)
TABLA 2.TerminologíaycriteriosparaeldiagnósticodeAdenocarcinoma,CarcinomadeCélulasEscamosasyCarcinomadeCélulasNoPequeñasenbiopsiaspequeñasymuestrasdecitologíacomparadosconlostérminosdiagnósticosenlaspiezas de resección
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c) Grado histológico del CaPEnlamayoríadeloscasosnoexistesistemadegraduaciónvalidado.Algunos,comolosCaNEsepuedenclasificaren3grados[ICarcinoideTípico,IICarcinoideatípicoyIIICarcinomadecélulaspequeñas(CaCAP)]yCaNEdecélulasgrandes(CaNECG).Enotroscasoselpropiodiagnósticoimplicaaltogrado,comoenelCaCGyelCaPleo.EnelcasodelosADC,laaplicacióndelanuevaclasificaciónmencionandoelpatrónarquitectural
d) Clasificacion de CaP en piezas de resección Lassiguientesentidadesrequierenparasudiagnósticoelestudiohistológicocompletodelaspiezasderesecciónynoesposiblediagnosticarlasenbiopsiaspequeñasomuestrasdecitología.-ADCin situ(AIS)-ADCmínimamenteinvasor(MIA)-Carcinomadecélulasgrandes(CaCG)-Carcinomaadenoescamoso(CaAE)-Carcinomapleomórfico(CaPleo)
TABLA 3.Terminologíaycriteriosparaeldiagnósticodecarcinomadecélulaspequeñas,carcinomaneuroendocrinodecélulas grandes y carcinoma adenoescamoso y carcinoma sarcomatoide en biopsias pequeñas y muestras de citologíacomparadosconlostérminosdiagnósticosenlaspiezasderesección
CaPCNP, NOS (presentes ambos patrones de ADC y de CaCE.Agregarnota:lapresenciadecomponentedeADCydeCCEpodríacorresponder a carcinoma adenoescamoso
Carcinoma adenoescamoso (si ambos componentes están representados en 10% o más)
CaPCNP, NOS (presentes ambos componentes de CaPCNP coninmunofenotipodeADCyseparadamentedeCaPNCAPconinmu-nofenotipo de CCE, sin clara diferenciación morfológica). Agregarnota:lapresenciadecomponentedeCaPCNPconinmunofenotipode ADC y de CaCE podría corresponder a carcinoma adenoescamoso
ADC, CaCE, carcinoma adenoescamoso o CaCG sin clarascaracterísticasinmunohistoquímicas
CaPCNPconcarcinomadecélulasfusiformesy/oCaCg.Mencionarsi están presentes patrones de ADC o de CCE
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-La clasificacióndelADC invasor sedebehacerdeacuerdoalpatrónhistológicopredominanteluegodel exhaustivo estudiohistológico estimando semicuantitativamente los porcentajesde cadasubtipopresenteenincrementosdea5%.Aunquepudieraexistiruncasoconcantidadesigualesdedoscomponentesdiferentes,esrecomendableafinarelconteoparaelegirelpatrónpredominante.Esrecomendablemencionartodoslospatronesysusporcentajesdadoqueesedatopuedeserútilparaestimarlaimportanciadelosconsideradosdealtogradoaunqueseencuentrenenmuybajacantidad,comoelmicropapilar,oparapodercomparartumoresmúltiples.Alrespecto,serecomiendaclasificarcomopatrónmicropapilarnolepídicoaaquelconuncomponentemicropapilardentrodelosespaciosaéreosenunáreadepatrónlepídico;ycomopatrónmicropapilarnoacinaralcaracterizadoporlapre-senciadeuncomponentemicropapilardentrodelosespaciosglandularesenunáreadepatrónacinar.- Se recomiendamencionar la diseminaciónaerógena en el informehistopatológico cuando esta
Recomendaciones para el diagnóstico de AIS o MIASólo puede confirmarse el diagnóstico de certeza en el estudio de la totalidad del tumor.En el estudio intraoperatorio sólo puede establecerse que la lesión tiene crecimiento predominantemente
lepídico. Es aún controvertida la utilidad y seguridad de la biopsia intraoperatoria para distinguir entre AIS y MIA de otros tipos de ADC16.
El estudio intraoperatorio del margen de resección de estas lesiones es casi imposible si el mismo es próximo a la lesión. Aún no es claro el pronóstico de los AIS y MIA en resecciones limitadas ya que la mayoría de ellos han sido descriptos en piezas de resección como lobectomías16.
d.2 Carcinoma de células escamosasLosmayorescambiosenlaclasificaciónenCaCEconsistenen:-Clasificarlosenqueratinizantes(siexisteinequívocaqueratinizacióndecualquiertipoyencual-
d.3 Carcinoma de células grandes EldiagnósticodelCaCGestárestringidoapiezasderesección.Esundiagnósticodeexclusiónluegodeevaluardiferenciaciónescamosaoglandularyneuroendocrina.EnlaclasificaciónactualtodoslossubtiposhansidomovidosalascategoríasdeADC,CaCE,CaNEoaungrupode“otrosycarcinomasinclasificables”.
a) Tipo histológicoEltipohistológicodelcarcinomaestáasociadoaunapresentaciónclínica,lapresenciadedeterminadosfactoresderiesgoyacaracterísticasensuevolución.DentrodelosCaPNCP,losADCengeneralpresen-tanmayorpotencialdemetástasisadistanciaquelosCaCE.LosCaGCylosCarcinomassarcomatoidestienenpeorpronósticoaúnenestadiostempranos1,2.AcordealaclasificaciónOMS2015lamayorpartedelosADCinfiltrantesmuestranunpatrónde
b) Embolias vascularesEsrecomendablemencionarlapresenciadeemboliasvascularestantolinfáticascomosanguíneas,yaquesibiennoestánincluidasenlaestadificacióncomounpredictordeevolución,existenestudiosquelasasocianapeorpronóstico7,8.Recientementesehamencionado,tantoparaelADCcomoparaelCaCE,aladiseminaciónintraalveolardeltumorconsideradaunaformademetástasisintrapulmonar,comoindicadorademalpronóstico9,10.
c) Otros marcadoresc.1 Valor pronósticoHastaelmomento,sibiensehanevaluadonumerososbiomarcadoresparaestablecersuvalorpronós-tico,noexisteningunorecomendadoquedebaincluirseenelestudioderutinadeuntumorpulmonar,másalládeestudiosdeinvestigación.Sehanevaluadofactoresdeproliferaciónyapoptosis(Ki67,p53,Rb,bcl-2,ciclinaD1,inhibidoresde
15Consenso Carcinoma de Pulmón de Células No Pequeñas
c.2 Predicción de respuesta terapéuticaEnlosúltimosañoseldesarrollodeagentesdirigidosablancosmolecularesydeinmunoterapiahadeterminado,enalgunoscasos,lanecesidaddeefectuartestadicionalessobrelamuestraenlaqueseefectúaeldiagnósticodeCaP.Dadalaevoluciónrápidadelosestudiosclínicosconestostratamientosylaaparicióndenuevosfármacosytécnicasdeestudiodelasalteracionesmolecularesydelsistemainmune,lasguíasreferidasaestostemassedebenactualizarenperiodosmáscortos.Ciertosconceptosgeneralesconrespectoalaspruebasrelacionadasconestasterapéuticassonútilesparatodasellas.SibienestosexamenespodríansolicitarsedesdeelmomentodeldiagnósticodelCaPacelerando
a) Biomarcadores predictivos de respuesta a tratamientos dirigidos contra blancos moleculares13, 14
a.1 Mutaciones del gen de EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) Cuandolospacientessonpotencialescandidatosaterapéuticaconinhibidoresdetirosinaquinasa(TKI)delgenEGFR,suselecciónrequiereladeterminacióndemutacionesenlosexones18a21deldominiotirosinaquinasadelgen10.TambiénserecomiendainvestigarlapresenciademutaciónT790Mdelexón20delmismogenenaquellospacientesquehanrecibidoinhibidoresdetirosinaquinasadeEGFRyhandesarrolladoresistenciaadichaterapéutica15.Elestudiopuederealizarseenmuestrasdetejidotumoraldetamañovariabley/oenmuestrascito-
a.2 Rearreglo del gen ALKCuandolospacientessonpotencialescandidatosarecibirterapéuticaconinhibidoresdelaproteínadefusióndeALK,serecomiendaladeterminacióndelrearreglodelgenALK(gendefusiónodelaproteínadefusiónALK/EMl4yALK/otrosgenesasociados)LastécnicasvalidadasparaestepropósitosonladeFISH(hibridaciónfluorescentein situ)ylaIHQ.
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LatécnicadeFISHesladebreak appartutilizandosondaVysis.Lamuestradebeteneralmenos50célulastumoralesbienpreservadas,conclaraseñalizaciónycontrolsimultáneoenuncorteconHEparaidentificardichascélulas;considerándosepositivoelhallazgode15%omásdecélulasconseñalindicadoradefusiónALK(separacióndelasseñalesrojayverdeolapresenciadeseñalrojasola)17.LatécnicadeIHQvalidadacomopredictorderespuestaterapéuticautilizaelanticuerpoantiALKclonD5F3empleadoconlossistemasdedetecciónyamplificaciónOptiview de Ventana(CDx)10;nohabién-dosedescriptoelnúmeromínimodecélulastumoralesenlamuestranecesarioparaestadeterminación.ExistenotrosanticuerposparadeterminarALK(clon5A4);correctamentevalidadoshandemostradomuybuenacorrelaciónconelFISH.NosedebeutilizarelanticuerpoantiALK1empleadohabitual-menteeneldiagnósticodelinfomas18.
a.3 Rearreglo gen ROS1LapresenciadegendefusióndeROS1enaquellospacientescandidatosaterapéuticasseestableceusandoinhibidoresdedichogen.SepuedeinvestigarenformasecuencialenpacientesnegativosparaalteracionesdeEGFRyALK,osimultáneamente.Elmétodoinicialrecomendado,dadalabajafre-cuenciadedichafusión,eslaIHQconelclonD4D6enplataformasautomatizadasutilizandosistemasdeamplificaciónydetecciónquehacenmássensibleelmétodo.Loscasospositivospor IHQseránconfirmadosporFISH.ParadeterminarpositividadporIHQseutilizaunsistemadepuntuaciónqueevalúaintensidadyporcentajedecélulaspositivas.LatécnicadeFISHessimilaralaempleadaparaevaluarALKylapositividadtambiénsedefinecomo15%omásdecélulasconseparacióndeseñalesoseñalrojasola.AdiferenciadeladeterminacióndeALKnoexisten,salvoelclondeanticuerpo,unkitniplataformadeIHQnisondadeFISHespecíficaspararealizarestasdeterminaciones19,20.
b) Otras pruebas molecularesHastaelmomentonohayotrostratamientosconblancosmolecularesaprobadosquerequieranlaeva-luacióndealteracionesmolecularesadicionales.ElusodepanelesensistemasNGSpermitelaanalizarsimultáneamentediversosgruposdealteracionesmoleculares,ennúmerovariabledeacuerdoalpanelutilizado.Los resultadosproporcionan informaciónacercade cambiosmoleculares conocidos comoblancosparaterapiasdirigidasconfármacosenuso,ydeotrasalteracionesmolecularesadicionales.Elinformededichoscasosdeberáincluirclaramenteloshallazgosydescribirsuutilidadterapéutica21,22.
c) Biopsia líquidaExisteextensabibliografíaacercadeladeterminacióndealteracionesmolecularesensangreyotroslíquidoscorporalesconpotencialutilidadclínicaparaestablecerlasensibilidaddelospacientesconCaPalostratamientosdirigidosaunblancoterapéutico.HastalaactualidadlaúnicatécnicavalidadaenlaprácticaclínicaeslainvestigacióndemutacionesderesistenciadelgendeEGFR(T790M)enpacientesqueprogresanluegodeuntiempodehaberrecibidoinhibidoresdetirosinaquinasadedichogen,cuandonosetieneaccesoaunanuevamuestradetejido.LatécnicamásfrecuentementeutilizadaesdeqPCRalelo-específica.Sindudaenelfuturolautilizaciónenlaprácticaclínicadeestosestudiosserámuchomásamplia23.
