Page 1
29-11-2017
1
SNAPPER cursus: november 2017
“In vogelvlucht door de oncologie”
Britt Suelmann Internist-oncoloog
• Vogelvlucht door oncologische geschiedenis
– Van chemotherapie naar “targeted therapy”
• Targeted therapy binnen het:
– Melanoom
– Coloncarcinoom
• Vraagstukken binnen behandeling
– “Acute” oncologie
• Toekomst!
Inhoud
In vogelvlucht
door de oncologische geschiedenis
Edwin Smith Papyrus 3000-2500 v Chr
Eerste beschrijving antitumortherapie
• Hippocrates (460-377 voor Chr):
wortels van de moderne geneeskunde
– Ziekte: verstoring van evenwicht tussen lichaamsvloeistoffen
• Grotere belangstelling kanker (begin 20e eeuw):
toename levensverwachting ↓ sterfte aan infectieziekten
– “ ↑ risico kanker bij bepaalde beroepsgroepen”
– “Het verwijderen van de tumor kan metastasevorming voorkomen”
– “Doel van leukocyten is het opruimen van latente kankercellen voor zij
uitgroeien tot zichtbare tumoren”
– “Ziekten hebben een cellulaire basis”
– “Kanker heeft zijn fundament in het DNA”
Ontwikkeling van de oncologie Voor 1950: chirurgie en radiotherapie
1ste Röntgentoestel voor
dieptetherapie
1666: Scultetus,
Armentarium Chirurgicum
Page 2
29-11-2017
2
HISTORISCH
PERSPECTIEF
• WWI: gebruik “geheim gas” (stikstofmosterd)
• WWII: explosie Bari Harbour
– Beenmerg en lymfoide hypoplasia
• Goodman en Gilman (Yale): mosterdgas
– Grote gevoeligheid lymfatisch weefsel
– 1943: behandeling NHL en Hodgkin lymfoom
• Ontwikkeling eerste chemotherapeuticum
• “The hawk and his poison”
Paul Ehrlich 1854 - 1915
• Father of Chemotherapy “Magic Bullet Concept”
• Salvarsan, behandeling v syphilis
• Ontwikkeling methyleenblauw
• Nobelprijs 1908
• Eerste alkylerende middelen
HISTORISCH PERSPECTIEF
Empirische fase 1945-1955
Ontwikkeling mosterdgas analogen en foliumzuur antagonisten,
de “antimetabolieten” (bv. methotrexaat, cyclofosfamide)
Rationele fase 1955-2015
Beschrijving DNA helix structuur door Watson en Clark
Farmacokinetiek en -dynamiek
Therapie op maat:
< 1995 1995 - nu Target’s voor behandeling
Hannahan and Weinberg, Cell 2000 Hannahan and Weinberg, Cell 2011
Page 3
29-11-2017
3
Targeted therapy: ofwel “mibjes” en “mabjes”
• Small molecule inhibitors – Tyrosine kinase remmers (TKI)
• EGFR remmers (erlotinib, gefitinib, lapatinib)
• VEGFR/PDGFR remmers (sorafenib, sunitinib)
• BCR-abl (imatinib)
– Serine/threonine kinase remmers
• RAF remmers (dabrafenib, vemurafenib)
• MTOR remmers (everolimus, temsirolumus)
• MEK remmers (trametinib)
– Overig
• PI3K remmers (CBYL)
• CDK remmers (ribociclib, palbociclib)
• PARP remmers (olaparib, niraparib)
• HSP90 remmers
• HDAC remmers
• Gehumaniseerde antilichamen – Anti HER2 (trastuzumab)
– Anti EGFR (cetuximab, panitumumab)
– Anti VEGF (bevacizumab, ramucirumab)
• VG/ blanco
Van Afgaanse afkomst, woonachting in NL, HBO bedrijfskunde
• A/ sinds 5 weken koorts en hoesten, sinds enkele dagen hoofdpijn,
draaiduizeligheid, misselijkheid/braken
• LO/ jonge gespannen man, dysatrisch, EMV max, ONO/ niet afwijkend
SatO2 92%, RR 151/81 mmHg, HR 52/min, T 37,5
• Lab/ ABG/ hypoxemie, pH 7.43, geen NF#, geen LE#,
CRP 142, L 21,0, Hb 8,0, T 430
Casus SEH: man 23 jaar
Casus SEH: man 23 jaar
Casus SEH: man 23 jaar
• Aanvullend onderzoek:
– Biopt longafwijkingen
– Lab: AFP 2,1, HCG 21.000
– Echo testis: geen afwijkingen
• Conclusie: Extragonadale kiemceltumor (choriocarcinoom)
met pulmonale, hepatogene en 2-tal cerebellaire metastasen
Casus SEH: man 23 jaar Immuuntherapie “Practice changing”
Page 4
29-11-2017
4
Immuuntherapie
Een stapje terug… immune surveillance
• Miljoenen celdelingen per dag -> maar… er gaat wel eens iets mis!
