This document is posted to help you gain knowledge. Please leave a comment to let me know what you think about it! Share it to your friends and learn new things together.
Transcript
TUGAS TERSTRUKTUR FARMAKOLOGI MOLEKULER
PROTON PUMP-INHIBITOR-OMEPRAZOLE
PEPTIC ULCER DISEASE
Disusun oleh:
Noviana Intan Munawaroh (G1F013018)
Nisa Ulfaturrosyida (G1F013058)
JURUSAN FARMASI
FAKULTAS ILMU KESEHATAN
UNIVERSITAS JENDERAL SOEDIRMAN
PURWOKERTO
2014
BAB 1
PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang
Di Indonesia obat-obat golongan penghambat pompa proton yang telah disetujui
beredar adalah omeprazole, lanzoprazole, natrium rabeprazole, natrium pantoprazole
dan esomeprazole. Penghambat pompa proton digunakan untuk pengobatan jangka
pendek tukak duodenal dan yang tidak responsif terhadap obat-obat antagonis reseptor
H2, tukak lambung, esofagitis erosif dan sindroma Zollinger Ellison. Penghambat
pompa proton bekerja menekan sekresi asam lambung dengan menghambat aktivitas
enzim H/K ATP-ase (pompa proton) pada permukaan kelenjar sel parietal gastik pada
pH<4 (BPOM, 2012).
Tukak peptik adalah sebagi suatu defek mukosa atau submukosa yang terbatas
tegas dapat menembus muskularis mkosa sampai lapisan serosa sehingga dapat terjadi
perforasi. Secara klinis suatu tukaka adalah hilangnya epitel superfisial atau lapisan
lebih dalam dengan diameter lebih dari atau sama dengan 5 mm yang dapat diamati
secara endoskopis atau radiologis (Akil, 2006).
Ulkus peptik timbul akibat gangguan keseimbangan antara asam lambung pepsin
dan daya tahan mukosa. Peptik dapat dibedakan menjadi dua bentuk yaitu tukak
duodenum dan ulkus lambung.
Ulkus lambung: pada umumnya terdapat hipersekresi asam dan pepsin karena
jumlah sel parietal yang lebih banyak.
Ulkus duodenum: biasanya sekresi asam normal atau hipoklorhidria; faktor
utama penyebabnya adalah menurunnya daya tahan mukosa (Priyanto, 2009).
Tukak Lambung dan tukak usus seringkali menghinggapi orang berusia antara
20 dan 50 tahun (terutama lansia) dan empat kali lebih banyak pada pria daripada
wanita. Rata-rata 90% dari semua tukak lambung diakibatkan oleh infeksi kuman H.
Pylori, dibandingkan dengan 100% dari tukak usus. Helicobacter pylori memproduksi
urease, berbentuk spiral dengan 4-6 benang-cambuk, yang mengikat diri pada bagian
dalam selaput lendir. Bila kuman memperbanyak diri terbentuklah sangat banyak enzim
dan protein toksis yang merusak mukosa. Pengobatan lazimnya dilakukan dengan
sejumlah obat yang hanya bekerja simptomatis, yakni meringankan gejala-gejalanya
lambung (antasida, H2-blockers, penghambat pompa-proton, antikolinergika) atau obat
yang menutupi tukak dengan lapisan pelindung (bismut) (Tjay, 2007).
1.2 Tujuan
Tujuan dari pembuatan makalah ini, yaitu:
1. Mengetahui mekanisme kerja untuk golongan obat pompa proton inhibitor
2. Mengetahui sifat-sifat atau efek-efek umum yang dimiliki oleh semua obat
dalam golongan pompa proton inhibitor
3. Mengetahui apakah obat atau obat-obat tersebut merupakan obat-obat pilihan
untuk beberapa gangguan atau gejala
4. Mengetahui nama-nama obat yang ada dalam golongan pompa proton inhibitor
5. Mengetahui sifat unik masing-masing obat dalam golongan pompa proton
inhibitor
6. Mengetahui ada atau tidaknya efek samping yang mungkin fatal
7. Mengetahui interaksi obat pada obat golongan pompa proton inhibitor
8. Mengetahui kerja atau efek samping langka yang umum dimiliki oleh semua
obat golongan pompa proton inhibitor
9. Mengetahui besarnya persentase obat yang dimetabolisme versus ekskresi
melalui ginjal
10. Mengetahui waktu paruh setiap obat golongan pompa proton inhibitor
11. Mengetahui teratogenitas setiap obat dalam golongan pompa proton inhibitor
12. Mengetahui dan menggambarkan metabolisme obat jika obat suatu prodrug
BAB 2
PEMBAHASAN
1. Mekanisme Kerja untuk Golongan Obat Pompa Proton Inhibitor
H+/K+-ATPase, terdapat pada membran sel parietal lambung dan terlibat
dalam sekresi asam lambung. Ia juga suatu pompa antiport, mengkatalisis
transport ion H+ keluar dari sel parietal lambung menuju ke rongga lambung,
bertukar dengan ion K+ yang masuk ke dalam sel. Pompa proton ini disebut juga
pompa proton dan merupakan target aksi obat tukak lambung golongan
penghambat pompa proton yang bekerja menekan sekresi asam lambung.