IHQconelclon22C3presentadocomokitdelacompañíaDAKO,realizadoenplataformaDAKO.Estaeslaúnicaprueba“companion diagnostic”.Elporcentajedecélulastumoralesnecesariasparapres-cribirpembrolizumabvaríadeacuerdoasuutilizaciónenprimeraosegundalínea.Paraprimeralíneaserequiereunporcentualmayoral50%decélulastumoralesconmarcacióndemembrana,completaoincompleta,decualquierintensidad17.Parasegundalíneaelhallazgode1%omásdecélulaspositivashabilitaeltratamiento25.Los tratamientos connivolumaby atezolizumab están supeditados a otras pruebasde IHQ,no
Estadificación patológica del cáncer de pulmón (pTNM) 8° Edición 2017
LasrecomendacionesparalaclasificaciónTNMprovienendelanálisisdelasbasesdedatosdelaIn-ternational Association for the Study of Lung Cancer(IASLC),larevisióndeartículospublicadosyunamplioymultidisciplinarioconsenso,quefuerealizadoporlaIASLCporsolicituddelaUnion of the International Cancer Control(UICC)yelAmerican Joint Comitee on Cancer(AJCC),institucionesquelasincorporaronensusrespectivosmanualesdela8aEdición20171,2.
a) Clasificación histopatológica posquirúrgica Laevaluacióndeltumorprimario(T)serealizaenlapiezaresecadaoenunamuestradetejidotomadaporbiopsialacualdebeserapropiadaparaevaluarlacategoríamásaltadeT.
19Consenso Carcinoma de Pulmón de Células No Pequeñas
a.1 T (Tumor)TX:tumornoevaluadootumordescubiertoporcélulaspositivasencitologíadeesputoolavadobron-quial,perosinevidenciaenimágenesoenendoscopíaT0:sinevidenciadetumorprimario.Tis:tumorin situ:Tis.Tis(AIS)paraadenocarcinomain situ, Tis(SCIS)paracarcinomaescamosoin situ.T1:tumor≤3cmensumayordimensión,rodeadoporpulmónopleuravisceral,sinevidenciabron-coscópicadeinvasiónmásproximalqueelbronquiolobar(*)T1mi:adenocarcinomamínimamenteinvasorT1a:tumor≤1cmensumayordimensión(*)T1b:tumor>1cmy≤2cmensumayordimensión(*)TambiénseconsideraT1aauntumordepresentaciónmuyinfrecuente,condiseminaciónsuperficialalolargodelbronquio,decualquiertamañoconcomponenteinvasorlimitadoalapareddelbronquio,quepuedeextendersealbronquioprincipal.T1c:tumor>2cmy≤3cmensumayordimensiónT2:tumor>de3cm≤5cmensumayordimensión.T2a:tumor>3cm≤4cm(**)T2b:tumor>4cm≤5cmoconcualquieradelassiguientescaracterísticas:TumorqueinvadebronquioprincipalacualquierdistanciadelacarinaperosincomprometerlaTumorqueinvadelapleuravisceral(PL1-PL2)Tumorasociadoconatelectasiaoneumonitisobstructiva,queseextiendealaregiónhiliarquepuedecomprometerparteotodoelpulmón.(**)T2asipresentaalgunadeestascaracterísticasynosepuededeterminareltamañoT3:tumor>5cm≤7cmensumayordimensiónoqueinvadedirectamentecualquieradelassiguientesestructuras:pleuraparietal(PL3),paredtorácica(incluyendotumordelsulcus),nerviofrénico,pleuraopericardioparietalo;nódulo(s)tumoralseparadodeltumorprincipalenelmismolóbulo.T4: tumor>7 cmen sumayordimensióno;que invade cualquierade las siguientes estructuras:diafragma,mediastino,corazón,grandesvasos,tráquea,nerviolaríngeorecurrente,esófago,cuerposvertebrales,carinao;nódulo/stumoralseparadodeltumorprincipalendiferentelóbuloipsilateral.
a.2 N (Ganglios linfáticos regionales)NX:losganglioslinfáticosnopuedenserevaluados.N0:confirmaciónmicroscópicadeausenciademetástasisenganglioslinfáticosregionales.N1:confirmaciónmicroscópicademetástasisenganglioslinfáticosipsilateralesperibronquialesy/ohiliaresyintrapulmonares,incluidosganglioslinfáticosconinvasióndirecta.N2:confirmaciónmicroscópicademetástasisengangliosmediastinalesy/osubcarinalesipsilaterales.N3:confirmaciónmicroscópicademetástasisenganglioslinfáticosmediastinalescontralaterales;hiliarcontralateral;escalenoipsiocontralateral;osupraclavicular.
Revista Americana de Medicina Respiratoria Vol 19 Supl. 1 - Marzo 201920
a.3 M (Metástasis a distancia)M0:sinmetástasisadistancia.M1:presenciademetástasis.M1a:nódulo(s)tumoralseparadoenpulmóncontralateral.Tumorconnódulospleuralesoderramepleuralopericárdicomaligno(*)M1b:metástasisextratorácicaúnicaenunsoloórgano.Compromisodeunúnicogangliolinfáticonoregional(*)Enlamayoríadeloscasoslapresenciadederramepleuralopericárdicoesdebidoaltumor.Encasosexcepcionalessielestudiocitológicoreiteradoesnegativo,siloslíquidosnosonhemorrágicosniexudativosyencorrelacióncondatosclínicospuedeinterpretarsecomoderramenoasociadoaltumor.M1c:múltiplesmetástasisextratorácicasenunoovariosórganos
b) Datos relevantes a la hora de establecer el pTNM3
eslaquedeterminaelpronóstico,peroserecomiendadocumentartambiéneltamañototaldeltumor(incluyendoamboscomponentes)4.(*)Losnódulos“subsólidos”oparcialmentesólidossonaquellosquepresentanen la imagende
c) Criterios patológicos después de la resecciónc.1 Tumores primarios sincrónicos y metacrónicosTiposhistológicosclaramentediferentes(p.ej.:adenocarcinomaycarcinomaescamoso)ClarasdiferenciasporunaevaluaciónhistológicaexhaustivaCarcinomaescamosoqueseoriginaenuncarcinomaescamosoin situCriteriosrelativos:ausenciademetástasisganglionar;patróndebiomarcadoresdiferenteAplicarTNMencadaunodelosnódulos
c.2 Nódulos separados con histología similar (metástasis intrapulmonares)Criteriospatológicos:histologíasimilaratumorprimarioqueNOsonmúltiplesfocosdeadenocarcinomain situ,mínimamenteinvasoropatrónlepídico.LaTabla 3 resumelaclasificaciónsegúnlalocalizacion
Revista Americana de Medicina Respiratoria Vol 19 Supl. 1 - Marzo 201922
TABLA 4. TNMdetumoresmalignosdepulmón. 8ª Edición. 2017
Estadio T N M
Ca. oculto Tx N0 M0
Estadio 0 Tis N0 M0
Estadio IA T1 N0 M0
IA1 T1miT1a
N0N0
M0M0
IA2 T1b N0 M0
IA3 T1c N0 M0
EstadioIB T2a N0 M0
Estadio IIA T2b N0 M0
EstadioIIB T1a-c, T2a, bT3
N1N0
M0M0
Estadio IIIA T1a-c, T2a, bT3T4
N2N1
N0,N1
M0M0M0
EstadioIIIB T1, T2T3
N2N1,N2
M0MO
EstadioIIIB T1a-c, T2a, bT3,T4
N3N2
M0M0
Estadio IIIC T3,T4 N3 M0
Estadio IV IVAIVB
CualquierTCualquierTCualquierT
CualquierNCualquierNCualquierN
M1M1a, M1b
M1c
f) Protocolo de informe de pieza de resección de CaPElinformeanatomopatológicodelapiezadereseccióndeunCaPpuedeserdescriptivoolimitarsealllenadodeunalistadeítemspreestablecidos(checklist).ElCollegeofAmericanPathologistsposeeypublicaprácticoschecklistparaelestudioeinformecompletodelaspiezastumorales.Seacualfuereelmétodoempleado,elinformedebecontenertodosloselementosquepermitanesta-
a) Radiografía (Rx) de tóraxLaRxdetóraxconstituyeunmétodorelativamenteeconómico,accesibleyqueexponealpacienteabajadosisderadiación(Rxdetóraxsimpleaproximadamente0,1mSv).Estemétodo,permiteevaluarlacajatorácicaenbuscadelesionespulmonares,mediastinalesopleurales.EnloquerespectaalCaPlosensayosclinicosnohanmoestradoasociaciónenreRxdetóraxcomométododescreeningyreduc-ciónestadísticamentesignificativadelamortalidad2.Estoseatribuyealabajasensibilidaddelmétodoparadetectarlesionespequeñas,estadiosenelqueelcáncertienemayorposibilidaddesercurable.
b) Tomografía computada (TC) LaTC,sibienesunmétodomáscostosoymenosaccesiblequelaRx,detectamayorcantidaddenó-dulosycáncer(incluyendolosestadiostempranos)3.EstamayorsensibilidadhademostradoreducirlamortalidadporCaPenpacientesdealtoriesgo4-7.AdemásdeloscostosydisponibilidadlaTCpresentacomodesventajaqueincrementalaradiaciónalaqueseexponeelpacienteversuslaRx.Enrespuestaaestepunto,yelavanceenelcampodelaradio-protecciónenTC,surgenlosprotocolos“low dose”.
c) Tomografía computada “low dose” (TCLD) ConeltérminoTCLD,nosreferimosaprotocolosdeadquisiciónquereducensignificativamenteladosisderadiaciónrespectoalaTCestándar,manteniendounacalidadsuficienteparadetectarlesionespul-
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monaresconunvalordiagnósticosimilaraldeestándar8.LadosisdeunaTCLDesaproximadamente1/4a1/6delaTCestándar(TCLD1,5a2mSv versus 7mSvTCS).
Desventajas de la TCLD. Radiación:aunquedisminuyelaradiaciónrespectoalaTCstandard,continúasiendosuperioraladeunaRXconvencional.Falsospositivos:sibienaumentaelréditodiagnósticoyreducelamortalidadengruposderiesgosedebetenerencuentaquetambiénpresentamayornúmerodefalsospositivosrespectodelaRx5.“Incidentalomas”:seadvierteunmayornúmerodehallazgosincidentales,situacionesqueexpondránalpacienteanuevosprocedimientosdiagnósticos(mástomo-grafíasconmayorradiación,procedimientosinvasivosnoexentosdecomplicaciones),mayoransiedadporpartedelpacienteymayoresgastosparaelsistemadesalud)5.ComoposiblesoluciónseplanteóestandarizarlosinformesutilizandocriterioscomolosdelAmerican College of Radiology(ACR),quepormediodelos“Lung-Rads”(Tabla 1)conlosquesehademostradoreduccióndelosfalsospositi-vosenelscreeningconTCLD6-14.Lasdiferentessociedadesinternacionalescontinúanrecomendandolanecesidaddedefinirelcosto-efectividad,elgrupoconunaltoriesgoreal,elvalordelasaccionesdescreeningindividualesfueradeunprogramanacionalydetallestécnicossobrelosprotocolosmásadecuadosdepesquisaymanejodeloshallazgospositivos.
