PREPARACIN Y EVALUACIN DE RETENCIN GSTRICA FLOTANTES TABLETAS DE
KETOCONAZOL
I. RESUMENEl propsito de esta investigacin consisti en preparar
un sistema de suministro de frmacos de retencin gstrica de la
tecnologa de compresin directa ketoconazol. HPMC K100LV, HPMC K15M,
etil celulosa y bicarbonato de sodio efervescente forman el
comprimido flotante. Los comprimidos preparados exhiben
caractersticas fsico-qumica satisfactorias. Los comprimidos
flotantes fueron evaluados para la uniformidad de peso, dureza,
friabilidad, el contenido de frmaco, la flotabilidad in vitro y
estudios de disolucin. Todos los lotes preparados mostraron buena
flotabilidad en vitro. La tableta se hinch radicalmente y
axialmente en estudios in vitro de flotabilidad. Se observ que la
tableta se mantuvo boyante durante 20-24 h. Formulacin final
liberado aproximadamente 89,21% de frmaco en 24 h in vitro,
mientras que el tiempo de retraso flotante no era ms que 35 Sec y
la tableta se mantuvo flotante a lo largo de todos los estudios. Se
encontr que las tabletas con HPMC K15M a flotar para una larga
duracin en comparacin con las formulaciones que contienen HPMC K4M.
Se encontr que la liberacin de ketoconazol a seguir un patrn mixto
de modelos de liberacin de orden cero Korsmeyer-Peppas,
Hixson-Crowell y. La formulacin optimizada se encontr que era
boyante durante 24 h en el estmago. La liberacin del frmaco de los
comprimidos fue suficientemente sostenido y se confirm el
transporte no Fickian del frmaco de los comprimidos.Palabras clave:
ketoconazol, tabletas flotantes, flotabilidad in vitro.II.
INTRODUCCINKetoconazol es un agente antifngico de amplio espectro
sinttico de la clase de los imidazoles, que contiene dos tomos de
nitrgeno en el anillo de azol de cinco miembros. Su nombre qumico
es cis -1-acetil-4- [4 - [[2- (2,4-dicloro-fenil) -2-
(1H-imidazol-1- il metil) -1,3-dioxolan-4- il] metoxi] fenil]
piperazina. El ketoconazol se utiliza como un frmaco modelo, que es
un agente anti-fngico con accin tpica y sistmica que se pueden
incorporar en varias formas farmacuticas. Es un agente antihongos
triazol sinttica reciente utilizado en el tratamiento de las
infecciones fngicas superficiales y sistmicas, tales como, tinea
corporis, tinea cruris, tinea manus y tinea pedis causada por
Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes, Microsporum canis
y para el tratamiento de la dermatitis seborreica. [1] Debido a sus
propiedades de disolucin y absorcin, ketoconazol est clasificado en
el Plan de Clasificacin Biofarmacutica como una droga de clase II,
ya que tiene una alta permeabilidad, pero una solubilidad en medios
acuosos que es insuficiente para toda la dosis que se disuelve en
los fluidos gastrointestinales en condiciones normales. [2] El
principal objetivo de este trabajo fue investigar la posibilidad de
mejorar la tasa de solubilidad y disolucin de ketoconazol
preparando retencin gstrica tabletas flotantes. Siendo un cido dbil
PKA 4,55, el frmaco se absorbe bien en la parte superior de
duodenum6. Por lo tanto, se espera que un sistema de flotacin para
producir una liberacin prolongada del frmaco. Un sistema de
liberacin controlada oral ha sido un reto para los cientficos de
formulacin debido a la dificultad en la localizacin el sistema en
reas objetivo del tracto gastrointestinal. Formas de dosificacin de
retencin gstrica se extienden significativamente el perodo de
tiempo, durante el cual la droga se puede liberar y por lo tanto
prolongar los intervalos de dosificacin y aumentar el cumplimiento
del paciente. Tales sistemas de retencin son importantes para
aquellos medicamentos que se degrada en el intestino como anticidos
o ciertos antibiticos, enzimas que actan localmente en el estmago
[3] [4]. En la presente investigacin comprimidos flotantes de
ketoconazol se prepararon por el enfoque efervescente usando dos
grados diferentes de HPMC (K4M y K15M). El objetivo del trabajo fue
evaluar el efecto de methocil polmero gelificante en las
propiedades flotantes y suelte caractersticas de tabletas
ketoconazol.III. EXPERIMENTAL Materiales:El ketoconazol (Lote N: KT
/ 01/10/003) de la muestra fue adquirido de m / s SMS
Pharmaceuticals Ltd, Hyderabad, HPMC K4 M (Lote N: S126012N31).. Y
HPMC K15M (Batch No:. SE20012N11) como una muestra de regalo de Dr.