Contoh obatnya adalah omeprazol, rabeprazol, dan lanzoprazol (Ikawati, 2006).
Sekresi asma lambung dan aksi omeprazol menekan sekresi asam
lambung. H2O di dalam sel parietal akan terurai menjadi H+ dan OH- . Gugus
hidroksil (OH-) akan berikatan dengan CO2 membentuk HCO3- dengan bantuan
enzim carbonik anhidrase (CA). HCO3- akan dikeluarkan ke cairan interstisial
bertukar dengan ion Cl- dengan bantuan antiport HCO3-/Cl. Ion Cl- selanjutnya
akan keluar menuju rongga lambung melalui suatu kanal Cl. Sementara, ion H+
juga akan keluar ke rongga lambung bertukar dengan ion K+ dengan bantuan
pompa H+/K+ ATPase. Dirongga lambung, ion H+ dan Cl- akan berinteraksi
membentuk HCl atau asam lambung. Omeprazol bekerja menghambat aksi
pompa H+/K+ ATPase sehingga ion H+ tidak bisa keluar, dan akibatnya HCl
tidak terbentuk, seperti yang digambarkan pada Gambar.1 (Ikawati, 2006).
Farmakodinamik dan farmakokinetik PPI secara integral berkaitan
dengan fisiologi dan struktur enzim yang bertanggung jawab untuk sekresi asam
lambung oleh sel parietal, H+/K+ adenosine trifosfatase (H+/K+ ATPase). Pompa
asam yang luar biasa ini menciptakan gradien 1 millionfold konsentrasi H+ dari
dalam sel parietal ke lumen lambung sebagai balasannya untuk transportasi
dalam dari K+. Tanpa stimulasi, enzim H+/K+ ATPase berada di sitoplasma sel
parietal di tubulovesikel relatif tidak aktif, seperti yang digambarkan pada
Gambar.2. ATPase ini dapat dirangsang untuk mengeluarkan asam lambung
oleh pengikatan ligan yang berbeda, seperti asetilkolin, histamin, atau gastrin.
Histamin dapat dilepaskan oleh sel-sel enterokromafin secara langsung atau
setelah stimulasi sel-sel ini melalui gastrin yang dibebaskan setelah makan.
Histamin kemudian berikatan dengan reseptor histamin H2 dan merangsang
H+/K+ ATPase untuk melepaskan second messenger intraseluler, siklik adenosin
monofosfat (cAMP), dan Ca2+, yang mengarah ke pelepasan asam (Ward, 2013).
PPI harus diaktifkan untuk mengikat ke CYS (ATPase contains 28
cysteine) pada ATPase dan tingkat aktivasi ini bervariasi dilihat dari struktur
measing-masing. PPI ini adalah basa lemah yang labil asam dan dirumuskan
dengan lapisan enterik untuk melawan degradasi asam lambung serta
memungkinkan penyerapan dalam lingkungan yang lebih basa dari usus kecil.
Beberapa obat golongan PPI memiliki struktur dasar yang sangat mirip satu
sama lain yang menggabungkan cincin benzimidazole dan cincin piridin melalui
ikatan sulfinyl seperti ditunjukkan pada Gambar.2. PPI pertama kali ditemukan
adalah timoprazole yang kurang memiliki substitusi pada cincin ini berbeda
dengan obat golongan PPI lainnya. Sulfinyl berikatan dengan CYS pada
ATPase, hal ini membutuhkan energi dari lingkungan asam di dalam sel parietal
(Ward, 2013).
Aktivasi PPI terjadi melalui penambahan dua proton dengan nitrogen di
kedua sisi kelompok sulfinyl. Setelah diaktifkan, PPI dapat menonaktifkan
pompa proton dengan cara mengikat molekul CYS pada ATPase untuk
membentuk ikatan disulfida. PPI dapat mengikat beberapa CYS berbeda pada
pompa proton. Kecepatan dua reaksi aktivasi ini terjadi karena pengaruh CYS
yang akan terikat. Semua PPI mengikat CYS813 terletak di sisi luminal asam
dalam transporter proton, yang menghentikan transfer proton. Daerah ini
memudah PPI untuk mengikat. Sebaliknya, CYS pada posisi 822 yang terletak
jauh di dalam segmen transmembran keenam ATPase bereaksi dengan PPI yang
diaktifkan lebih lambat, seperti pantoprazole dan tenatoprazole. CYS822 relatif
tidak dapat direduktor sehingga ikatan disulfida diciptakan oleh PPI secara