Especificaciones del equipamiento e interpretación de la TCLD7-8.Paraconseguirunestudioclínica-menteaceptable,eltomógrafodebeserde16omásfilasdedetectores,convelocidadderotacióndelgantry<0,5segyconlaposibilidaddeadquirircortes<2,5mmdeespesor.Parasucorrectainterpre-tación,elestudiodebeserevaluadoporunmédicoespecialistaenimágenes.Esidealqueelespecialistacuenteconplataformascapacesdegenerarreconstruccionesmultiplanares(MPR)yproyeccionesdemáximaintensidad(MIP).Laparticipacióndeespecialistasendiagnósticoporimágenesylosinformesestandarizadospuedenreducirelsobrediagnóstico.
d) Población de riesgoSeconsiderapoblaciónderiesgoalosadultosde55a80añosdeedad,conantecedentesdetabaquis-mo30paquetes/años,queactualmentefumanohandejadodefumarenlosúltimos15años.Tenerpresentequeelscreeningnoreemplazaalcesedeltabaquismocomomedidadeprevención,inclusosebeneficiacuandoestasmedidasseasocian9-13.Seaconsejainformarclaramenteacadapacienteacercadelosriesgosrelacionadosconlaradiaciónylaposibilidaddehallazgosdelesionesindeterminadas14.
Respecto del screening de CaP y en base a la evidencia el Comité de Expertos sugiere Elscreeningnoreemplazaalaprevenciónprimaria,sedebeincentivaralpacienteaabandonar
29Consenso Carcinoma de Pulmón de Células No Pequeñas
a) Síndromes ParaneoplásicosDel5al10%delospacientesconCaPpresentansíndromesparaneoplásicos1.Laproduccióndesustanciasconactividadbiológicaoriginadaseneltumor(hormonasocitoquinas)oenrespuestaasupresencia(anticuerpos)explicacómoseproducenalgunosdeestossíndromes.Lossíndromesneurológicos(síndromemiasténicodeEaton-Lambert,encefalopatíalímbica,polineu-
a) Radiografía de tórax LaRxdetóraxesunestudioampliamenterealizado;eselprimerestudiosolicitadoantelasospechadeCaP.Sudosisdeexposiciónesde0,1mSv.YaestádemostradoqueenelscreeningdeCaPconestemétodonodisminuyemortalidad,peroeneltotaldelasRxqueserealizanserecomiendaaprovecharalmáximosuinterpretaciónparaladeteccióndecáncerincidental1-4.Esimportanteresaltarqueesmáscompletounexamendefrenteyperfil;laincidencialateralesimportanteparaevaluarlasáreaspulmonaresocultasporelcorazónydiafragmayesmuyimportanteenlaevaluacióndelmediastinoehiliospulmonares.SerecomiendausaraltoKilovoltaje(120-140Kvp).UnodelosindicadoresdecalidaddelosServiciosdeDiagnósticoeselporcentajedeexámenesinformados5,porlotanto,serecomiendaqueelmayorporcentajeposible,seaninformadasporespecialistasenDiagnósticoporImágenescapa-citadosenladeteccióndepatologías,supervisióndeerroresdetécnicaypromocióndesuscorreccio-nes6.Corresponderecordarlasproyeccionesadicionales(ej:descentradadevértice,radioscopías,etc.),utilizadasparaconfirmarlapresenciadenódulosodesuperposicióndeestructuras.Laobservacióndelaevolucióndelesionesconestudiosradiológicospreviosessiempreimportante.Laradiologíadigital,estádesarrollandomúltiplesprogramas(sistemaCADdedetecciónasistidaporcomputadora,sustrac-ciónósea)7-11quemejoranladeteccióndenódulospulmonares.LoshallazgosdelaRxdetóraxpuedenaclararseconTCLD.
b) Tomografía computada LaTCeselmétodoqueseutilizaparaaclarardudasdiagnósticasdelaRxysiempreserealizaantelasospechaclínicadeCaP.LadosisderadiacióndelaTCconvencionalesde5-7mSv.Puedeserconosincontrasteendovenoso.Elcontrastepermiteunamejorevaluacióndelmediastino,ayudaacaracterizarnódulosylesionespleurales.LaTCLDutilizadaenelscreeningsiempreserealizasincontraste.ElAmerican College of RadiologyhacreadoelsistemaLung-Radsquepermiteemitiruninformeestruc-
Revista Americana de Medicina Respiratoria Vol 19 Supl. 1 - Marzo 201930
y lasestructurasóseasconventanaósea.LaTCeselmétodoparavalorar laextensióndel tumorprimarioydeterminarelTclínico.Tieneunasensibilidadyespecificidaddel70-90%enlaevaluacióndeltamañotumoral,atelectasiasadyacentes,extensiónaparedtorácicaymediastinalydeteccióndenódulosadicionales13.Juntoconlatomografíaporemisióndepositrones(PET),laTCylaTCLDsonlosmétodosutilizadosparalaestadificacióndelcáncerdepulmón14-22.
c) Tomografía por emisión de positrones/TC (PET/TC)SedemostróquelaPETsumadaalaTC(PET/TC)mejoralaestadificaciónycolaboraaseleccionarmejoralospacientesqueiránacirugía23,24.LaPET/TCesútilparaladeteccióntempranadeCaPenpacientesconnódulospulmonaressolitarios;
LabroncoscopíaesdeutilidadparaeldiagnósticoyestadificacióndelCaP.Enlesionescentrales,me-diantelavadoycepilladobronquial,biopsiadirectay/opuncióntransbronquialconagujafina,labron-coscopíatieneunasensibilidadglobalde88%yunaespecificidadde100%.Enlaslesionesperiféricaslasensibilidadglobalesdel78%;34%sipresentanuntamaño<2cmy63%sison>2cm.La ecografía endobronquial (EBUSpor su sigla en inglés) con transductor radial, aumenta la
a.3 LocalizaciónEnrelacióna la localizaciónde losNPSdeorigenneoplásico,diferentesestudiosdemostraronqueaproximadamenteel70%delostumoresmalignosdepulmónseencuentranubicadosenloslóbulossuperiores6.
a.4 Calcificaciones y grasa intranodularLacalcificacióneslaprincipalcaracterísticadistintivaentreelNPSbenignoymaligno3.Lacalcificacióndedistribucióncentral,laminada,difusaoenpopcorncorrespondeacaracterísticasbenignas;entantolospatronesdecalcificaciónexcéntricayelpunteadoaumentanlaposibilidaddeestarfrenteaunNPSdeetiologíamaligna7.Lapresenciadegrasaintranodularaumentalaposibilidaddebenignidad,siendolosejemplosclásicosloslipomasohamartomas.
b) Seguimiento del nódulo pulmonar solitarioUnnódulopulmonaresunaopacidadradiológicaesférica,circunscrita,dediámetromáximo30mmynoasociadaaatelectasia,agrandamientohiliaroderramepleural.LaTCdetectanódulosmilimétricosynódulossubsólidosconunabordajedistintivo,segúnsedescribeacontinuación.Losnódulossubsólidosincluyenalosnódulosenvidrioesmerilado,comoasítambiénalosnódulos
Características a evaluar del nódulo. Patróndecalcificaciones:central,difuso,laminadooenpop corn(benignos)ypuntilladooperiférico(mayorposibilidaddemalignidad).Crecimiento:estabilidadde
35Consenso Carcinoma de Pulmón de Células No Pequeñas
Revista Americana de Medicina Respiratoria Vol 19 Supl. 1 - Marzo 201936
losclasificaenfumadoresynofumadoresyaqueeladenocarcinomapuedeafectarapacientesjóvenesynofumadores4.EnlaTabla 1 secomparalaclasificacióndelaFleishner Societydelaño2013conloscrietriosLung RadsdelAmerican College of Radiology
TABLA 1. Guías de la Fleischner Society versus Lung-Rads
Lung- Rads Fleischner Society
TomografíaLowDose Cualquierdosis
Para nódulos detectados en estudio de screening Para nódulos indeterminados
a) EBUS y EBUS-TBNA Sonlosprocedimientosdeelecciónenlaestadificacióninicialdelmediastino.Estastécnicaspermitenlaobtencióndeimágenesdeestructurasprofundasmidiendoyregistrandoelreflejodeondassonorasdealtafrecuencia,continuasointermitentes.Lapunciónserealizaconunaagujafinade21gaugesquepasaatravésdelcanaldetrabajodelendoscopio2,3.Elbroncoscopiocuentaensuextremodistalconuntransductorlinealqueemiteelsonidoycapturalasimágenesmásalládelaparedtraquealobronquialconunaprofundidaddesdelos3mma8cmapartirdeltransductor,permitiendoverentiemporeallapenetracióndelaagujaenelganglioseleccionado.Además,elecógrafobronquialatravés
37Consenso Carcinoma de Pulmón de Células No Pequeñas
b) Mediastinoscopía Lamediastinoscopíaeselestándardeorodelosmétodosdediagnósticoinvasivoprequirúrgicoparalapatologíadelmediastinomedio1-3.Serealizaconanestesiageneral.Estatécnicapermitebiopsiarbajovisióndirectalasestaciones2R,4R,2L,4Ly7;lamediastinoscopíaextendidaalcanzalasestacionesganglionares5y6peronoesunprocedimientoqueseimplementedemaneraestándar3,4.Elprocedi-mientotiene87%desensibilidadparadescartarenfermedadmediastinalyunaespecificidaddel100%5-7.Lasestaciones5y6ylaregiónmásposteriordelasestaciones7,8y9nosonaccesiblesalamediasti-noscopíaestándar,siendoenpartecausadefalsosnegativos.Serecomiendaelestudiohistopatológicointraoperatorioparalaevaluacióndelarepresentatividaddelamuestra.Enunarevisióncon10.648pacienteslasensibilidadresultóalgomenor81%conidénticaespecificidady91%deVPN8.Lamediastinoscopíapuedesersistemáticaoselectiva.Essistemáticasiseefectúaentodosaquellos
c) Ultrasonografía endoscópica Laultrasonografíaendoscópica(EUSporsusiglaeninglés)esunsistemaoperativoqueincorporaenlapuntadeunesofagoscopiountransductordeultrasonidodealtafrecuencia,paraproporcionarimágenesdealtaresolución(ecoendoscopíaesofágica).Estemétodopermitereconocerestructurasganglionaresyvascularesmásalládelaparedesofágica(E1)1-4.c.1 Punción con aguja fina a través del EUS (EUS-FNA por su sigla en inglés)
d) Punción aspiración transbronquial con aguja fina (TBNA por su sigla en inglés) LaTBNAesunatécnicaendoscópicaqueconsisteenlatomadeunamuestracitológicay/ohistológicadelasestacionesganglionaresadyacentesalavíaaéreaatravésdelbroncoscopio1-4.Laventajadelapuncióntransbronquialconagujafinaconrespectodelosmétodosquirúrgicos,esqueesunatécnicamínimamenteinvasiva,queserealizadurantelabroncoscopíadiagnóstica,demanejoambulatorioysinrequeriranestesiageneral,conunporcentajemuybajodecomplicaciones.LaTBNApermitetomarmuestradelosgruposganglionareshiliares[10Ry10L],paratraqueales
e) Cirugía torácica video asistida-Videotoracoscopía (VATS por su sigla en inglés) LaVATSizquierdaesunaalternativaalamediastinoscopíaanterior(procedimientodeChamberlain)yalamediastinoscopíaextendida(Ginsberg).Permitebiopsiarnosólolosgrupos5y6,sinotambiénaccederalosgruposparaesofágicos(grupo8),delligamentopulmonar(grupo9),elgrupo7posteriorylosganglioshiliares(grupo10).LaVATSderechaexploralosgruposparatraqueales(grupos2y4),paraesofágicos(grupo8),subcarinales(grupo7),delligamentopulmonar(grupo9)ylosganglioshi-liares(grupo10).Además,laVATSpermitevisualizareltumorprimitivo,explorarlacavidadpleuralyconfirmarodescartarcompromisometastásico.Enunarevisiónde246procedimientosvideoasistidoslasensibilidadfuedel99%conóptimaespecificidad(100%)yaltovalorpredictivonegativo(96%)1.Indicaciones: Estadificacióndetumoresdellóbulosuperiorizquierdo.Evaluacióndegruposnoaccesi-blesalamediastinoscopíacervicalcuandonosedisponedeecografíatransbronquialotransesofágica.Pacientesconcontraindicaciónpararealizarmediastinoscopíacervical(traqueostomíadefinitiva,ci-rugíasprevias,radioterapiamediastinal).Evaluacióndenódulospulmonareslocalizadosenunlóbulodistintoaltumorprimitivo(ipsiocontralateral)2.
