Polyak CáNcer De Mama

Avances en la Investigación y el Tratamiento del Cáncer de Mama

en Estados UnidosDra. Kornelia Polyak, MD, PhD

Instituto del Cáncer Dana-FarberEscuela de Medicina de Harvard

Boston, MA

Estadísticas de Cáncer (Mundiales, 2002)

Estadísticas de Cáncer (Mundiales, 2002)

Cáncer de Mama

El segundo tipo de cáncer más común en el mundo – 1.252.161 casos nuevos por año

El tipo de cáncer más común en mujeres – 411.093 muertes por cáncer al año.

Estadísticas de Cáncer de Mama(EE.UU., 2004)

Incidencia: 215.990Mortalidad: 40.110

20 30 40 50 60 70 80 90

Age-at-diagnosis in years

0.01

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Age-specific incidence rate curves

Invasive breast carcinomaIn-situ breast carcinoma

Problemas Clínicos/Científicos Importantes

Diagnóstico Temprano El diagnóstico temprano es el factor más determinante del resultadoNecesidad de mejores métodos de imagen (más específicos/sensibles)

Prevención ¿Quién la necesita y cuándo?

Tratamiento ¿Quién debería recibir tratamiento y cómo? Quimioterapia, Terapia Hormonal, Terapia Biológica

Evolución y Recurrencia del Tumor ¿Cuáles son los genes/vías relevantes y cómo pronosticar?

Resistencia¿Cómo prevenirla y vencerla?

DCIS - Carcinoma Ductal In Situ: La “nueva epidemia”

Hasta la década de 1980

2-3 %

En la actualidad

Hasta 25 %Incidencia:

Método Diagnóstico:

Tratamiento:

Mamografía (~80%) Masa PalpableSecreción por el pezónEnfermedad de Paget

Mastectomía

MastectomíaLumpectomía solaLumpectomía + radiación Lumpectomía + radiación +tamoxifeno

Cuestiones de Orden Clínico ¿A quién tratar?

¿Cómo tratar?

Problemas:

Conocimiento insuficiente de la patobiología

Ausencia de marcadores moleculares clínicamente útiles

Mutaciones/polimorfismos heredados Factores Medioambientales químicos radiación campos electromágneticos

Factores prenatales y perinatales(peso al nacer, si hubo amamantamiento)

Factores Reproductivos edad de la menarca edad de inicio de la menopausia edad del primer parto lactancia partos múltiples aborto

Estilo de Vida psicosocial dieta tabaquismo alcohol ciclo sueño-vigilia

Factores Sistémicos hormonas factores de crecimiento sistema inmunológico sistema nervioso

Factores Locales microambiente (densidad mamaria) factores autocrinos factores paracrinos

Hormonas Exógenas anticonceptivosHRT (terapia de reemplazo hormonal)

Prevención de la Quimio anti-estrógenos AINES

Factores de Riesgo de Cáncer de Mama

Nat Med 7:552,2001

Genes de Cáncer de Mama(alteraciones de línea germinal)

BRCA1BRCA2BRCAx?PTEN (síndrome de Cowden)

TP53 (síndrome de Li-Fraumeni)LKB1 (síndrome de Peutz-Jeghers)MLH1ATMNBS1CDH1CHEK2PALB2

JL44yo 2002 presenta 2cm ER-, PR-, HER2-, CA Alto Grado, 1/11 LN+ Recibe mastectomía, quimio adyuvante AC

2/03 presenta fractura patológica de cadera con lesión LConfirmación de metástasis en hígado y pulmón Tratamiento con XRT (radioterapia) en cadera y luego quimio paliativa: Paclitaxel semanal; presenta respuesta parcial de 4 meses, progresión. Capecitabine oral; presenta respuesta leve de 3 meses, progresión. Estudio Fase 2 con inhibidor de la tiroxina-kinasa, sin respuesta Navelbine semanal, sin respuesta 4/04 Muere de metástasis progresiva en los pulmones.

SM56yo 1996 presenta 3cm ER+PR+ HER2-, CA Grado Intermedio, 3/18 LN+ recibe mastectomía, quimio adyuvante AC, tamoxifeno

2001 presenta lumbalgia, se confirmaron metástasis óseas difusas, ausencia de compresión de la columna vertebral - Inicio de tratamiento con letrozole (inhibidor de la aromatasa). El dolor remite al cabo de 3 meses. Exámenes óseos y marcadores de tumor, indican enfermedad estable hasta la fecha.

El Cáncer de Mama no es una Enfermedad Única

Heterogeneidad Clasificación (clustering/por

conglomerados)

El Análisis Jerárquico de Conglomerados de Tumores de Mama Define los Subtipos

Determinación Extensiva de los perfilesde patrones de expresión génicos en tumores de mama mediante la utilización de chips génicos.

Expresión Elevada en RojoExpresión Baja en Verde

La Sobrevida de los Pacientes se correlaciona con el Subtipo de Tumor

Perfil Genómico de 70 genes “prognosis deficiente”

Nature 415:530, 2002

Perfil genómico en tumor primario con ganglios linfáticos negativos indica riesgo de progresión y evalúa el beneficio de la quimioterapia.

