05/04/2017 1 Physiopathologie de l’IRA Professeur Eric Rondeau Urgences néphrologiques et Transplantation rénale Hôpital Tenon, Paris CUEN 2017 Les grands mécanismes de l’IRA Diminution brutaledu DFG IRF: Baisse de la pression de perfusion rénale IRA organique: nécrose tubulaireaigue+++ IRA obstructive
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Physiopathologiede l’IRA · 2017. 4. 5. · 05/04/2017 2 Les grandsmécanismesde l’IRA Diminution brutaledu DFG IRF: Baissede la pression de perfusion rénale IRA organique :
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Aplatissement des cellules épithéliales tubulaires
Disparition de l’épithélium
Lumière béante
NTA
Pr. I Brocheriou
Microscopie électronique du rein normal et
au cours de la NTA
Nl
AKI
TBM
AKI
Endo
AKI
Mac
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Pathology after ischemia in humans:
tubular changes
Nécrose tubulaire aigue induite par ischémie-reperf usion
CORTEX
Cortico-MedullaryJunction
ShamSurgery
Giemsa
- Lésions
épithéliales
- Lésions
endothéliales
- Infiltrats
inflammatoires
05/04/2017
5
Anatomie fonctionnelle du rein
Brezis. NEJM 1995
Sterile inflammation and ischemic AKI
05/04/2017
6
Renal function and leukocyte influx in kidneys from TLR2+/+
(white bars) and TLR2–/– (black bars) mice after IRI
Lemans, JCI, 2005
IRI
The increase in MPO activity during ischemic ARF is blocked in caspase- 1–/–
mice (a) and in mice treated with anti–IL-18 antiserum (b)
05/04/2017
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Plasma creatinine after kidney IRI
in WT and Rag1–/– mice
Li, J. Clin. Invest. 120:331–342 (2010)
IL-17A is upstream of IFN-γ production
in kidney IRI
Li, J. Clin. Invest. 120:331–342 (2010)
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Inflammation in AKI
• Tubular cells contribute to inflammation
– Production of proinflammatory and chemotactic cytokines: TNF-a, MCP-1, IL-8, IL-6, IL-1b, TGF-b, RANTES
– Expression of Toll-like receptors (TLR and their ligands, DAMPS), complement components and receptors, costimulatory molecules
• The immune response
– Innate immunity: early response to injury by neutrophils, monocytes/macrophages, DCs, NK cells, and NKT cells
– Adaptative response: late phase including DC maturation and antigen presentation, T lymphocyte proliferation and activation, and T to B lymphocyte interactions
Les cellules immunitaires modulent la lésion et
la réparation épithéliale
Basementmembrane
TGF-β
ROS
b
CXCL12Inhibin ADecorin
Cyclin D1Survivin
MSP
DAMPs
TLR4agonists
CSF-1
IL-6
TLR2
CXCR4
IL-8CCL2CXCL2CXCL12
TLRTGFR
TLR4
M1 M2
IGF4
SIGIRRIRAK-3
Notch 2receptor
TNFR IL-1R IL-17R
Pentraxin-3
Recruitmentof bone marrowprogenitor cellsand leukocytes
IL-6RIL-10R
IL-22R Frizzled
Wnt
Dying tubularepithelial cell
Regenerativeepithelial cell
Notchligands
IL-22IL-10IL-1 IL-17TNF
TLR2agonists
NLRP3
TREG cell
B-1 cell
CD4+ T cell
NK cell
NKT cellHans-Joachim Anders, NRN, 2014
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Poulsom, J Pathol 2001
Imberti, JASN 2007
05/04/2017
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Schéma des effets paracrines des cellules souches mésenchymateuses sur les
cellules tubulaires lésées et le tissu environnant
Fleiga, Humphreys, Nephron Clin Practice, 2014
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Thadhani R et al. N Engl J Med 1996
Le dogme de la récupération complète (Restitutio ad integrum)
- Pas de cellules
souches tubulaires
- Pas de repopulation
tubulaire par des
cellules médullaires
- Réparation “anormale”
possible
- Effet bénéfique des
cellules souches
mésenchymateuses
sur la régéneration
Healthykidney
Injuredkidney
Repairedkidney
Scarredkidney
Impaired repair and brosis
Tissue repair
Tubular injury
Endothelial cell activation
Leucocyte recruitment
Vascular injury
Macrophage M1 to M2 switching
Resolution of in ammatory in ltrate
Tubular proliferation
Endothelial repairand regeneration
Tubular obstruction
Lésions initiales et réparation secondaire du tissu rénal au cours
de l’IRA
David A. Ferenbach and Joseph V. Bonventre, NRN, 2014
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Réparation anormale et évolution vers la fibrose
du tissu rénal après IRA
AKI CKD
Necrotictubular cell
Apoptotictubular cell
Injured, adhesive endothelium
M1 macrophagerecruitment
Neutrophilrecruitment
Maladaptive repair
G2/ M-arrestedtubular cells
Pericyte/ capillar ydissociation
Persisting M1macrophages
Progressive scarring
Secretion of pro broticfactors by G2/ M cells
Collagendeposition
Myo broblastChronic
in ammation
Tubular loss
Healthy kidney
G2/ M cycle arrest
DNA damageIncreasing age
Previous AKI/ CKDSustained cell stress
Progressivebrosis
Pericyte proliferationand differentiation
David A. Ferenbach and Joseph V. Bonventre, NRN, 2014
Résumé
• Insuffisance rénale aigüe par NTA
– Incidence croissante
– Morbimortalité élevée
• Données récentes:
– Rôle majeur de l’inflammation +++
– Regéneration épithéliale, stimulée par les cellules souches mésenchymateuses
– Risque accru de fibrose rénale et d’IRC à long terme: modifications épigénétiques?