Revista Americana de Medicina Respiratoria Vol 19 Supl. 1 - Marzo 201942
Detección de metástasis a distancia
Lospacientesquepresentanmetástasisadistancia se incluyenenelestadio IV,estoconfiereun pronóstico y tratamiento diferentes. Es prioridad asegurar con losmétodos adecuados laexclusióndemetástasisadistanciaalahoradeevaluarunpacienteparacirugíaconintencióncurativa(Tabla1).
RMdecerebro;denoserposibleestemétodoseaconsejalarealizacióndeTACdecerebro;noserecomiendaPET-TC.Elcompromisoóseosepuedemanifestarcondoloryfracturaspatológicasquepredominanenesqueletoaxialyregiónproximaldehuesos largos.Elcentellogramaóseoesdeutilidadperoloshallazgosdebenconfirmarsehistológicamente.NumerososestudioshanreportadoquelaPET-TCessuperioralcentellogramaparaladeteccióndemetástasisóseas(es-pecificidadde91%)3.LaafectaciónsuprarrenalhabitualmenteessilenteypuededetectarseenlaPETotomografíadeabdomensuperior.LaPET-TCtienemayorsensibilidad(89%)yespecificidad(88%)4. Elcompromisohepáticopuedeserasintomáticoomanifestarseconfiebreydolorasociadoadisfunciónhepática;puedevalorarsemedianteecografía,TC,RMoPET-TC.Laecografíapierdesensibilidadconlesiones<2cmaligualquelaTACconlesiones<1cm.EnlaTCunalesiónhipocaptanteconsignodelhalotieneunvalorpredictivopositivodel98%yunaespecificidaddel93%enlaprediccióndemalignidad;laRMcongadoliniotienemayorprecisióndiagnósticaquelaTC5.LaPETpuededescubrir5a20%delaslesionesocultas,nosospechablesclínicamente6,7.ConfieremayorsensibilidadyespecificidadquelaTCconvencionalenlaestadificacióndelCaP.Su especificidad para la descubrirmetástasis extratorácicas es de 0.95 (IC95%0.92:0.97) sinembargo,lasensibilidades0.77(IC95%:0.77-0.88)8.LaPET-TCdeberíaconsiderarseentodoslospacientescandidatosacirugíaconintencióncurativasiseencuentradisponible;sinembargo,loshallazgospositivosdebenconfirmarse conmétodoshisto/citopatológicos.Eneste contextoesimportante,alahoradeelegirelsitiodetomademuestraparahistología,considerarqueelmaterial obtenido pueda asegurar diagnóstico y estadificación como así también que permitatenereltejidosuficienteparaefectuaranálisisespecíficosqueorientenunabordajeterapéuticopersonalizado.
43Consenso Carcinoma de Pulmón de Células No Pequeñas
El paradigma en la estadificación clínica es excluir la presencia de metástasis ganglionares con la mayor exactitud para ofrecer al paciente el mejor tratamiento posible –que es la resección pul-monar–, ya que el compromiso ganglionar mediastinal indica mal pronóstico.
45Consenso Carcinoma de Pulmón de Células No Pequeñas
Evaluacion prequirúrgica
LospacientesconCaPfrecuentementepresentancomorbilidadesqueincrementanelriesgodelare-secciónquirúrgicadeltumor1,2.Elobjetivodelaevaluaciónprequirúrgica(EPQ)consisteenidentificarestas comorbilidades, y estimar el riesgode complicacionesperioperatorias (CPO) considerando lacondiciónclínicaylareservafuncionalrespiratoriaycardiovasculardelpaciente2-5.Asimismo,laEPQpermiteimplementarestrategiasparareducirlaprobabilidaddeCPOyestablecerunpronósticodediscapacidadpostquirúrgica2,4,6.
a) Factores de riesgo de complicaciones postoperatorias a.1 Procedimiento quirúrgico Elriesgoseincrementaconlaextensiónanatómicadelaresección,ydisminuyecuandolaintervenciónseefectúautilizandoprocedimientosmínimamenteinvasivosyencentrosespecializadosconmayorvolumendecasos2,3,7,8.
c) Ecuaciones para el cálculo de la función pulmonar postoperatoriaLaecuacióndebeconsiderarelVEF1preoperatoriopost-broncodilatadorosuvalormáselevado.UnavezobtenidoelppoVEF1secalculael%delpredicho(%ppoVEF1).DemaneraanálogapuedencalcularseelvalordeppoDLCOy%ppoDLCO.CuandoVEF1yDLCOpreoperatoriosson>80%delpredicho,oconcuandoppoVEF1 yppoDLCOson>60%delpredicho,sepresumeunbajoriesgoquirúrgicoaúnparalaneumonectomía.SiseestimaunvalordeppoVEF1oppoDLCO<60%delpredicho,esnecesarioevaluarlacapacidaddeejercicioconmedicióndelconsumomáximodeoxígeno((VO2max)paradeterminarelriesgoquirúrgicoconmayorprecisión.Paraellopuederecurrirsealapruebadeejerciciocardiopulmo-nar(PECAP),obienaunapruebadeejercicioregladadebajatecnología(PEBT)comoelshuttle walk testincremental(SWTi)olapruebadeescaleras.MientrasquelamedicióndirectadelVO2maxconlaPECAPproveeelmayorpoderdiscriminativoderiesgomedianteunestudiodecomplejidadrelativa-menteelevada,lasPEBTsonmássencillasyeconómicaspermitiendoestimarelvalordelVO2maxreal
47Consenso Carcinoma de Pulmón de Células No Pequeñas
d) Escalas prequirúrgicas de riesgoLasescalasderiesgoidentificanfactoresasociadosamorbimortalidadpostoperatoriaconstituyendounmodeloparalatomadedecisiones. Resultanútilesparaestratificargruposderiesgo,evaluarlasupervivenciageneraldelaenfermedad,yelaborarloscontenidosdelconsentimientoinformadopre-operatorio2,20.Sinembargo,presentanlimitacionesparaevaluarelriesgoindividual,porloquenode-beríanutilizarseparaindicarlacirugíaniparaexcluirunpacientedeestaopciónterapéutica5.LaescalaThoracoscore20consideralasvariablesmássignificativasparalacirugíatorácica,habiendodemostradounvalorpredictivoindependienteparamortalidadintrahospitalaria.Recientementesehapublicadounaserieretrospectiva21enlaquelospredictoresmássignificativosdemortalidadhospitalariafueronlaedad,elsexo(mayorenelmasculino),elpuntajedelaAmerican Society of Anesthesiologists(ASA),lacapacidadfuncional(Zubrod/OMS),laseveridaddeladisnea(mMRC),laextensióndelaresecciónyelppoFEV1,entreotrasvariables(Figura 3)
2
2
2
PECAP
Nota: Laflechadelíneadiscontinua(---)expresaelcaminoalternativodeevaluacióncuandonosedispongadelaPECAP.Riesgobajo:mortalidadesperada<1%.Riesgomoderado:lamorbimortalidaddependedelosvaloresfuncionalesylaextensióndelaresección.Riegoelevado:mortalidadesperada > 10% aún con una resección convencional. Abreviaturas: DLCO:difusióndemonóxidodecarbono;FEV1:volumenespiratorioforzado;V02:volumendeoxigenoconsumido;ppoFEV1:volumenespiratorioforzadoposoperatoriopredicho;ppoDLCO:difusióndemonóxidodecarbonopostoperatoriopredicho;SWTi:shuttlewalktestincrementalo prueba de escaleras.
Figura 3.Algoritmoparalaevaluaciónprequirurgicáyfuncional.ModificadodeBrunelliA.etal22
Revista Americana de Medicina Respiratoria Vol 19 Supl. 1 - Marzo 201948
a) Tratamiento quirúrgicoLacirugíaeseltratamientoestándarparapacientesmédicamenteoperablesconCaPCNPenestadioclínicoIyII,enlosquenohayevidenciadecompromisomediastinalenelcursodelaestadificaciónprevia a la cirugía.Si bienno sedisponede estudiosprospectivos randomizadosque comparen lacirugíaaisladaconotrostratamientos,elargumentoparaimplementaresteabordajesesustentaendatosconsistentesaportadosporestudiosretrospectivosdecohortesyenregistrosdebasesdedatos,quemuestranmayorestasasdesupervivenciadespuésdelacirugíaencomparaciónconotrasmodali-dadesterapéuticas.Enestasserieslasupervivenciaa5añosestimadaenpacientesconestadioIoscilaentreel60yel80%,yentreel30%yel50%paraestadioII1,2.Porelcontrario,aquellospacientessintratamientomuestranunasupervivenciaa5añosdel15%al20%3.
Recomendación- En pacientes en estadios I y II y sin contraindicaciones médicas, se recomienda la resección quirúrgica.Múltiplesensayosclínicosmostraronquelosresultadosquirúrgicosacortoplazo(morbi-mortalidad)
Recomendación- Se aconseja que los pacientes sean evaluados por un cirujano torácico, aun si se consideran tera-
péuticas no quirúrgicas.
a.1 LobectomíaBasándoseenunanálisisretrospectivodeseriesdecasoselestudiorandomizadorealizadoporelLung Can-cer Study Groupen1995definiólalobectomíacomoeltratamiento“estándardeexcelencia”delCaPCNPenpacientescandidatosacirugía.Losresultadosrevelaronunmayornivelderecurrencialocalenaquellosaquienesserealizaronreseccionessublobaresversuslospacientesquefueronsometidosalobectomías6.
Recomendaciones- En pacientes con CaPCNP estadios I y II en condiciones médicas para tratamiento quirúrgico se
recomienda lobectomía sobre resecciones sublobares. - En tumores proximales que no pueden ser resecados por lobectomía, siempre que sea posible, la resec-
ción del manguito es preferible a la neumonectomía. Los resultados oncológicos son equivalentes, hay una mejor preservación de la función pulmonar y se evitan las complicaciones asociadas a la neumonectomía7.
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- Para los pacientes con CaPCNP de localización central, en los que se puede lograr una resección completa se sugiere una lobectomía con resección en lugar de una neumonectomía.
a.2 Resección por cirugía torácica video asistida (VAT) ExistenestudiosqueindicanquesepuedenlogrartasassimilaresdecuraciónenaquellospacientesintervenidosconVATencomparaciónconlatoracotomía.Deacuerdoaunarevisiónreciente,existennumerosasevidenciassólidasdequeesteenfoquemínimamenteinvasivoesfactible,seguroyoncológi-camenteeficiente,ofreciendoalospacientesvariasventajassobrelatoracotomíaabiertatradicional,comomenormorbimortalidadytiempodeinternación.Tambiéndemuestranunasupervivenciaalargoplazoalmenosequivalentealabordaje tradicional,particularmentepara laenfermedadenestadiotemprano(IyII)8.
Recomendación - La VAT es una alternativa válida a la toracotomía en pacientes candidatos a resección anatómica
(lobectomía o segmentectomía) en centros con experiencia en esta técnica.