Reddy Laboratorios Hyderabad, bicarbonato de sodio y etilcelulosa
se adquiri de SD Fine Chemicals Mumbai. El cido ctrico, PVP K-30,
talco y estearato de magnesio de Merk India Ltd, Mumbai. Otros
productos qumicos utilizados en el grado analtico. Preparacin de
comprimidos flotantes:Comprimidos flotantes efervescentes que
contienen ketoconazol se prepararon por la tcnica de compresin
directa usando concentraciones variables de diferentes grados de
polmeros de HPMC y etilcelulosa con bicarbonato de sodio, cido
ctrico, lactosa y PVP K-30 estn geomtricamente mezcl todos los
polvos se pasaron a travs del tamiz. No # 80. El estearato de
magnesio y talco finalmente se aadieron como emoliente y lubricante
respectivamente. La mezcla se comprime directamente a travs de la
mquina de compresin de tabletas. Las tablas eran de color
blanquecino, redonda y plana. La dureza de las tabletas se mantuvo
constante. Diez formulaciones fueron preparados y los codificados
de F1 a F10. El detalle de la composicin de cada formulacin se da
en la Tabla 1. Evaluacin de la tableta efervescente flotante
formulacionesDureza de los comprimidos se ensay usando un medidor
de dureza Monosanto [5]. La friabilidad de las tabletas se determin
en Roche friabilidad [6]. Diez tabletas fueron seleccionadas al
azar de cada lote y se pesaron individualmente para comprobar la
variacin de peso. Los resultados se dan en la tabla no. 2 Los
estudios in vitro de flotabilidad. En Se realizaron estudios in
vitro de flotabilidad para todos los diez formulaciones segn el
mtodo descrito por Rosa et al [7]. Los comprimidos seleccionados al
azar de cada formulacin se mantuvieron en un vaso de precipitados
de 100 ml que contiene fluido gstrico simulado, pH 1,2 segn USP. El
tiempo necesario para que la tableta se suben a la superficie y el
flotador se tom como tiempo de retraso flotante (FLT). La duracin
de tiempo de la forma de dosificacin se mantuvo constantemente en
la superficie del medio se determin como el tiempo de flotacin
total (TFT). Determinacin del ndice de Inflamacin El ndice de
hinchamiento de los comprimidos se determin en 0,1 N HCl (pH 1,2) a
temperatura ambiente. El peso hinchado de la pastilla se determin a
intervalos de tiempo predefinidos en un perodo de 5 h. El ndice de
hinchamiento (SI), expresada como un porcentaje, y se calcul a
partir de la siguiente ecuacin:
Drogas Estimacin contenidoEl contenido de frmaco en cada
formulacin se determin mediante trituracin 20 tabletas y polvo
equivalente a peso promedio fue aadido en 100 ml de cido clorhdrico
0,1 N, seguido de agitacin durante 30 minutos. La solucin se filtr,
se diluy adecuadamente y la absorbancia de la solucin resultante se
midi espectrofotomtricamente a 222 nm usando cido clorhdrico 0,1 N
como en blanco. Estimacin de Ketoconazol [9].Contenido de
ketoconazol en las tabletas se estim utilizando el mtodo
espectrofotomtrico UV basado en la medicin de la absorbancia a max
222 nm en solucin tampn de fosfato (PBS, pH 3,0). Ketoconazol
contenido de los comprimidos se dan en la Tabla 5. Estudio de
liberacin de drogasLos comunicados de ketoconazol de diferentes
formulaciones se determinaron utilizando Farmacopea de Estados
Unidos (USP) aparato de paletas 2 en condiciones de inmersin. El
medio de disolucin fue 900 ml de una solucin 0,1 N de HCl (pH =
1,2), a 37 0,2 C y la velocidad de agitacin fue de 50 rpm de la A
muestras (10 ml) estaban con dibujado con cada hora hasta un perodo
de 20 a 24 hrs. La muestra se diluyeron adecuadamente y se filtr.
