10/04/2015 1 Dr Nicolas Janus Pharmacien en Néphrologie Service ICAR, Service de Néphrologie GH Pitié-Salpêtrière, Paris, France Rein et Cancer Toxicité rénale Insuffisance rénale aiguë Toxicité rénale des médicaments du cancer Une double problématique Insuffisance rénale chronique Maniement des médicaments et adaptations posologiques 2 Médicaments anticancéreux et Rein
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Rein et Cancer Toxicité rénale - longuevieetautonomie.fr · Insuffisance rénale aiguë Classification KDIGO 10 ... Insuffisance rénale aiguë Classification KDIGO 11 RIFLE : ...
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Dr Nicolas JanusPharmacien en NéphrologieService ICAR, Service de NéphrologieGH Pitié-Salpêtrière, Paris, France
Rein et Cancer
Toxicité rénale
Insuffisance rénale aiguë
Toxicité rénale des médicaments du cancer
Une double problématique
Insuffisance rénale chronique
Maniement des médicaments et adaptations posologiques
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Médicaments anticancéreux et Rein
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Comment évaluer la fonction rénale ?
Cockcroft DW and Gault MH. Nephron 1976Levey AS et al. Ann Intern Med 1999Froissart et al. J Am Soc Nephrol 2005Stevens LA et al. J Am Soc Nephrol 2007
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De façon « classique »
Formule de Cockcroft & Gault
ClCr (ml/min) = k x [(140-Âge) x Poids] / SCr (µmol/l)
Homme k = 1,23 et Femme k = 1,04
Formule abrégée MDRD(aMDRD)
DFG (ml/min/1,73 m2) = k x 186 x [SCr]-1,154 x [Age]-0,203
Homme k = 1 et Femme k = 0,742
En pratique clinique
Flamand M. AJKD 2012
Flamand M. Press Med 2012
Launay-Vacher V. Rev Med 2011
Launay-Vacher V. Ann Oncol 2007
Lamb EJ. Age Aging 2007
Oncologie
Insuffisance Rénale en Oncologie Médicale
1) Launay-Vacher V et al. Caner 20072) Janus N et al. ASCO 2009, Abstract 95593) Launay-Vacher V. Semin Nephrol 2010
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37.740.9
11.1
0.9
9.4
40.938.4
11.1
0.7
8.9
0
10
20
30
40
50
>= 90 90 - 60 60 - 30 < 30 Unknown
% d
e pa
tient
s
DFG estimé avec aMDRD (ml/min/1,73m²)
GFR < 90: 52.9%
IRMA-1 (n=4684)
GFR < 60: 12.0%
GFR < 90 : 50.2%
IRMA-2 (n=4945)
GFR < 60 : 11.8%
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IR et morbi-mortalité cardiovasculaire
L’IR est un facteur de risque de mortalité cardiovasculaire(hors cancérologie)
Go AS et al. New Engl J Med 2004 1 120 295 sujets dans l’étude… 5
• Diminution / Ralentissement de l’élimination des médicaments
• Nécessité d’ADAPTER la posologie au niveau de fonction rénale
Prescrire la bonne dose
Insuffisance rénale aiguë
Toxicité rénale des médicaments du cancer
Une double problématique
Insuffisance rénale chronique
Maniement des médicaments et adaptations posologiques
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Médicaments anticancéreux et Rein
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Insuffisance rénale aiguëClassifications
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RIFLE
AKIN
KDIGO
NCI-CTCAERIFLE : Bellomo R. Crit Care. 2004AKIN : Mehta RL. Crit Care 2007KDIGO : Kidney Int (Suppl) 2012 ou www.kdigo.orgNational Cancer Institute, •Common Terminology Criteria for Adverse Events V4,03
Insuffisance rénale aiguëClassification KDIGO
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RIFLE : Bellomo R. Crit Care. 2004AKIN : Mehta RL. Crit Care 2007KDIGO : Kidney Int (Suppl) 2012 ou www.kdigo.orgNational Cancer Institute, •Common Terminology Criteria for Adverse Events V4,03
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Insuffisance rénale aiguëClassification KDIGO
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RIFLE : Bellomo R. Crit Care. 2004AKIN : Mehta RL. Crit Care 2007KDIGO : Kidney Int (Suppl) 2012 ou www.kdigo.orgNational Cancer Institute, •Common Terminology Criteria for Adverse Events V4,03
Toxicité rénale des anti infectieux
1) Ils peuvent donner tous les types d’atteinte rénale =
– Nécrose tubulaire aigue+++
– Néphropathie interstitielle aigue
– Précipitation intra tubulaire de cristaux
– Sd de Fanconi
– Lithiase médicamenteuse
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Insuffisance Rénale : Facteurs de risque
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Quelques exemples parmi les plus courants :
Agents ayant principalement une toxicité glomérulaire
Agents ayant principalement une toxicité tubulaire
Anti-VEGF Platine(s)
Toxicité Rénale des anticancéreux
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Est-ce toujours d’actualité ?