Recomendación - En pacientes con comorbilidades que no pueden tolerar una resección lobar o mayor, se recomienda RS
sobre tratamiento no quirúrgico. Un margen de resección igual o mayor a 2 centímetros se considera adecuado.- El subgrupo de pacientes con adenocarcinoma in-situ puede ser considerado para una resección
sublobar por su baja agresividad. En el contexto de aplicación clínica se consideran candidatos a esta intervención los pacientes con lesiones en vidrio esmerilado puro o con un área sólida < 5 mm en la TAC11. Estudios prospectivos que evaluaron 94 pacientes con resección sublobar por adenocarcinomainsitu o mínimamente invasivo < 2 cm no mostraron progresión ni recurrencia luego de un seguimiento promedio de 50 meses12,13.
- Para los pacientes en estadio clínico I con lesiones predominantemente subsólidas o en vidrio esmerilado menores o iguales a 2 cm, una resección sublobar con márgenes negativos se sugiere sobre la lobectomía
Recomendación - En estadio clínico I y II de CaPCNP se recomienda muestreo ganglionar sistemático o vaciamiento
mediastinal para una correcta estadificación patológica.- En CaPCNP estadio clínico I sometidos a una resección anatómica en la que no se detecta compromiso
mediastinal en el muestreo intraoperatorio, el vaciamiento mediastinal no ha demostrado beneficios y no se recomienda.
- En CaPCNP estadio clínico I sometidos a una resección anatómica con compromiso mediastinal (N1 o N2 oculto) el vaciamiento mediastinal mejora la supervivencia y disminuye la recurrencia local, por lo que es recomendado.
b) Tratamiento radianteSeaconsejael radioterapia (RT)para losestadios tempranosdelCaPCNP cuando:nosonpasiblesdecirugía1,necesitantratamientoradianteposterioralacirugía1.Serecomiendautilizarnuevastécnicas1,2yaquelaRT2Dllevaaerroresenelvolumendelblancoairradiar,presentatoxicidadnomedibledelostejidossanosypermitesólodosisradiantestotalesbajas,conelconsiguientepobrecontrollocal(Ver Tabla 1 Anexo 2)
b.1 RT Externa con técnicas de Radioterapia Tridimensional Conformada (3D) o Radioterapia de Intensidad Modulada (IMRT)EstasmetodologíassonpreferidascuandosetratadetumoresenestadiosIIAóIIBinoperables4.Ladosisrecomendadaesde60-70Gyconfraccionamientosde1.8Gya2.0Gy/día.Seutilizancomotrata-mientocombinadodequimio-radioterapiapostcirugíaenpacientescandidatosaunareintervenciónypersistencomoR1oR25(SedefinecomoR0:reseccióncompletaconmargennegativo;R1:Resecciónconremanentemicroscópico/margencomprometidoyR2:Resecciónincompletaconremanentemac-roscópico)(Ver Tabla 2 de Anexo 2) EncasosderesultadospostquirúrgicosR0N2eventualmentepodríautilizarselaRTluegodela
Recomendaciones- La evidencia acumulada en estudios prospectivos y retrospectivos señala a la SBRT como el estándar
de oro para el manejo de pacientes médicamente inoperables con CaP localizado y aquellos con CaP y diseminación periférica
- En pacientes con riesgo operatorio estándar estadio I no se recomienda SBRT como alternativa a la cirugía, a excepción de ensayos clínicos.
- En pacientes con riesgo operatorio alto estadio I que no pueden tolerar la lobectomía, candidatos a una resección sublobar, se sugiere discutir el uso de SBRT como alternativa potencial al tratamiento quirúrgico, informando al paciente que los resultados a más de tres años con SBRT todavía no están bien establecidos. Un aspecto esencial respecto de la decisión de considerar SBRT en pacientes operables es que esta terapia nunca ha sido adecuadamente comparada con lobectomía o resección sublobar en estudios prospectivos randomizados, por lo tanto, similitudes o diferencias en supervivencia a más de tres años no puede establecirse adecuadamente. Estudios comparativos de efectividad no han mostrado diferencias de sobrevida global (SG) ni sobrevida libre de enfermedad (SLE) entre SBRT y cirugía. Por otro lado, es importante agregar que la omisión de estadificación mediastinal contribuye a la subesta-dificación de 5 a 15% en los pacientes un estadio IA15.
- En tumores centrales y/o en íntima proximidad o con compromiso de estructuras mediastinales (árbol bronquial, esófago, corazón, grandes vasos y pericardio) la SBRT debe ser aplicarse en 4-5 fracciones, optimizando las restricciones de dosis para que sea segura. Para tumores centrales considerados de muy alto riesgo se sugiere RT hipofraccionada usando de 6 a 15 sesiones. El estudio RTOG 0813 examinó el esquema de fraccionamiento de dosis para tumores centrales con el objetivo de establecer el perfil seguri-dad aceptable. Por otro lado, consideró “tumores centrales” tanto a los que están dentro de 2 cm de árbol traqueo-bronquial proximal como aquellos lindantes con el mediastino, pericardio o medula espinal16. Hasta que haya datos más robustos sobre dosis límites se indica utilizar las restricciones de este trabajo. Para minimizar las chances de estenosis y fístulas el punto de máxima dosis del árbol bronquial próxima no debe exceder el 105% de la dosis de prescripción del PTV (volumen de planificación de terapia radiante).
Recomendaciones condicionales para otros escenarios clinicos- Hay pocos datos acerca de cuál sería la mejor decisión clínica en tumores > 5 cm no candidatos
a resección quirúrgica. Los trabajos RTOG 0236, 0813 y 0915 sólo incluyeron tumores < 5 cm12,16,17. Actualmente están en curso estudios que exploran SBRT en tumores voluminosos (Netherlands Cancer Institute y MSKCC)18,19.
- Siempre que sea posible debe obtenerse biopsia previa al tratamiento con SBRT. La SBRT puede aplicarse a pacientes que rechazan la biopsia, que tienen una biopsia no diagnóstica, o que no puede biopsiarse debido a riesgos prohibitivos. Debe discutirse de forma multidisciplinaria si la lesión es ra-diológica o clínicamente consistente con un tumor maligno. La mayoría de los estudios randomizados han requerido confirmación por biopsia, no obstante, trabajos prospectivos y retrospectivos no randomizados han incluido pacientes sin confirmación histológica, con excelentes resultados20-22.
- En los tumores lindantes o invasores de la pared costal la SBRT es una opción. Es apropiada para tumores T1 y T2 lindantes con la pared torácica; aunque en esta localización es frecuente la toxicidad grado I y grado II que resuelve con manejo conservador; los pacientes deben ser advertidos de la posibi-lidad de dicha toxicidad5-11. La SBRT también puede utilizarse en pacientes con enfermedad clínica T3 por invasión de la pared torácica, no habiendo evidencia clara sobre disminución de eficacia o toxicidad aumentada comparada con tumores lindantes o próximos a pared costal23.
Revista Americana de Medicina Respiratoria Vol 19 Supl. 1 - Marzo 201954
Abreviaturas:Cx:cirugía;R1:Resecciónconremanentemicroscópico/margencomprometido,R2:Resecciónincompletaconremanentemacroscópico;SBRT:Stereotactic Body Radiation Therapy
Figura 5. Algoritmo para el abordajeterapéuticodeCaPEstadioIB.
Abreviaturas: Cx: cirugía; R0: resección completa, con margen negativo; R1: Resección con remanentemicroscópico/margencomprometido,R2:Resecciónincompletaconremanentemacroscópico;SBRT:Ste-reotactic Body Radiation Therapy
Figura 4. Algoritmo para elabordajeterapéuticodeCaPEstadioIA.
Conclusión:SibienlacirugíaeseltratamientoestándarparapacientesenestadioIyII.GRA(Fi-guras 4, 5 y 6),enpacientesinoperablesenestadiosIyII(N0)elcontrollocales>90%conSRBT.Siladosisbiológicaefectiva(BEDsiglaeninglés)es>100Gyestosvaloressonsimilaresalosdelacirugíaylasupervivenciaescomparable.
55Consenso Carcinoma de Pulmón de Células No Pequeñas
Abreviaturas:Cx:cirugía;R1:Resecciónconremanentemicroscópico/margencomprometido,R2:Resección incompletaconremanentemacroscópico;SBRT:Stereotactic Body Radiation Therapy
Figura 6.AlgoritmoparaelabordajeterapéuticodeCaPEstadioIIA.
c) Seguimiento del paciente intervenido quirúrgicamente con intenciones curativasElseguimientotienecomoobjetivosdetectarrecurrenciasosegundostumoresprimariosenpulmónycontrolarlossíntomasposoperatorios(toracoalgia,parestesias,afeccionescardiacasorespiratorias).Enlabibliografíanohayacuerdo,algunosreportesestánafavordeseguimientointensivo1-4yotrosencontra5.Sepostulaquehayunaltoporcentajedepacientesenlosqueeldiagnósticosedebealapresenciadesíntomas;enlosasintomáticoselaumentodelasupervivenciapodríaestardadoporsesgodeled-time bias6.Sehacomunicadoun19%dereadmisionesdentrodelos90días,ensumayoríarela-cionadasconinfeccionesoafeccionescardiacas7.
Recomendaciones de seguimiento- Consultas ambulatorias semanales el 1° mes después del egreso. - Consultas ambulatorias quincenales el 2° mes posterior a la cirugía.- Consulta ambulatoria mensual por los seis meses siguientes.- Régimen progresivo: 2 consultas bimestrales y luego cada seis meses hasta completar dos años.- Una consulta anual hasta completar 10 años.
a) QuimiorradioterapiaVariosestudiosrealizadosenlosúltimos20añoshanestablecidoquerealizartratamientocombinadodequimioterapia(QT)másRTprolongalasupervivenciaversusRTsola1,2.Dosmetaanálisishancomparadotratamientosdequimiorradioterapia(QRT)versusRTsolaenCaPCNP3,4.Rollandycols3,en2007,realizaronunmetaanálisis,incluyendo3839pacientesenroladosen22estudiosclínicos,informandounbeneficioabsolutoensupervivenciade2.6%alos3años(p<0.0001),conunHRde0.88(IC95%0.92-0.94)afavordelabordajecombinado.Alagregar16estudioscon2910pacientesadicionaleselbeneficioensupervivenciaseincrementóa3.2%alos3años(p =0.0008),siempreafavordelaQRT.
a.1 ¿Modalidad secuencial o concurrente?Aupérinycols.presentaronen2010losresultadosdesumetaanálisiscon1199pacientesincluidosen6estudios.AquellostratadosconQRTconcurrentetuvieronunbeneficioabsolutoensupervivenciadel6.6%alos3años(HR:0.83;IC95%0.73-0.94)versuslamodalidadsecuencial.Tambiéndemostraronmayortoxicidadenlamodalidadconcurrente,siendoelefectoadversomásfrecuentelaesofagitis(Riesgorelativo:5.7;IC95%3.5-9.5;p<0.0001)4.AunquelaQRTconcurrenteestáactualmenteaceptadacomotratamientoestándarenCaPCNPestadioIIIirresecable,lasecuenciaóptimaylaeleccióndelrégimendeQTtodavíaescontroversial.