Las diluciones necesarias se realizaron con y la solucin se analiz
para el contenido de frmaco mediante el uso de detector UV deteccin
de al max 222 nm. A partir de esta versin se calcul el porcentaje
de drogas y esto se representa frente a la funcin de tiempo para
estudiar el patrn de liberacin del frmaco. Los perfiles in vitro de
liberacin de frmaco de la tableta de cada lote (F1 a F10) se
muestran en la Tabla 5. El grfico de la liberacin acumulativa de
drogas porcentaje frente al tiempo (hr) se representaron y
representan como se muestra en la Figura 5. En estudios cinticos de
liberacin de frmaco in vitroLos perfiles de disolucin de todos los
lotes se ajustaron a la liberacin del frmaco cintica de mesas
flotantes son estudio de orden cero [10], de primer orden [11],
Higuchi raz cuadrada [12], Korsmeyer- Peppas modelo [13] y para
determinar mecanismo exacto de la liberacin del frmaco a partir de
estos comprimidos.IV. RESULTADOS Y DISCUSIN:Los comprimidos
efervescentes flotantes de ketoconazol se formularon en diez lotes
diferentes F1 toF10 mediante el uso de polmeros hidrfilos HPMC K4M,
HPMC K15M y etilcelulosa polmero hidrfobo junto con efervescente de
bicarbonato de sodio y cido ctrico agente. Se encontr que
etilcelulosa tiene un efecto negativo en el comportamiento flotante
pero slo se utiliz para las caractersticas retardantes de liberacin
de frmacos. Todas las formulaciones se prepararon por el mtodo de
compresin directa. Los comprimidos preparados de todas las
formulaciones se evaluaron para los caracteres fsicos como la
dureza del comprimido, la friabilidad, el peso variacin en el
tiempo de retardo de flotabilidad, el tiempo total flotante,
in-vitro de liberacin del frmaco. El principal objetivo fue
optimizar la formulacin durante 24 horas in vitro de liberacin y el
tiempo flotando total a ms de 24 horas. Las caractersticas fsicas
de las tabletas (F1 a F10), tales como el tamao del comprimido,
dureza, friabilidad y la variacin de peso se determinaron y los
resultados se muestran en la Tabla-5. La dureza de las
formulaciones satisfecho los criterios de aceptacin. La variacin
friabilidad y el peso se encontr que dentro de los lmites
especificados en la Farmacopea. El contenido de frmaco se encontr
espectrofotometricamente para todas las formulaciones (F1 a F10).
Los valores se muestran en la Tabla-5 se encontr el contenido de
frmaco para estar dentro de un rango estrecho como se especifica en
la Farmacopea (90-100%) en todas las formulaciones. El tiempo de
retraso de la flotabilidad y la duracin de la flotacin se
determinaron utilizando 100 ml vaso de precipitados que contiene
0,1 N HCl medio se muestran en la Tabla-3 y los resultados se puede
concluir que el lote que contiene slo HPMC K4M, HPMC K15M y
etilcelulosa mostr un buen tiempo de retraso flotabilidad es 35
segundos y el tiempo flotando total es 24h. Las formulaciones
flotantes F1 a F10 se sometieron para los estudios de disolucin
utilizando un aparato de disolucin USP 2 (paletas) en 900 ml de 0,1
N HCl medio. Los resultados se dan en las Figuras 5. La formulacin
F10 mostr una tasa constante de liberacin sostenida de una manera
similar a la cintica de orden cero con buena propiedad de
flotabilidad. De ah F10 fue elegida como la mejor formulacin. La
liberacin obtenido para formulaciones F1 a F10 se tabularon en la
tabla 4 y figura n 5 muestra la trama de acumulativo% de frmaco
liberado en funcin del tiempo para diferentes formulaciones. Las
formulaciones F1, F2 y F3 que contiene diferentes concentraciones
de HPMC K4M retarda la liberacin del frmaco como una funcin de la
concentracin de polmero (Figura 2). HPMC K4M, un polmero hidrfilo,
al contacto con el fluido acuoso es capaz de formar gel muy
viscoso, y por lo tanto, retardar la liberacin del frmaco desde la
matriz hidrfila. Formulaciones F4, F5 y F6 que contiene HPMC K15M
como el polmero podra retardar la liberacin del frmaco durante 20 h
mediante la formacin de un gel viscoso (Figura 3). HPMC K15M mostr
un retraso ms fuerte de la liberacin del frmaco en comparacin con