• Immuunsysteem kan efficiënt ongeremd delende tumorcellen
opruimen
Gelao ecancer.org
Tumorcellen ontsnappen als ze:
• te veel lijken op gewone cellen en
door het immuunsysteem niet
herkend worden als afwijkend
• mechanismen ontwikkelen om het
immuunsysteem te remmen of te
blokkeren
Immune escape
Immune checkpoints
• Ingebouwde rem immuunsysteem
• Voorkomen overmatige afweerreactie
Anti-PD-1 / anti-PDL1
Hayden Nature 2012
nivolumab pembrolizumab
Page 5
29-11-2017
5
ipilimumab +nivolumab
2016
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
1 ja
ars
ove
rlev
ing
stad
ium
IV
ipilimumab +nivolumab
2016
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
5 ja
ars
ove
rlev
ing
stad
ium
IV
Schadendorf JCO 2015 Topalian JCO 2014
Immuuntherapie: genezing?
ipilimumab nivolumab
Combinatie ipilimumab + nivolumab
Larkin NEJM 2015
Respons (pembrolizumab) te voorspellen?
stadium M1c vs de rest LDH ≤ vs > 2,5x
verhoogd >2,5xverhoogd
Weide CCR 2016
Ipilimumab Nivolumab Nivo+ipi
>30% afname metastasen 19% 44% 58%
Complete respons 2% 9% 12%
Graad 3/4 bijwerkingen 27% 16% 55%
• Combinatie van immuuntherapie:
effectiever maar ten koste van ernstige bijwerkingen!
Larkin NEJM 2015 AACR data
Responskansen bij melanoom
Page 6
29-11-2017
6
Uitbreiding immuuntherapie
Terug naar de praktijk……
Patiënte 60 jaar: gemetastaseerd melanoom
• Graad I-II (10-30% van lichaamsoppervlak)
– Continueren immuuntherapie
– Topicale steroiden: klasse III of klasse IV
– Antihistaminica
– Bij aanhoudende klachten: dermatoloog
• Graad III-IV (> 30% lichaamsoppervlak)
– Consult dermatoloog + evt huidbiopt
– Steroiden oraal: prednison 1 mg/kg
– Onderbreek immuuntherapie tot graad ≤1
Behandeling huidreacties: rash checkpoint inhibitors
• Behandeling met 4 kuren pembrolizumab
• Sinds twee dagen: buikpijn, darmkrampen, diarree 10-15x/dag,
geen rectaal bloedverlies, geen koorts
Patiënt 55 jaar: gemetastaseerd melanoom
• Diarree en buikklachten o.b.v. colitis bij immuuntherapie?
– Let op: mogelijkheid voor andere oorzaken!