Revista Americana de Medicina Respiratoria Vol 19 Supl. 1 - Marzo 201958
b) QuimioterapiaExistenmuchosestudiosalrespecto,lacombinacióndecisplatinoconetopósidotienevariosensayosclínicosdfaseIIrealizadosporelGrupoOncológicodelSudoeste(Southwest Oncology Group - SWOG).EnelSWOG8805lospacientesrecibieron2ciclosdecisplatino/etopósidoenformaconcurrenteconra-dioterapia(45Gy).Lastasasderespuestafuerondel59%ydeenfermedadestabledel29%5.ElSWOG9019exploróelroldelaQRTconcurrente(cisplatino/etopósidoy61Gyderadioterapia)completandoluegocon2ciclosmásdelmismoesquemaenpacientesestadioIIIB.Lamedianadesupervivenciafuede15meses(95%IC:10-22)y17%detasadesupervivenciaalos3años6.EnelestudiofaseIISWOG9504,alesquemadelSWOG9019leagregan3ciclosdequimioterapiadeconsolidacióncondocetaxel.Seob-servóunamedianadeSGde26mesesyunatasadesupervivenciaalos3añosdel17%7.Sinembargo,estosresultadosnopudieronluegoserreproducidosporHannaycolaboradores,yademássedemostróunaaltatasadeefectosadversos8.Debidoaestosresultados,noquedaaclaradoelbeneficiodelusodedocetaxelcomoterapiadeconsolidación,yporlotantonoselohaestandarizado.UnestudioFaseIIrealizadoporelCancer and Leukemia Group B(CALBG),combinócisplatinocon
c) Quimioterapia asociada a cirugía c.1 NeoadyuvanciaVariosestudiosfaseIIsugierenquelaQTneoadyuvanteseguidadecirugíaenpacientesenestadioIIIApuedeofrecerunamejorresecabilidaddeltumorconunaaceptablemorbimortalidadquirúrgicaconunamejorsupervivenciaencomparaciónconaquellosquehanrecibidounasolamodalidadterapéutica1-6Rosellycols.7,8realizaronunestudiorandomizadocomparandoQT(mitomicina/fosfamida/cisplati-
Revista Americana de Medicina Respiratoria Vol 19 Supl. 1 - Marzo 201960
diastinalespositivosluegodelaneoadyuvancianoestáindicadalaresecciónquirúrgica.SidespuésdelatoracotomíayresecciónenestadioIIIAseencuentraenfermedadresidualganglionarolareseccióndeltumorprimariofueincompleta,deberárealizarseRTlocalparamejorarelcontrollocal.Impacto de la neoadyuvancia en la morbilidad y mortalidad posterior a la resección pulmonar: Variosestudiosdemuestranqueenlasintervencionesrealizadasporcirujanosdetóraxespecializa-
d) Combinacion de las tres modalidades EltratamientodeQRTdeinducción,enparticularenlosestadiosIIIA,aumentaelíndicederesecabi-lidaddeestostumores,peronoestáclarocómopuedeinfluirestoenlasupervivenciadeestegrupodepacientes.ElestudiodelCALGBobservóqueelsitiodeprogresióndelaenfermedadmásfrecuenteeraanivellocal,locualjustificaríalaasociacióndeRTalaQTdeinducciónenestegrupodepacientes20.VariosestudiosfaseIIqueutilizaronlaasociacióndeQRTdeinduccióncondosisdeRTentre40a45Gymostraronqueel60a80%delaslesionespudieronserresecadascompletamente,contasasdesuper-vivenciaa3añosdel25%al30%21-24.ElensayoclínicoRTOG89-01comparóQTdeinducciónseguidadecirugíaoRTtorácicaynomostródiferenciasencontroldelaenfermedadysupervivenciaenfavordealgunadelasdosmodalidades25.ElestudiofaseIIIdelIntergroup013926randomizó492pacientesconestadioIIIA-N2documentado.SelostratóconQRTconcurrente(2ciclosdeQT(cisplatino/etopósido)más45GydeRT,seguidadecirugíaoelmismoesquemadeQRTcompletandounadosisde61GydeRT,yconsolidaciónenlasdosramasconelmismoesquemadeQT.NomejorólaSGperoseprolongólaSLP,yseredujolatasaderecaídaslocales.Lastasasdemorbilidadymortalidadsonmayoresenlasramasconcirugía.Estonosignificaqueno
h) Estadio III A-B tumores centrales pasibles de cirugía h.1 T3 N2 (Estadio III A NO “BULKY”) – T4 N0 -1 (Estadio III A)Lasestrategiasterapéuticasson:1°)RQTConcomitantedeinducción–4semanas–Cx21;2°)RQT
i.2 RT preoperatoria. Dosis total estándarEntratamientoconcomitanteseusan40-50Gy-2Gy×Fx.EntratamientoAceleradoseaplican40a45Gy(1.5Gy-2Fx/d)comoDefinitivooSecuencialpostQT.ElusodemayoresdosisenRTPreoperatoria(60-63Gy)noestáestandarizado,sóloseutilizaríadentrodeprotocolos.
65Consenso Carcinoma de Pulmón de Células No Pequeñas
i.3 Extensión de la RT mediastinal Nose recomienda laRTElectivamediastinal enprotocolosdeRQTConcomitante38.EncambioesconvenientelaRTSelectivadelosgruposganglionaresafectados40,41.Encasosdeextensión“Bulky”determinadaporPETsepodríaevaluarlaRTElectivamediastinal.En
Recomendaciones para el tratamiento del estadio IIIRadioterapiaCaPNCP localmente avanzado irresecable; RT parte del tratamiento. GR ACandidatos a RT torácica definitiva con intento curativo: – Performance status 0-1-2– Función pulmonar adecuada– Enfermedad confinada al tórax– Excluye derrame pleural maligno
QuimioterapiaQT en asociación con RT torácica definitiva es apropiada en pacientes con CaPCNP localmente
avanzado irresecable y buen performance status. GR AQT asocaiada a RT prolonga la supervivencia sobre la RT aislada. Aapropiada en pacientes con
performance status 0-1. GR A.La QT debe contener platino
cisplatin/paclitaxel followedbyconcurrentchemoradiationcisplatin/etoposide/45Gy (1.5Gybid)plussurgery in locallyadvancednon-small-celllungcancer(NSCLC)-amulticenterphase-IItrial(CISTAXOL).LungCancer.2013;82:83-89.
35.FournelP,RobinetG,ThomasPetal.RandomizedphaseIIItrialofsequentialchemoradiotherapycomparedwithconcurrentchemoradiotherapy in locallyadvancednon-small-cell lungcancer:GroupeLyon-Saint-Etienned’OncologieThoracique-GroupeFrançaisdePneumo-CancérologieNPC95-01study.JClinOncol.2005;23:5910-5917.
67Consenso Carcinoma de Pulmón de Células No Pequeñas
Recomendaciones de quimioterapia Adyuvante- Estadio I A, I B < 4 cm: sin evidencias de beneficio - Estadio IB > 4 cm: considerar QT Adyuvante según el análisis retrospectivo de subgrupos JBR.109,
CALGB 963313
- Estadio II y III de CaPCNP: se recomienda QT Adyuvante (nivel de evidencia A) los regímenes con los cuales ha sido publicada la evidencia se basan en platino con el agregado de vinorelbine, etopósido y vinblastina. No hay evidencia publicada para otros regímenes basados en platino.
a) Primera línea de tratamientoa.1 Pacientes EGFR y ALK negativos - QuimioterapiaEldobletedeQTbasadoenplatinoesdeelecciónenpacientesestadioIVEGFRyALKnegativossincomorbilidadimportante,conPS0-2(IA).Laliteraturademuestrabeneficioenlasupervivenciayelcontroldesíntomas(23%dereducciónderiesgodemuerte,aumentoabsolutode1.5mesesenmedi-anadesupervivenciaymejoríadelacalidaddevidaversusmejorsoporteclínico)1-3.Sehademostradoelbeneficioensupervivenciaconesquemasdedosdrogasversusmonoterapiaenunmetaanálisisdelaño2004;habiéndoseobservadoqueagregarunadrogaaldobletesóloaumentalatoxicidadynolasupervivencia4.Otrodatorelevanteesqueterapiasbasadasenplatinoasociadoapaclitaxel,docetaxel,gemcitabinemuestranresultadossimilaresynosehademostradobeneficiodeunosobreotro5.LacombinaciónconvinorelbinetambiénestáaprobadaylacombinaciónconpemetrexedestáaprobadaenNoEscamosos.Eldobletedeplatinoresultaenunadisminuciónsignificativadel22%delriesgodemuertealaño,sobrelascombinacionessinplatino(IA)6.Sehavistoquelostratamientosbasadosencisplatinotienenmayortasaderespuestaquelosbasados
Revista Americana de Medicina Respiratoria Vol 19 Supl. 1 - Marzo 201970
a.3 Carcinoma de Pulmón No Escamoso - QuimioterapiaCualquierdobleteabasedeplatinocondrogasdetercerageneración(gemcitabine,vinorelbine,taxa-nos)resultaapropiado.EnpacientesconCaPNoEscamosoelestudioFaseIIIdeScagliotti12mostróbeneficiodelacombinaciónpemetrexed/cisplatinoensupervivencia.significativoversuscisplatinomásgemcitabine.ElgemcitabineesmejorenpacientesportadoresdeCaPescamoso.Unmetaanálisisdondeseevalúa
a.4 Pacientes con performance status ECOG 2AúnenlospacientesconPSECOG2laQTversuselmejorsoporteclínicoprolongalaSGymejoralacalidaddevida(IB)21.UnmetaanálisisdeBrontepresentadoen2015,evalúalaseguridaddeldobleteconplatinoversus
Recomendaciones de tratamieto 1° línea tumores estadio IVSeleccionar el tratamiento en función de la histología, estudios biomoleculares, comorbilidades,
performance status.El tratamiento estándar es la QT con dos drogas, basada en cisplatino o carboplatino. Las drogas
que pueden combinarse con platino son docetaxel, paclitaxel, vinorelbine, pemetrexed y gemcitabine. La duración del tratamiento es de 4 a 6 ciclos. Esquemas sin platino son aceptables en pacientes con contraindicación de uso de platino o casos seleccionados por mal PS.
Pemetrexed asociado a platino es una muy buena elección CaPNPC No Escamoso. Pemetrexed no está indicado en pacientes con Carcinoma Escamoso
Bevacizumab asociado a QT basada en platino se usa en en CaPCNP No escamoso en pacientes con PS ECOG 0-1. Bevacizumab debería usarse hasta la progresión.
Gefinitib/Erlotinib/Afatinib son de elección en pacientes con tumores que presentan mutaciones de sensibilidad del EGFR
Crizotinib es de elección en pacientes con tumores ALK positivo.Pembrolizumab es de elección en pacientes con PD-L1 positivo ≥ 50%
75Consenso Carcinoma de Pulmón de Células No Pequeñas
TABLA 1. Opciones de terapia de mantenimiento
AdministrarunnúmeropredefinidodeciclosmásalládeloscuatrooseisciclosdelaquimioterapiainicialContinuar sólo con el componente no platino más allá de los cuatro o seis ciclos CambiaraotroagentediferentealutilizadoinicialmenteCambiar a un agente dirigido contra un blanco molecularCambiaraotrorégimendequimioterapia
b) Terapia de mantenimientoLaterapiademantenimientosedefinecomolaprolongacióndeltratamientoantitumoralmásalláde4a6ciclos.LasdirectricesdelaAsociaciónAmericanadeOncologíaClínica2009(AmericanSocietyof Clinical Oncology-ASCO)norecomiendanelusodeQTmásalláde4ciclos1(Tabla 1).
b.1 Número predefinido de ciclos de QT más allá de los 4 inicialesCuatroensayosclínicosrandomizadoshancomparadounnúmerodeterminadodeciclosdeQT(3o4)versusmásciclosdeQT.NingunomostróbeneficioestadísticoafavordecontinuarconmásciclosdeQT2-5.
RecomendaciónNo hay datos que avalen prolongar las drogas de QT de primera línea más allá de 4 o 6 ciclos de
quimioterapia.
b.2 Continuar únicamente con el componente no platinoDistintosestudioshancomparadocontinuarconelcomponentenoplatinohastalaaparicióndetoxi-cidadoprogresiónluegodeunnúmeropredefinidodeciclos.Brodowiczycols.6compararongemcitabinemáscisplatinox4ciclos,luegodeloscualeslospacientes
RecomendaciónLa evidencia a favor de continuar con terapia de mantenimiento con el componente no platino es pobre.