OUI
car les IRA post-cisplatinesont toujours observées
Isnard-Bagnis C et al. in “Clinical Nephrotoxins”, 3rd ed., 2008
Cisplatine
� Protocole d’hydratation :– Idéal : sérum salé isotonique en perfusion IV - 12h avant,
plusieurs jours après - sans diurétique).
– Objectif diurèse 2 à 3 l/jour, le jour avant et pendant 2 à 3 jours après l’administration.
– À domicile, hydratation per os (eau type Vichy Célestin).
� Prévenir les vomissements + + +
Launay-Vacher V et al. Cancer Chemother Pharmacol 2008
Cisplatine
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Sérum saléSANS DIURETIQUES
Sérum salé + Furosémide
Sérum salé + Mannitol
Santoso JT et al. Cancer Chemother Pharmacol, 2003
Hydratation SANS diurétiques
Cisplatine
Les platines… class effect?
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Médicaments Néphrotoxique Fréquences
Cisplatine Oui+++
Carboplatine Oui++
Oxaliplatine Oui
« To be nephrotoxic or not to be »
70% puis 42%
29%
qq cas
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Les platines… class effect?
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Médicaments NéphrotoxiqueAdaptation des doses chez l’IR
Cisplatine Oui+++ Oui
Carboplatine Oui++ Oui
Oxaliplatine Oui Non
« To be nephrotoxic or not to be »
Quelques exemples parmi les plus courants :
Agents ayant principalement une toxicité glomérulaire
Agents ayant principalement une toxicité tubulaire
Anti-VEGF Platine(s)
Toxicité Rénale des anticancéreux
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Les antiangiogéniques
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� Thérapeutique ciblée « Anti-VEGF » :
� Bloque la formation des néo-vaisseaux essentiels pour la croissance tumorale
� Entraîne la régression de la vascularisation existante
� Potentialise la réponse immunologique anti-tumorale
� Améliore la réponse à la chimiothérapie
� Améliore significativement la survie sans progression et le taux de réponse
Les antiangiogéniques
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� Anticorps anti-VEGF circulant :
• Bevacizumab, Avastin®
� Inhibiteurs de tyrosine kinase intracellulaire :
• Sunitinib, Sutent®
• Sorafenib, Nexavar®
• Axitinib, Inlyta®
• un nombre impressionnant de molécules en Phase 2-3 de développement.
� Récepteur soluble au VEGF
• Aflibercept (VEGF-Trap)
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Les antiangiogéniques
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Kelly et al, Target Oncol, 2009.