• Graad I diarree (tot 4x per dag)
– Loperamide, adequate vochtintake
• Graad II diarree (4-6x per dag)
– Prednison 1 mg/kg/dag oraal (afbouwen in ≥ 4 weken)
– Bij aanhoudende klachten: colonoscopie met biopten
– Onderbreek immuuntherapie
• Graad III-IV (>6x per dag, peritoneale prikkeling, hevige buikpijn)
– Prednison 2 mg/kg/dag (afbouwen in ≥ 6 weken) intraveneus
– Colonoscopie met biopten
– Definitief staken immuuntherapie
– Na 72 uur geen effect: infliximab 5 mg/kg iv
Behandeling colitis obv immuuntherapie
Page 7
29-11-2017
7
• Sinds 2 maanden bekend met lymfogeen, pulmonaal en cerebraal
gemetastaseerd melanoom
• Nu 3 kuren nivolumab gehad
• Op SEH in verband met sterke toename van hoofdpijn, af en toe misselijkheid,
braakt niet, geen andere klachten
Patiënt 45 jaar: gemetastaseerd melanoom Patiënt 45 jaar: gemetastaseerd melanoom
• Inmiddels evaluatie na 4 kuren nivolumab:
– Zeer goede respons op pulmonale en lymfogene metastasen
– Groeiende hersenmetastasen worden stereotactische bestraald
• Na 11 kuren nivolumab: opnieuw sterke toename van hoofdpijn
– Daarnaast misselijkheid, vermoeidheid, malaise
Patiënte 45 jaar: gemetastaseerd melanoom Patiënte: melanoom hoofdpijn, malaise, misselijkheid
• Bij vermoeden op hypofysitis: controleer alle hypofyseassen
• Graad III-IV:
– 1-2 mg/ kg methylprednisolon IV eenmalig, daarna 1-2 mg/kg prednison
– Definitief staken immuuntherapie??
• Hormonale substitutietherapie van uitgevallen assen
– Mogelijk permanent nodig
Hypofysitis o.b.v. immuuntherapie
• Gemetastaseerd melanoom: long-, bijnier-, subcutis-, hersenmetastasen
• Sept 2017: start immuuntherapie met ipilimumab/ nivolumab
• Na 1 kuur: colitis, uitgebreide rash en hepatitis waarvoor prednison 1 mg/kg
• Op polikliniek (voor 3e kuur):
– toename vermoeidheid en malaise
– pijn achter het borstbeen
– oedemen extremiteiten
– Geen spierpijnen
• Lab: toename leverenzymstoornissen en verhoogd CK
Patiënt 70 jaar: gemetastaseerd melanoom
Page 8
29-11-2017
8
• DD/
– Flair hepatitis bij afbouwen prednison
– Myositis?
– Panenteritis?
Sterk verhoogd CK-MB en troponine: verdenking myocarditis
DD/ myocardinfarct, coronair lijden?
• Ophoging prednison 2 mg/kg + tacrolimus
• In de dagen na opname: verdere stijging CK-MB en troponine
• MRI hart: vlekkerige aankleuring myocard, spoor pericardvocht
Patiënt 70 jaar: gemetastaseerd melanoom
Bijwerkingen immuuntherapie:
Zeer divers!
Nieuwe klacht =
bijwerking immuuntherapie tot tegendeel bewezen
Bijwerkingen checkpoint inhibitors
Kunnen op ieder moment tijdens behandeling ontstaan
• 85% van de ernstige bijwerkingen herstellen volledig
• Blijvend:
– Uitval hormonale assen na hypofysitis
– Hypothyreoïdie
– Diabetes mellitus
– Uveitis
Bijwerkingen immuuntherapie
“Oncologische spoed”
• Huisarts belt: op huisbezoek bij patiënte Mevr. 48 jaar
– In afgelopen dagen progressieve dyspnoe, koorts, hoesten
– Wordt met het uur zieker
• Presentatie op SEH:
– Zieke, tachypnoische patiënte, bleek, hypotensief, verminderd aanspreekbaar
– Op X-thorax: duidelijke pneumonie rechts, maar ook bolronde laesies
– Bij LO door ANIOS SEH ook vergrote lever
– 6 jaar geleden: door huisarts gepigmenteerde huidafwijking op flank laten weghalen
Vrijdagmiddag 24 december: 17.55 uur
Page 9
29-11-2017
9
• Intensivist wenst overleg met dienstdoend internist
– Wat is de prognose?
– (Verdenking) gemetastaseerde ziekte: is IC nog wel noodzakelijk?
Vrijdagmiddag 24 december: 17.55 uur
• Huisarts belt: op huisbezoek bij patient Mevr. 48 jaar
– In afgelopen dagen progressieve dyspnoe, koorts, hoesten
– Wordt met het uur zieker
• Presentatie op SEH:
– Zieke, tachypnoische patiente, bleek, hypotensief, verminderd aanspreekbaar
– Op X-thorax: duidelijke pneumonie rechts, maar ook bolronde laesies
– Bij LO door ANIOS SEH ook vergrote lever
– 6 jaar geleden: door huisarts gepigmenteerde huidafwijking op flank laten weghalen
Maar nu heeft patiënt ook hersenmetastasen……..