No se recomienda continuar con el agente no platino luego de 4 o 6 ciclos de quimioterapia.
b.3 Cambiar a un agente quimioterápico distintoEstudiosrealizadosenpacientesconCaPCNPenestadiosIIIB/IVcompararoniniciarunnuevoagentequimioterápicoluegodeunnúmerodeterminadodeciclosdeQT.Fidiasycols.8examinaronpacientesquehabíanrecibidocuatrociclosdeQTcongemcitabine/carboplatinoyfueronluegoasignadosaleatoria-menteadocetaxelendosmodalidades:1°)alfinalizarlaQTdeprimeralínea(temprano),2°)almomentodedetectarselarecidiva(tardío).Delospacientesrandomizadosadocetaxeltempranoel94.8%recibióalmenosunciclodeQTmientrasqueenelgrupodocetaxeltardíosóloel62,8%recibieronalmenosunciclodedocetaxel.LaSLPfuesignificativamentemejorconterapiatemprana(p=0.0001)asicomolaSGaunqueladiferencianoresultóestadísticamentesignificativa(p=0,08).Enunanálisispost hocsecompararonlosresultadosentreambosgrupos(tempranoversustardío)noencontrándoseningunadiferenciacuando,finalmente,hubierarecibidoelfármaco(medianadeltiempodesupervivenciade
Revista Americana de Medicina Respiratoria Vol 19 Supl. 1 - Marzo 201976
Recomendaciones: agentes contra blancos moleculares EGFR TKI- Pemetrexed está aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) y la Agencia Europea de Medi-
camentos (EMEA) para su uso en CaPCNP con histología no escamosa como terapia de mantenimiento.- Erlotinib está aprobado por la FDA y la EMEA para su uso en CaPCNP como terapia de manten-
imiento.- Si bien erlotinib o pemetrexed15 como terapia de mantenimiento luego de una primera línea de trata-
miento prolongan la supervivencia no hay estudios que comparen alguna de las dos drogas en manten-imiento al finalizar la primera línea versus controles y tratamiento cuando sea detectada la progresión.
- La terapia de mantenimiento es una opción en pacientes que no han progresado luego de una primera línea con platino aunque no puede considerarse un tratamiento estándar.
- Otra opción luego de una primera línea de quimioterapia es el seguimiento cercano y el tratamiento a la progresión.
- Pemetrexed sólo está indicado en tumores no escamosos.- Erlotinib mostró beneficio, independientemente de la expresión del EGFR y el estado de las muta-
ciones, aunque el mayor beneficio se observó en pacientes con tumores con mutaciones del gen de EGFR.
c) Segunda línea de tratamiento c.1 InmunoterapiaSeconsideraalosInhibidorescheckpointcomoterapiadeelecciónensegundalíneapormejorarlaSG,laduraciónderespuestaymostrarmejortoleranciacomparadosconloscitotóxicos.NivolumabesunAnti-PD1,aprobadoporlaFDAenOctubrede2015,parapacientesconCaPCNPNo
parópemetrexedensegundalíneaversuselestándar,docetaxel.SeestableciócomocriterioprimariolaSG.LospacientesasignadosapemetrexedrecibieronsuplementaciónconácidofólicoyvitaminaB12comenzandocomomínimounasemanaantes,másdexametasona.Lastasasderespuestaglobal(respuestaparcial+ respuesta completa) fueron similares (9.1%pemetrexed y 8.8%docetaxel); lomismosucedióconlastasasdeenfermedad(45.8%y46.4%,respectivamente).Encuantoalamedianadetiempodesupervivenciaysupervivenciaalañotampocohubodiferenciasignificativa(8.3mesespemetrexedy7.9mesesdocetaxel);conunatasadesupervivenciaalañodel29.7%paraambasramas.Seencontrarondiferenciasenlatoxicidadobservándoseneutropeniafebrilenel2%delgrupopeme-trexedyenel13%delgrupodocetaxel,conmayorusodefactoresestimulantesyhospitalizacionesenlaramacondocetaxel.LosresultadosdeesteestudiofaseIIIsustentaronalaaprobacióndelusodepemetrexedensegundalíneadequimioterapia.Erlotinib,uninhibidordelaEGFRTKI,fuelaterceradrogaquedemostróutilidadensegunda
Recomendación - Los pacientes con recaída o progresión a la primera línea de QT podrán realizar un esquema de
segunda línea.- Docetaxel 75 mg/m2 cada 21 días.- Pemetrexed 500 mg/m2 cada 21 días (con soporte de acido fólico, vitamina B12 y corticoides). En
pacientes con tumores no escamosos.- Erlotinib 150 mg/día.- Gefitinib 250 mg/día en portadores de mutación activadora de EGFR - Docetaxel más Nintedanib en pacientes con adenocarcinoma.- Docetaxel más Ramucirumab en segunda línea para histología escamosa y adenocarcinoma.
Revista Americana de Medicina Respiratoria Vol 19 Supl. 1 - Marzo 201984
M0 M1
N0 porimágenes N2 por
imágenes
¿Cirugía?(1)
C.B.HORNER
Invasión deraquis o
vasos
Abreviaturas:Bx:biopsia;CaPCNP:cáncerdepulmóncélulasnopequeñas;EBUS:ultrasonografíaendobronquial;RM:resonanciamagnética;PET/TC:tomografíaporemisióndepositrones/tomografíacomputada.(1) Cirugía reservada a pocos centros con experiencia(2)Encentrosquelapracticanenformasistemática(3)Quimioterapiaadyuvantedeconsolidación(4)EBUSdisponibleenpocoscentros(5)SisehizoEBUSantes,ahoramediastinoscopía;sinonuevamediatinoscopia
Figura 2. Algoritmo delabordajeterapéuticodelCaPdePancoast8-10,14
Revista Americana de Medicina Respiratoria Vol 19 Supl. 1 - Marzo 201990
posibilidades terapéuticas incluyen la resecciónquirúrgica o la ablación radioquirurgica (RCx).Lasupervivenciamediaa5añosesdel15%aproximadamente.Sesugierelaradioterapiaholocraneana“adyuvante”debidoalareducciónenlatasaderecaídalocal,sibiennosehademostradomejoríaenlasupervivencia1-4.
deldiagnóstico,tienenmejoríadelASLPconlaQTdeltratamientodebase+SBRTóCx.(Ver Ane-xo 2 Tabla 1 DosisSBRT).Y,lasoligomtsmetacrónicascontratamientosradicaleslocalizados(SBRTóCx),tambiénmejoranlaDFS.Laslesionessolitariasenelpulmóncontralateral,queseconsiderencomoSecundarioPrimarioSincrónico,setratanradicalmenteconCxoSBRT.Unensayoclinicocom-parativodeterapiaconsolidativalocalversusmantenimientouobservaciónenpacientesCaPCNPsinprogresiónluegodetratamientodeprimeralinea,mostróquelaRTconosintratamientosistémicoenpacientesconhasta3sitiosmetastásicosprolongaelperíodolibredeenfermedadcomparadaconlaterapiademantenimiento7.EltratamientodefinitivoconRTablativaparaelstatusoligomtsesunaopciónapropiada,paraentregaraltasdosisenformaseguraensitioscomprometidos8,9.
c.3 Recaída local post radioterapia convencionalElusodeSBRTderescatepuedeserunaopciónenpacientesseleccionados.Hahabidoreportesfavorablesdecontrollocalysupervivencia.Dichospacientesrequierenserinformadosdelaumentodetoxicidadenformasignificativa,principalmenteanivelpulmonar.Sehanempleadovariosesquemas(12Gyx4,10Gy×5,8Gy×5y20Gy×3).Losautoresconcluyenque,apesardetenerunperfildeseguridadaceptable,serequieremayorinformaciónyseguimientoparademostrarlaeficaciaalargoplazo1,2.
d.4 Recaída local post SBRTLospacientesseleccionadosparaunnuevotratamientoconSBRTrequierenunprocesoaltamenteindividualizado.LarecaídalocalpostSBRTsepresentaenaproximadamente5-20%delospacientes,estandolaliteraturalimitadaadosseriesretrospectivas3,4.
e.5 Recaída luego de la resección sublobarAligualqueelcasoanteriorladecisióncomprendeunprocesoindividualizado.Haydatosilimitadosenpacientesconrecaídaluegoderesecciónsublobarybraquiterapia5.LospacientesrecibieronrescateconSBRTconunaprescripciónde48Gyen4fracciones.
b) Radioterapia Laradioterapiaexternaesuntratamientonoinvasivoalternativo,factiblesiemprequeelpacientenopresenteunaobstrucciónseveraqueocasioneunaatelectasia,yaquelosíndicesderespuestasólosondel20al50%1.Porotrolado,sedebetenerencuentaeltiempotranscurridodesdeelcomienzodelossíntomasyeliniciodeltratamientoradiante;el71%delospacientespresentaronevidenciadere-expansióncompletadeatelectasiacuandoiniciaronRTdentrodelasdosprimerassemanasversusel23%enelgrupodeiniciotardío2.Seutilizandistintosfraccionamientos(4Gy×5fracciones,3Gy×10fracciones,2.5Gy×15fracciones)enfuncióndelestadogeneraldelpaciente.Labraquiterapiaendobronquialofreceuntratamientopaliativoconíndicesderecanalizaciónymejoría
delasintomatologíadel60%al80%.Esuntratamientodeprobadaeficacia,aúnencasodetumoresendo-luminalesconpresenciadecomponenteextrabronquial.Comoprecauciónparasuindicación,serecomiendaconsignarlaposibilidaddehaberrecibidoRTendichalocalizaciónenformaprevia.UnmetaanálisisdeCochranecomparóambostratamientosconcluyendoquelabraquiterapiafuemenosefectivaqueenlospacientestratadosconRTexterna3.EnlasFiguras 1 y 2 seresumeelmanejodelaobstrucciónbronquial.
RecomendaciónEn todos los pacientes con CaP y disnea o hemoptisis dependientes del compromiso de la vía aérea
central debe evaluarse una intervención endoscópica para aliviar el síntoma
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expansióndelpulmónyeltiempoderecidiva.Esinfrecuenteveredemaporreexpansiónentoracocen-tesisevacuadorasconaguja,porlocualserecomiendadrenarlamayorcantidadposibledelíquido.Elprocedimientodebesuspenderseencasodetos,dolortorácicoodisnea1,2.La pleurodesis permite el sellamiento pleural y disminuye la posibilidadde reacumulacióndel
Figura 1. Algoritmodeabordajeterapéuticodelsindromedevenacavasuperior.
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a) Situaciones clínicasSVCS con estridor, compromiso respiratorio o depresión del sistema nervioso central.SerecomiendalaurgentecolocacióndeunstentendovascularseguidodeRT.Elstentpercutáneopermiteunarápidaresolucióndelaobstrucciónvenosaconunmínimodisconfortyunarápidarecuperación,idealparapacientesencuidadospaliativosoestadiosavanzadosdeCaP.Tambiénenpacientesconsíntomasseve-ros,lacolocacióndeunstentendovascularpuedeusarseparalograrunrápidoalivio.
CaPCNP no diagnosticados previamente. Sesugiere lacolocacióndeunstentendovascularparaaliviarlossíntomas(GRC),seguidodeRTsolaocomopartedeuntratamientomultimodal(Grado2C).
Tratamiento previo con progresión o recidiva y SVCS sintomático.Sesugierelacolocacióndeunstentendovascularparaaliviarlossíntomas(Grado2B).EncasoderecidivadelSVCSlacolocacióndeunnuevostentesunaopciónválida.
