Regulation of Apoptosis by HER2 in Breast Cancer
JURNAL READING Regulation of Apoptosis by HER2 in Breast
Cancer
Perceptor:dr. Rina Kriswiastiny, Sp. PD
Oleh:
I Gede Eka Widayana S.KedNur Ayu Virginia S.KedSri Puji Hartini
S.KedVidianka Rembulan S.Ked
KEPANITERAAN KLINIK SMF PENYAKIT DALAMRUMAH SAKIT DR. H. ABDUL
MOELOEK LAMPUNGUNIVERSITAS LAMPUNGJUNI 2015
PendahuluanHER2 : Tirosin kinase transmembranBerperan dalam
proliferasi, migrasi, kelangsungan hidup dan pertumbuhan
sel.Hiperaktivasi atau overekspresi -> pertumbuhan sel yang
tidak terkontrol -> kanker Overekspresi HER2 -> supresi
apoptosis -> meningkatnya kelangsungan hidup selOverekspresi
HER2 berperan dalam 20-30% kanker payudara -> hasil yang buruk
pada pasien
Mekanisme ApoptosisApoptosis : kematian sel yang terprogram2
jalur : ekstrinsik dan intrinsikKeduanya berperan dalam aktivasi
program apoptosis
sumber :
http://www.nature.com/nrd/journal/v7/n12/fig_tab/nrd2637_F1.html
Pengaturan HER2 dalam ApoptosisJalur IntrinsikJalur
EkstrinsikHER2 mengaktivasi sinyal PI3K-AKT, yang kemudian menekan
FOXO1/3aPenekanan FOXO protein melepaskan survivin yang tertahan.
AKT menghambat p53, yang mencegah ekspresi gen pro apoptosis antara
lain PUMA, NOXA, APAF1 dan BAX. HER2 mengaktivasi NF-kB melalui
AKT, yang meningkatkan ekspresi terhadap survivin.lokalisasi HER2
ke dalam mitokondria menekan apoptosis dengan cara menghambat
oksidasi sitokrom c. HER2 meningkatkan tingkat XIAP, yang
menghambat apoptosis oleh induksi TRAIL.
Pengaturan HER2 pada faktor lain yang menekan apoptosisKerusakan
p130Cas pada sel overeskpresi HER2 dapat menginduksi
apoptosisprotein p130Cas dapat berikatan dan menguatkan sinyal
molekul yang dapat menghilangkan sinyal HER2 seperti FAK, PI3K,
Crk, dan Scr Overekspresi HER2 menginduksi ekspresi PTK6 dan
kerusakan PTK6 pada sel-sel ini akan menyebabkan apoptosis COX-2
telah dibuktikan dapat menekan apoptosis dengan aktivasi AKT Target
Obat Potensial untuk Kanker Payudara dengan HER2-positifPada
beberapa penelitian yang telah dilakukan sebelumnya terapi
dilakukan dengan target HER2, PI3K-AKT atau Bcl-2BH3 mimetik
(obatoclax, navitoclax) Banyak diberikan pada tumor liquid atau
kanker paruBukti klinis terhadap kanker payudara masih minim
Antibodi (trastuzumab) dan inhibitor kinase (lapatinib)Efektif
pada terapi kombinasi dengan kemoterapiTerapi jangka panjang ->
resistenIrreversible pan-ERBB inhibition (dacomitinib)Dapat
diberikan pada pasien resisten trastuzumab dan lapatinibUntuk
mengatasi resistensi,terapi dapat dikombinasi dengan menghambat
molekul lain seperti HSP90
Uji klinis Trastuzumab 4 mg/kg + tanespimycin 225,300,375, 450
mg/m2Efek samping fatigue, mual, diare, muntah, sakit kepala dan
ruamTrastuzumab 4 mg/kg + alvespimycin 60,80,100 mg/m2Efek samping
fatigue, mual, diare,mialgia, sakit kepala, penglihatan kabur,
nyeri punggung dan mata terasa kering.Trastuzumab 6 mg/kg +
retaspimycin HCl 300 mg/m2
KesimpulanHER2 mempengaruhi fungsi sel dan perilaku sel secara
signifikan, terutama pada sel HER2 pada kanker payudaraHER2 dapat
menghambat proses apoptosis melalui kedua jalur intrinsik dan
ekstrinsikPenelitian lebih lanjut dibutuhkan untuk mengetahui
mekanisme resistensi terapi terhadap HER2 Perkembangan obat lebih
lanjut diperlukan untuk menemukan kombinasi obat dengan efek
samping yang minimalDaftar PustakaTerlampir