Vrijdagmiddag 24 december: 17.55 uur
Ugurel EJC 2016 Ahmed AoO 2016
Hersenmetastasen -> slechtere prognose
na radiotherapie hersenmetastasen
Andere target therapy
BRAF
BRAF-remmer blokkeert signaal
BRAF-remmers Combinatie BRAF-en MEK remming
Median overall survival
dabrafenib+trametinib >3 jaar
bij LDH<ULN
Long JCO 2016
Cox regressie
Page 10
29-11-2017
10
MEEST BIJ BRAF-REMMER ALLEEN Dabrafenib Dafrafenib + trametinib
Vemurafenib Vemurafenib + cobimetinib
Hyperkeratose 33% 6% 29% 10%
Gewrichtsklachten 23% 16% 40% 32%
Handvoetsyndroom 27% 6% - -
Haarverlies 26% 5% 30% 14%
Secundaire huidtumoren 18% 1% 30% 3%
Long Lancet 2015; Schadendorf EJC 2015
MEEST BIJ COMBINATIE BRAF- + MEK-REMMER
Dabrafenib Dafrafenib + trametinib
Vemurafenib Vemurafenib + cobimetinib
Koorts 25% 52% 22% 26%
Diarree 9% 18% 28% 40%
Verhoogd ASAT/ALAT 3% 11% 15% 23%
Lichtovergevoeligheid - - 15% 28%
COMBI-D coBRIM Bijwerkingen (any grade)
• Patiënt, 65 jaar
• VG/
– mei 2014: coloncarcinoom pT4N2
hemicolectomie i.v.m. perforatie, levermetastasen
– 1e lijns palliatieve behandeling met CAPOX
(na 6 kuren geen oxaliplatin i.v.m. neuropathie)
– Bij progressie van ziekte: capecitabine monotherapie
– Bij progressie: irinotecan (2e lijns chemotherapie)
– Na 3 kuren irinotecan: opnieuw progressie van levermetastasen
– UMCU juni 2017: hepatogene, lymfogene, peritoneale metastasen, CEA 50
Casus: coloncarcinoom
Patiënt coloncarcinoom: RAS wildtype, BRAF mutant
Lab: CEA 50 4,6
Overleving gemetastaseerd coloncarcinoom
Coloncarcinoom: verdere ontwikkeling
BRAF en RAS: prognostische factoren
Page 11
29-11-2017
11
BEACON studie
Gemetastaseerd coloncarcinoom - BRAF V600E mutant - RAS wildtype
Ontwikkelingen coloncarcinoom
Locatie primaire tumor: predictief voor effect EGFR-inhibitie
CP
CT
Center for Personalized
Cancer Treatment (CPCT)
Voor-en nadelen nieuwere behandeling
Immuuntherapie (-ab)
Mogelijkheid langdurig effect (jaren; genezing?)
Tijd tot effect (maanden)
Werkt voor merendeel patiënten niet
Targeted therapy (-ib)
Werkt bij merendeel patiënten
Snel effect (weken)
Werkt alleen als BRAF mutatie aanwezig
Effect tijdelijk
+
-
+
-
Not all patients are the same!
Page 12
29-11-2017
12
Mammaprint
• Ernstige diarree en beenmergsuppressie bij fluoropyramidines
– cave DPYD- deficientie
• Trombo-embolische complicaties bij platinum
• Coronairspasmen bij 5-FU / capecitabine
• Pathologische fracturen, neurologische uitval bij myelumcompressie
“Acute” oncologie
… er is meer dan misselijkheid, braken, koorts
• Decompensatio cordis bij trastuzumab (Her2 remmer) en antracyclines
• Pneumonitis bij bleomycine en everolimus
• Darmperforatie / fisteling bij bevacizumab
• Hevige buikpijnklachten:
– Kapselrek bij levermetastasen
– Peritonitis carcinomatosa
– Plexus ingroei bij pancreascarcinoom
“Acute” oncologie Toekomst
J Clin Oncol 31:3749-3757. © 2013
• Change the target!: andere pathways voor behandeling
– Verdere ontwikkeling “predictors” en “biochemical markers”
• Bijwerkingen chemotherapie anders dan targeted therapy
• Levensverwachting van patiënt sterk uiteenlopend door meerdere
mogelijkheden van systeemtherapie
• Bij twijfel over klachten, die niet snel te duiden zijn: overleg oncoloog!