HPMC K4M en condiciones experimentales idnticas. Bajo condiciones
experimentales idnticas, la difusividad de drogas en HPMC K15M gel
es mayor que en HPMC 4M. Esta diferencia en el transporte impedida
de molculas de frmaco dentro de los dos polmeros pone de manifiesto
la verdadera causa de la liberacin retardar capacidad reportado ms
alto de HPMC K4M en comparacin con un HPMC K15M. Formulaciones F7,
F8 y F9 que contienen combinaciones de polmeros no mostraron ningn
efecto retardante sinrgico cuando se compara con las matrices de
polmero individuales (Figura 4). Se encontr que los valores de los
coeficientes de regresin para la formulacin F10 de orden cero y de
primer orden parcelas para ser 0,9818 y 0,9531 respectivamente. Por
lo tanto, se puede concluir que la liberacin del frmaco desde una
tableta gastroretentiva ketoconazol se explica mejor por orden cero
modelos cinticos. Optimizado F10 formulacin se someti a anlisis de
ajuste de curvas, de orden cero y primer orden, Higuhi Kinetics,
Korsmeyer y Peppas modelo. La pendiente y R2 se muestran en la
Tabla 6. F10 formulacin optimizada equipado mejor para Korsemeyer -
Peppas ecuacin con el valor R2 de 0,9912. El liberado el frmaco
98,3% en 24 horas, mientras que el F10 formulacin optimizada libera
el frmaco 60,84% en 12hrs. Y el F10 formulacin optimizada se
mantuvo flotante en el estmago durante 24 horas y dar el mximo
liberado 89.21 horas en 24a. Es, por tanto, concluy que la tableta
efervescente flotante que contiene ketoconazol (formulacin F10) dio
propagacin lenta liberacin del frmaco y completa ms de 24 horas.V.
CONCLUSIONESEste estudio analiza la preparacin de comprimidos
flotantes de Ketoconazol La administracin de frmacos a base
efervescente flotante era un enfoque prometedor para lograr La
adicin de polmero formador de gel HPMC K4 M, HPMC K15 M y acetato
de celulosa y gas de generacin de bicarbonato de sodio agente era
esencial para lograr en flotabilidad vitro. A contenidos de polmero
relativamente mayores todas las formulaciones muestran mejor ajuste
con la cintica de liberacin de orden cero. La adicin de cido
ctrico, para lograr la flotabilidad bajo el pH elevado del estmago,
causado una mejora en la liberacin del frmaco. En todos los casos
el aumento del contenido de agente flotante caus una reduccin de la
magnitud del exponente de liberacin que indica el desplazamiento
del mecanismo de liberacin de la no-Fickian. Todos estos resultados
indican que una baja cantidad de agente flotante y alta cantidad de
polmero hidrfilo favoreci la liberacin sostenida de Ketoconazol de
formulaciones de comprimidos gastrorresistentes retentivos. Un
menor FLT y una duracin prolongada flotante podran alcanzarse
mediante la variacin de la cantidad de efervescente y utilizando
diferentes combinaciones de polmeros. Los perfiles de liberacin in
vitro en medicamentos obtenidos para las tabletas (F10) hechos con
combinaciones de HPMC K4 M, HPMC K15 M y acetato de celulosa
mostraron menor FLT (35s) y una duracin prolongada flotante (>
24 horas) que era una caracterstica de liberacin controlada
(89,31%) durante 24 h.Tabla 1: Composicin de las diferentes
formulaciones de comprimidos flotantes de KetoconazolCuadro No. 2:
Hinchazn ndice de Tablas de lotes F3, F6, F9 y F10Cuadro No. 3.
Flotabilidad de los lotes
Tabla 4:% de liberacin de drogas acumulado de F1 a F10 (HCl 0,1
N)Tabla 5: dureza, friabilidad, variacin de peso y el contenido de
Drogas de tabletas delas diferentes formulaciones F1 a F10.Tabla 6:
los datos de liberacin cinticos de diferente modelo para optimizar
la formulacin (F10)Figura 1. ndice de hinchamiento de F3, F6, F9 y
F10 formulaciones
Figura 2: Comparacin de los perfiles de disolucin in vitro de F1
a F3Figura.3. Comparacin de los perfiles de disolucin in vitro de
F4 a F6Figura.4. Comparacin de los perfiles de disolucin in vitro
de F7 a F9
Figura.5. Comparacin de los perfiles de disolucin in vitro de F1
a F10ABFigura.6. (A) En el momento inicial(B) Despus de 20
segundoFigura.7. (A) Despus de 35 segundos(B) Despus de 20
horas
BA