Tumores quimiosensibles no diagnosticados previamente.Serecomiendalaquimioterapiasistémica,talcomoseríausadaenausenciadeSVCS(GRC)1,2.
RT de emergencia por compromiso severo de la vía aérea.Sesugiereuntratamientohipofraccionadoconaltasdosisdecorticoidesparaminimizarelriesgodeobstruccióndelavíaaérea(GRC)3.
Otros casos. Silasimágenessonconsistentesconmalignidad,serequiereeldiagnósticohistológicoantesdeiniciarlaterapiaoncológica.
Recomendaciones- El tratamiento específico del tumor debe ser considerado en cada caso basándose en los tratamientos
previos y el pronóstico general.- Se sugiere anticoagulación a los pacientes con stent endovascular (Grado 2C). - Se recomienda que los pacientes con CaPCNP T4 N0-1 (Estadio IIIA) con SVCS, sean evaluados por
un grupo multidisciplinario que incluya un cirujano torácico con experiencia en CaP para determinar si el paciente es operable.
- La cirugía no se recomienda si hay compromiso N2 (Grado 1C).
b) Síndrome de compresion medularLacompresiónmedularconstituyeunadelasprincipalesurgenciasenoncologíapuestoqueelretrasoeneldiagnósticoy/oeneliniciodeltratamientopuededarlugaradéficitneurológicosirreversibles.Elsíndromedecompresiónmedulareselresultadodelacompresióndelamédulaespinalodelasraícesnerviosasqueformanlacoladecaballo,debidoacualquierlesiónrelacionadaconlaenfermedadneoplásicadebase.Lascausasmásfrecuentesdecompresiónmedularsonlasmetástasisóseasverte-brales,aunquetambiénpuedeestarprovocadapormetástasisintradurales,oinclusointramedulares,lainvasióntumoraldirectaporneoplasiasadyacentes,ytumoresprimariosmedulares.Elcuadroclínicoesmuycaracterísticoenlamayoríadeloscasos,yseiniciacondolorprogresivode
c) Metástasis cerebralesEltratamientoradiantedelospacientesconmetástasiscerebralesporCaPCNPsinmutaciónconduc-tora(“driver mutation”)seenfocaenvariosparámetros.
Figura 1. Algoritmo de manejo de metástasis cerebrales.
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c.2 Número de metástasis-Enfermedadcerebrallimitada:≤3cmdiámetroy≤4metástasisybuenPS,eltratamientodeRCxsolaseconsideraestándar-Pacientescon1metástasisCxoRCx,oCx+RCxdellecho-Hasta4metástasisRCx2.Haytrabajosquelleganatratarhasta10lesionesconRCx4,5
Recomendaciones- Dosis de RCx 18 – 20Gy en 1Fx.- Dosis de RTHE 30Gy-10 Fx 3Gy – 20Gy- 4Fx 5Gy3
- En pacientes con metástasis asintomáticas que no recibieron QT sistémica, puede indicarse la QT antes del tratamiento RTHE
- En estudios randomizados con pacientes con CaPCNP y metástasis cerebrales los tratados con RCx sola tuvieron menos deterioro cognitivo que los que recibieron RCx + RTHE, sin mejoría de la sobrevida total7
- En pacientes con mutación conductora (receptor del factor de crecimiento epidérmico, EGFR), trans-locación activadora (Kinasa de linfoma anaplásico, ALK) asintomáticos se puede comenzar tratamiento con TKIs (inhibidores tirosinkinasa, Gefitinib-Erlotinib) y retrasar la aplicación de RTHE6.
103Consenso Carcinoma de Pulmón de Células No Pequeñas
ANEXOS
Anexo 1
a) Escalas de performance status Elestadogeneraldeunpacienteoncológico,esunvaliosoelementoclínicoquepermitetomardecisionesencuantoalmanejoyclarificarengranmedidasupronóstico.Existenalmenos2escalas,queatravésdelaobjetivacióndelniveldesintomatologíaydelgradodedeambulaciónopostracióndeterminannivelesomagnituddecompromisodeesteestadogeneral.
b) Escalas del East Cooperative Oncology Group (E.C.O.G.)1
el trabajo de oficina.2- Ambulatorioycapazderealizartodoslosauto-cuidado,peronoparallevaracabocualquieractividaddetrabajomásde
50% de las horas de día.3- Capacidaddeautocuidadolimitado,confinadoaunacamaounasillamásdel50%delashorasdeldía.4 - Completamente incapaz, no puede realizar el autocuidado por sí mismo. Totalmente confinado a una cama o una silla.5 - Fallecido.
100% Normal,sinevidenciadeenfermedad90% CaPaz de realizar sus actividades normales con sólo síntomas menores.80% Actividadnormalconesfuerzo,algunosdelossíntomas70% Capaz de autocuidado, incapaz de hacer actividades normales.60% Requiereasistenciaocasional50% Requiereunaasistenciaconsiderable40% Incapaz,requieredeasistenciaespecial30% Discapacidad grave.20% Muyenfermo,exigeuntratamientodeapoyoactivo.10% Moribundo
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a) Generalidades del tratamiento radiante1 a.1 Técnica
Elmayordesafíode laRTesmejorar la relación terapéutica, loque significaalcanzarunamayorprobabilidaddecuraciónconmenormorbilidad.UnanálisisdelaNational Cancer Data Base(NCDB)encontróqueelusodeRTtridimensional(RT3D)oRTdeIntensidadModulada(IMRTsiglaeninglés)mejorólasupervivenciaenpacientesenestadioIII,encomparaciónconlostratadosconRTbidimen-sional(RT2D).Lostratamientoscontécnica3Dconformadosy/olaIMRT,sonlosaconsejadosprefer-entementeparalosestadiosIIyIII.Sinembargo,cuandoRT3DeIMRTseevaluaronporseparado,nohubomejorsupervivenciaconIMRTylosbeneficiosdelaIMRTselimitaronagruposespecíficosdepacientes.OtroanálisisdelNCDBsugirióunamejoraa5añosdelasupervivenciamediaconIMRTparatumoresT3yT4.LaIMRTfacilitaunareduccióndeladosisalosórganossanosadyacentes,comoelcorazón,esófago,
a.2 Dosis recomendada para tratamientos de RT3D conformada e IMRTRT Pre-operatoria. 1)40-50Gy/2GyporFracción(Fx)tratamientoconcomitante.2)40-45Gy/1.5Gy-2GyporFx,tratamientoacelerado(DefinitivooSecuencial).ElusodemayoresdosisenRTPreoperatoria(60-63Gy)noestáestandarizado,sóloseutilizaríadentrodeprotocolos.RT Post-operatoria. 1)50-54Gy/1.8-2GyporFx,margennegativo.2)54-60Gy/1.8-2GyporFx,margenmicroscópicopositivooextensiónextracapsular.ElprotocoloLung ARTestáevaluandoesteesquematerapéuticoadyuvante:Cx+QTadyuvanteversusCx+QTadyuvante+RT54Gysecuencial.RT definitiva (QT + RT Concomitante o Secuencial). 1) QT+RTConcomitante:FraccionamientoEs-tándar60-66Gy/1.8-2GyporFx/den30-33días.LostratamientosAceleradosnosonprácticaestándarenQT+RTconcomitante.Hayqueevitarlaprolongacióndeltratamientomásalláde7semanas.2)QT+RTSecuencial:FraccionamientoAcelerado66Gy/2.75GyporFx/den24días,quetendríamejoresvaloresensobrevidatotal.3)QT+RTConcomitantede“Inducción”:Hiperfraccionamiento45Gy/1.5Gypor2Fx/d.Evaluaciónendosbrazos:QT+RTConcomitanteAdaptativa“boost”hasta65-71Gy,yCxRT situaciones especiales. 1)Metástasisensistemanerviosocentral:RCx18-20Gyenunaúnicafracción,1día.Holoencéfalo30Gyen3GyporFx/do20Gyen5GyporFx/d.Enfermedadoligo-metastásica:
105Consenso Carcinoma de Pulmón de Células No Pequeñas
(Ver Dosis – Anexo 2 Tabla 1).2)Vérticepulmonar(Pancoast):RTpre-operatoria45-46Gy/1.8-2GyporFx/d+QTRT paliativa. 1) Enfermedadobstructiva(SVCSy/uobstrucciónbronquial)30-45Gy/3GyporFx/d,en2-3semanas.2)Metástasisóseasconcompromisodepartesblandas:20Gy/4GyporFx/do30Gy/3GyporFx/d,en1-2semanas.3)Metástasisóseassincompromisodepartesblandas:8Gy/8GyporFx/d(únicafracción)o30Gy/3GyporFx/d,en2semanas.4)CualquiermetástasisenpacienteconbajoPS8Gy/8GyporFx/d(únicafracción)o20Gy/4GyporFx/d,en1semana.
TABLA 1. Dosis Sugeridas de acuerdo a las distintas localizaciones
Localización Dosis
Periférico 18Gyx3Fracciones
Muyperiférico 12 Gy x 5 Fracciones
Central 10-11 Gy x 5 Fracciones
Supercentral 7.5 Gy x 8 Fracciones
Nota: RTExternacontécnicas3D/IMRTRadioterapiaTridimensionalConformadaoIMRT Radioterapia de Intensidad Modulada. (Ver Tratamiento Radiante Estadio I y Estadio II-III)
Nota:RTExternacontécnicas3D/IMRT(Ver Tratamiento Radiante Estadio I y Estadio II-III)
TABLA 2. RestriccionesparahistogramaDosis/Volumen(HDV)detejidosnormales
Estructura Límite
Médulaespinal Max ≤ 50GyMLD*≤ 20 GyV20*≤35%V5 ≤65%
Pulmón V40 ≤ 80%V45 ≤60%V60≤30%Mean ≤35Gy
Corazón Dosis Media ≤34Gy
Esófago Max ≤ 105% de dosis prescripta
Plexobraquial Max ≤66Gy
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a.3 Radioterapia guiada por imágenesLaradioterapiaguiadaporimágenes(IGRT,siglaeninglés)consisteenelusodeimágenesduranteeltratamientoradianteparamejorarlaprecisiónyexactituddesuadministración.EnelcasodelCaPlaIGRTtieneindicaciónparatrataraquellostumoresqueexperimentenmayormovilidad,y/oesténpróximosaestructurascríticascomolasmediastinales.Losaceleradoreslinealesderadioterapiaeq-uipadoscontecnologíasdetomadeimágeneslepermitenalmédicoobtenerimágenesdeltumorantesyduranteeltratamiento.Mediantelacomparacióndeestasimágenesconlasdereferenciatomadasdurantelasimulaciónsepuedenajustarlaposicióndelpacientey/oloshacesderadiaciónparaentregarunadosisderadiaciónadecuadaaltumor.Enlasúltimasdosdécadaslosdesarrollostecnológicosdedelineacióndeblancos,manejodemovi-
Grados de recomendaciónA.Extremadamenterecomendable(buenaevidenciadequelamedidaeseficazylosbeneficiossuperanampliamentealosperjuicios).B.Recomendable(almenosmoderadaevidenciadequelamedidaeseficazylosbeneficiossuperanalosperjuicios).C.Nirecomendablenidesaconsejable(almenosmoderadaevidenciadequelamedidaeseficaz,perolosbeneficiossonmuysimilaresalosperjuiciosynopuedejustificarseunarecomendacióngeneral).D.Desaconsejable(almenosmoderadaevidenciadequelamedidaesineficazodequelosperjuiciossuperanalosbeneficios).I.Evidenciainsuficiente,demalacalidadocontradictoria,yelbalanceentrebeneficiosyperjuiciosnopuedeserdeterminado.Todas las recomendaciones tienen grado B, excepto donde esté específicamente indicado.
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