Take home message
Page 13
29-11-2017
13
Vandaag
• Immuuntherapie:
– Achtergrond werking immuuntherapie
– Voorspellers respons
– Combinatie immuuntherapie (ipilimumab + nivolumab)
– Bijwerkingen immuuntherapie
– T-VEC
– Ipilimumab adjuvant
• Targeted therapie
– BRAF- + MEK-remming: effectiviteit + toxiciteit
– COWBOY studie
1. Immuuntherapie kan een patiënt met uitgezaaid melanoom
genezen
1. Waar
2. Niet waar
2. Alarmsymptomen tijdens immuuntherapie zijn
1. Huidafwijkingen/rash en dikke gewrichten
2. Hoesten en/of diarree
3. Hoofdpijn en/of sufheid
4. 2 + 3
5. Geen van bovenstaande
3. … procent van patiënten met gemetastaseerd melanoom is 5
jaar na het starten van nivolumab nog in leven
1. 12%
2. 34%
3. 51%
4. 79%
Page 14
29-11-2017
14
4. Ipilimumab gecombineerd met nivolumab veroorzaakt ernstige
(≥ graad 3) bijwerkingen bij:
1. >25% vd patiënten
2. >50% vd patiënten
3. >75% vd patiënten
4. Bijna 100% vd patiënten
5. 85% van de ernstige bijwerkingen van immuuntherapie
herstellen volledig na behandeling
1. Waar
2. Niet waar
6. T-VEC is:
1. Een genetisch gemodificeerd herpesvirus dat wordt geïnjecteerd in
melanoom-metastasen
2. Niet aangetoond effectief bij patiënten met viscerale metastasen
3. Beschikbaar in Nederland
4. 1+2+3
7. Behandeling met ipilimumab na volledige resectie van
een stadium III melanoom 1. Veroorzaakte in de studie dermate heftige bijwerkingen dat 1% van de
patiënten hieraan overleed
2. Verkleint de kans op recidief met 10%
3. Vergroot de 5-jaars overleving met 5%
4. Is op dit moment beschikbaar voor patiënten in Nederland
5. 1+2+3
6. 2+4
8. Vemurafenib gecombineerd met cobimetinib
1. Geeft minder bijwerkingen dan vemurafenib alleen
2. Werkt langer dan vemurafenib alleen
3. 1+2
4. Geen van allen
9.Patiënten die vemurafenib gebruiken mogen niet in de zon zitten
1. Waar
2. Niet waar
Page 15
29-11-2017
15
https://www.youtube.com/watch?v=jgJKaP0Sj5U&index=2
&list=PLzzFwkzs6_sBpEOE-DFCoW8dXdXEPWrcB
Casus: Patiënte, 38 jaar
1997 excisie melanoom linker onderbeen
Nov 2014: long- en lymfkliermetastasen inguinaal en
iliacaal B/ start ipilimumab (4x)
Feb 2015: CT: forse groei van bijna alle metastasen. Veel
buik- en rugpijn, conditie achteruit -> start nivolumab
Bij start behandeling Na 4 kuren nivolumab Nu, na bijna 2 jaar behandeling
• Voortdurende partiële respons
• Geen klachten of bijwerkingen
• Is weer volledig aan het werk
Bijwerkingen immuuntherapie
Veel voorkomend Ernstig/ levensbedreigend
Alarmsymptomen
Vermoeidheid (20%) Colitis Diarree, rectaal bloedverlies
Jeuk/rash (15%) Hepatitis Icterus
Misselijkheid/ minder eetlust (10-15%)
Hypofysistis Encephalitis
Hoofdpijn, verwardheid, visus
Spier- / gewrichtspijn (5-10%)
Pneumonitis Hoesten, kortademigheid
Hypo-/hyperthyreoïdie (10%)
Pericarditis Myocarditis
Pijn op de borst, tekenen van hartfalen
Koorts (5-10%) Guillain-Barré Myasthenia Gravis
Spierzwakte
Adjuvant ipilimumab na stadium III
melanoom
• Adjuvant stadium IIIa-IIIc
melanoom
• Ipilimumab 10 mg/kg 4 cycles a 3
wkn -> daarna a 3 mnd for 3 years
• Gr 3-4 irAEs 42%
• 5 pts (1%) overleden door tox
• Kosten?????