VEGF et rein :• podocytesVEGFR2 et 3 :• signalisation épithélium podocytaireVEGF1 :• régulation autocrine (calcium intracellulaire et sélectivité macromoléculaire
VEGF et PA• vasorelaxationendothelium dpd• uprégulation de la NO synthase• Rétention hydrosodée• relargage de PGI2
Yogi, 2010. Breen, 2007
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Toxicité rénale des antiVEGF
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� Clairement un effet classe :
– lié à l’inhibition de la voie du VEGF
– commun à toutes les molécules
Launay-Vacher V, Deray G. Anticancer Drugs 2009
Toxicité rénale des antiVEGF… MARS Study
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� Clairement un effet classe :
– lié à l’inhibition de la voie du VEGF
– commun à toutes les molécules / tumeurs
Baseline: Avant l’initiation du traitement
Cancer AntiVEGF NHypertension Proteinurie
Tous grades
Grade 3Tous
gradesGrade 3
Sein1 Bevacizumab 402 12.4% 0.8% 23.9% -
CRC2 Bevacizumab 195 26.2% 2.1% 30.6% -
Poumon3 Bevacizumab 101 23.8% 2.0% 16.0% -
Ovaire4 Bevacizumab 79 16.5% - 36.0% -
Rein5 Sunitinib 112 43.8% 5.5% 15.6% -
1Gligorov J, et al. SABCS 2013; 2Ray-Coquard I, et al. ASCO GI 2014; 3Goldwasser F, et al. ECCO-ESMO 2013;4Launay-Vacher V, et al. ASCO 2013; 5Ray-Coquard I, et al. ASCO GU 2014
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Toxicité rénale des antiVEGF… MARS Study
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� Clairement un effet classe :
– lié à l’inhibition de la voie du VEGF
– commun à toutes les molécules / tumeurs
1Gligorov J, et al. SABCS 2013; 2Ray-Coquard I, et al. ASCO GI 2014; 3Goldwasser F, et al. ECCO-ESMO 2013;4Launay-Vacher V, et al. ASCO 2013; 5Ray-Coquard I, et al. ASCO GU 2014
Toxicité ‘de novo’ : survenant chez des patients sa ns toxicité à l’inclusion
Cancer AntiVEGF NHypertension Proteinurie
Tous grades Grade 3 Tous Grades Grade 3
Sein1 Bevacizumab 402 16.8% 8.3% 61.7% 4.6%
CRC2 Bevacizumab 195 16.1% 4.0% 78.2% 1.0%
Poumon3 Bevacizumab 101 22.1% 11.7% 72.1% -
Ovaire4 Bevacizumab 79 21.2% 7.6% 56.8% 2.3%
Rein5 Sunitinib 112 21.4% 14.3% 75.0% 4.5%
Toxicité rénale des antiVEGF
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� Clairement un effet classe :
– lié à l’inhibition de la voie du VEGF
– commun à toutes les molécules
� Il faut dépister l’IR, HTA et Pu avant le traitement +++ :
- HTA est peut-être un facteur de risque d’insuffisancerénale rapidement progressive sous antiangiogénique(sunitinib, sorafenib)
Launay-Vacher V, Deray G. Anticancer Drugs 2009Launay-Vacher V Urol Oncol 2009
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Toxicité rénale des antiVEGF
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� Clairement un effet classe :
– lié à l’inhibition de la voie du VEGF
– commun à toutes les molécules
� Il faut dépister l’IR, HTA et Pu avant le traitement +++ :
- HTA est peut-être un facteur de risque d’insuffisancerénale rapidement progressive sous antiangiogénique(sunitinib, sorafenib)
� Conduite à tenir spécifique
Launay-Vacher V, Deray G. Anticancer Drugs 2009Launay-Vacher V Urol Oncol 2009
Halimi JM, et al. Nephol Ther 2008 Dec
Toxicité rénale des antiVEGFConduite à tenir
30Halimi JM, et al. Nephol Ther 2008 Dec
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Toxicité rénale des antiVEGF1ère dose, Conduite à tenir
31Halimi JM, et al. Nephol Ther 2008 Dec
Toxicité rénale des antiVEGFSuivi, Conduite à tenir
32Halimi JM, et al. Nephol Ther 2008 Dec
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Microangiopathie Thrombotique
– Pas de profil de patient “à risque” connu
– Pas de mesures de prévention
– Nécessite l’arrêt du traitement
– Contre-indique (en l’état des connaissances) la reprise du traitement :
• Par le même anti-angiogénique
• Par un autre anti-angiogénique
– Caractéristiques :
• Hypertension sévère
• Protéinurie (ou syndrome néphrotique)
• Insuffisance rénale
• Anémie
• Thrombocytopénie
– Doit faire discuter l’indication d’une ponction biopsie rénale
• Des cas de MAT modérées au niveau systémique associées à des lésions intra-rénales
majeures
Vigneau C et al. Nephrol Ther 2013 33
Cas particulier… la MAT
Launay-Vacher V. ASCO 2014 34
Conséquences
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Anti-EGFR et Rein
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Anti-EGFR Toxicité rénale
Cétuximab 2% d’insuffisances rénales1
Hypomagnésémies fréquentes (% variables)
Panitumumab Pas d’effets rénaux dans les Phases I/II2