MammaPrint® (Agendia, Holanda)Test aprobado por la FDA, clínicamente disponible

Perfil genómico de 21 genes

El perfil genómico en un tumor de mama primario ER+ con ganglios linfáticos negativos indica riesgo de progresión y beneficio de la quimioterapia en pacientes tratados con tamoxifeno.

OncotypeDX (Genomic Health, EE.UU.)Test aprobado por la FDA, clínicamente disponible

NEJM 351:2818; 2004

Modelos de Heterogeneidad del Tumor

Células stem cancerosas Evolución Clonal

Nature 414:105, 2001

“¿Células stem Cancerosas?”

El tumor degenera

El tumor pierde la capacidad de

generar nuevas células

Drogas que matan las

células stem tumorales

Drogas que matan las células cancerosas pero

no las stem cancerosas

El tumor se reduce pero

vuelve a crecer

Luminal?

Célula Stem Epitelial Mamaria

Progenitor

Progenitor Luminal

Luminal ER-/+CK8/18Muc1, ESA

Progenitor Mioepitelial

Mioepitelial ER-CK14CD10, SMA

ER+?

Basal

Basal

Basal

¿Célula “Stem Cancerosa”?

ER+PR+HER2-

ER-HER+

ER+?

?

?

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ER-PR-HER2-y BRCA1

?

Perfil Molecular de Células “Stem Cancerosas”

Shipitsin et al. Cancer Cell, 2007

Las células stem y diferenciadas se asemejan independientemente de su origen (normal o cancerosa)

Las células stem se presentan abundantes debido a que los genes que participan de la invasión, angiogénesis y proliferación celular predicen un comportamiento clínico agresivo.

Stem Diferenciada

El perfil genómico de las células stem en cáncer de mama se correlaciona con la

deficiente evolución clínica de los pacientes con esta enfermedad

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07

Evolución del Tumor de Mama

NORMAL DCIS INVASIVO METASTÁSICO

? ? Se requieren interacciones celulares para el desarrollo y las funciones normales.

Tanto el microambiente como las células tumorales cambian durante la evolución del tumor.

La tumorigénesis es un proceso continuo de selección basado en las interacciones entre las células tumorales y su ambiente.

?

El Microambiente del Tumor

Crecimiento, diferenciación, polaridad, invasión, metástasis y angiogénesis del tumor.

La inflamación crónica aumenta el riesgo de cáncer

¿Cambios genéticos - selección clonal?

¿Blanco terapéutico?

¿Marcador diagnóstico, de prognosis, predictivo?

Prevención del Cáncer de Mama

Estudio NSABP-P1-BCPT

Estudio NSABP-P2-STAR (aún en progreso, el estudio más amplio de prevención)

Comparativo de tamoxifeno y raloxifeno

Mujeres post-menopáusicasAparentemente, es tan efectivo como el tamoxifeno y con menos

efectos secundarios

(cáncer de útero y coágulos sanguíneos)

Riesgo de cáncer

de mama invasivo y no-invasivo

reducido al 50%

Sólo tumores ER+

Tratamientos Dirigidos

Terapia endócrina dirigida

Receptores HER2, HER1 (EGFR), y HER

Vía Ras/Raf/MEK/ERK

Vía PI3K/AKT

Vía Ubiquitina-Proteasoma

Agentes antiangiogénicos (Avastin- anticuerpo anti-VEGF)

Inhibidores de la HDAC

Tumores ER+

Moduladores Selectivos de los Receptores Estrogénicos (SERM)

Inhibidores de la aromatasa (esteroides y no-esteroides)

Reducen el nivel y actividad de los receptores

Modulan la actividad receptora de estrógenos

Reducen la cantidad de ligandos (estrógeno)

Fulvestran

Tumores HER2+ Amplificación y sobreexpresión del oncogén HER2+ en aprox. 20% de los tumores mamarios

Herceptin (Trastuzumab)- anticuerpo anti-HER2

Inhibidores de la kinasa- Tykerb (lapatinib)

HER-1HER-1EGFREGFR

HER-2 HER-2 neu, neu,

c-erb-2c-erb-2

HER-3HER-3c-erb-3c-erb-3

HER-4HER-4c-erb-4c-erb-4

Tumores ER-/PR-/HER2- (“basal-like”/fenotipo triple negativo)

Defecto de reparación del ADN – alto grado de inestabilidad genómica

Inhibidores de la PARP

Cisplatinum

Característica de los portadores de BRCA1

ObjetivoMedicina Personalizada

Combinar el paciente y la droga adecuados en cada caso

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Genotipo de la línea germinal

Genotipo del tumor

Perfil molecular del tumor

“Drogas

Inteligentes”

¿Cómo cumplir el objetivo?

Tratamiento

personalizado

Más efectivo,

Menos tóxico

Objetivos específicos

relacionados con el tumor