• EORTC 1325 (pembrolizumab vs
placebo): first results expected
ESMO 2017
Eggermont NEJM 2016
Page 16
29-11-2017
16
T-VEC
http://www.amgenoncology-international.com
T-VEC
Subgroepen
Targeted therapy
BRAF /MEK remming
BRAF
BRAF-remmer blokkeert signaal
Werking BRAF-remmers
Page 17
29-11-2017
17
BRAF-remming Vemurafenib of dabrafenib
• Effectiviteit (geen head-to-head comparison) lijkt gelijkwaardig
• Ander bijweringenprofiel:
– Vemurafenib: cutane toxiciteit/lichtovergevoeligheid.
Mogelijk groter risico op toxiciteit bij radiatie
– Dabrafenib: spier-/gewrichtsklachten, koorts.
Mogelijk interactie met PPI
Combinatie BRAF- + MEK-inhibitie
• Geregistreerd met positief CieBOM advies:
– Dabrafenib + trametinib (Novartis)
– Vemurafenib + cobimetinib (Roche)
Combinatie BRAF- + MEK-inhibitie
Median overall survival
dabrafenib+trametinib >3 jaar
bij LDH<ULN
Long JCO 2016
Cox regressie
MEEST BIJ BRAF-REMMER ALLEEN Dabrafenib Dafrafenib + trametinib
Vemurafenib Vemurafenib + cobimetinib
Hyperkeratose 33% 6% 29% 10%
Gewrichtsklachten 23% 16% 40% 32%
Handvoetsyndroom 27% 6% - -
Haarverlies 26% 5% 30% 14%
Secundaire huidtumoren 18% 1% 30% 3%
Long Lancet 2015; Schadendorf EJC 2015
MEEST BIJ COMBINATIE BRAF- + MEK-REMMER
Dabrafenib Dafrafenib + trametinib
Vemurafenib Vemurafenib + cobimetinib
Koorts 25% 52% 22% 26%
Diarree 9% 18% 28% 40%
Verhoogd ASAT/ALAT 3% 11% 15% 23%
Lichtovergevoeligheid - - 15% 28%
COMBI-D coBRIM Bijwerkingen (any grade)
MEEST BIJ COMBINATIE BRAF- + MEK-REMMER
Dabrafenib Dafrafenib + trametinib
Vemurafenib Vemurafenib + cobimetinib
Ejectiefractie ↓ 4% 3% 3% 8%
Oedeem 2% 11% - -
Chorioretinopathie <1% <1% <1% 13%
Meer zeldzame bijwerkingen (any grade)
Kwaliteit van leven (vooral global health en pijn scores) iets beter met combinatie dabrafenib/trametinib dan met dabrafenib alleen Larkin NEJM 2014
Long Lancet 2015 Schadendorf EJC 2015
Conclusie
• BRAF- + MEK-remming is de standaard als gekozen wordt voor
targeted therapie bij melanoompatiënten, ongeacht LDH
• De combinatie geeft minder huid-toxiciteit dan monotherapie
Page 18
29-11-2017
18
COWBOY studie
In de nabije toekomst?
Andere vormen van immuuntherapie:
- Dendritische cel vaccinatie
- TIL/adoptive cell transfer
Combinaties: checkpoint remmers +
- Vaccinatie
- Nieuwe checkpoint remmers
- Targeted therapy
Immuuntherapie adjuvant
Nivolumab – Hoe lang behandelen?
ongoing responses
Respons (nivolumab/ipilimumab ) te voorspellen?
PD-L1 ≥5% PD-L1 <5%
Insufficient power for subgroup analysis
Ipi adjuvant
Eggermont NEJM 2016