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Pharmakologische Grundlagen der Pharmakologische Grundlagen der
Therapie des UlkusTherapie des UlkusSommersemester 2007Sommersemester 2007
Dr. Gunter EckertDr. Gunter Eckert
KursKursüübersichtbersicht
PathophysiologiePathophysiologie & pharmakologische Grundlagen der Therapie von & pharmakologische Grundlagen der Therapie von Erkrankungen des GIT Erkrankungen des GIT -- UlkusUlkus
•• GastritisGastritis = Entz= Entzüündung der Magenschleimhaut; bedingt durchndung der Magenschleimhaut; bedingt durchZusammenbruch der Schleimhautbarriere; gekennzeichnet Zusammenbruch der Schleimhautbarriere; gekennzeichnet durch organische Schdurch organische Schääden der Magenschleimhautden der Magenschleimhaut(( SelbstverdauungSelbstverdauung) )
• die akute Form der Gastritis entsteht häufig durch Einwirkung von schleimhautschädigenden Substanzen; Schleimhautdefektereichen nicht tiefer als die Muscularis mucosae;
• Ulcus = Geschwür; umschriebene Schleimhautdefekt, der im Gegensatz zur Erosion über die Muscular mucosae hinaus in tiefere Wandschichten reicht
• meist im Bereich des Magens oder Duodenums• Ulcus ventriculi: ∼60-80% durch Helicobacter pylori bedingt• Ulcus duodeni: ∼90% durch Helicobacter pylori bedingt• Helicobacter pylori: gram-negatives, spiralförmiges Stäbchen
•• PharmakokinetikPharmakokinetik::MetabolisierungMetabolisierung: Oxidation durch : Oxidation durch MonooxigenasenMonooxigenasenin Leber und Konjugation mit Schwefel u./o. in Leber und Konjugation mit Schwefel u./o. GlucuronsGlucuronsääureure; ; renalerenale AusscheidungAusscheidung
•• Nebenwirkungen (Nebenwirkungen (UAWsUAWs) & Wechselwirkungen) & Wechselwirkungen::OmeprazolOmeprazol: senkt : senkt ClearanceClearance von von DiazepamDiazepam um bisum biszu 50% (zu 50% ( KompetitionKompetition am am CytochromCytochromCYP2Cmeph); Entstehung von Tumoren im CYP2Cmeph); Entstehung von Tumoren im Rattenversuch (Rattenversuch ( gesteigerte gesteigerte GastrinsekretionGastrinsekretion); ); Anwendung: nicht lAnwendung: nicht läänger als 8 Wochennger als 8 Wochen
ProtonenpumpenhemmerProtonenpumpenhemmer(Inhibitoren der (Inhibitoren der HH++/K/K++--ATPaseATPase))
•• klinklin. keine Rolle bei Ulkus, z.B. . keine Rolle bei Ulkus, z.B. HydrotalcitHydrotalcitAntacidaAntacida
•• Nur zur Prophylaxe von Ulcus durch Nur zur Prophylaxe von Ulcus durch NSAIDsNSAIDs, z.B. , z.B. MisoprostolMisoprostol
ProstaglandinProstaglandin--DerivateDerivate
•• therapeutische Wirkung nicht therapeutische Wirkung nicht üüberzeugend, z.B. berzeugend, z.B. ProglumidProglumid
CCKCCK22--RezeptorRezeptor--AntagonistAntagonist
•• klinklin. keine Rolle bei Ulkus, Schleimhautschutz. keine Rolle bei Ulkus, SchleimhautschutzSucralfatSucralfat
•• obsolet, z.B. obsolet, z.B. PirenzepinPirenzepinMM11--RezeptorRezeptor--AntagonistenAntagonisten
•• Mittel der 2Mittel der 2tenten Wahl, z.B. Wahl, z.B. RanitidinRanitidinHH22--RezeptorRezeptor--AntagonistenAntagonisten
•• Mittel der 1Mittel der 1tenten Wahl, z.B. Wahl, z.B. OmeprazolOmeprazolProtonenpumpenhemmerProtonenpumpenhemmer
THERAPEUTIKUMTHERAPEUTIKUM
UlcuskrankheitUlcuskrankheit –– Pharmakotherapie (II)Pharmakotherapie (II)
Senkung der SSenkung der Sääurekonzentrationurekonzentration ProtektivaProtektiva
•• Hemmung der histaminvermittelten Hemmung der histaminvermittelten HClHCl--ProduktionProduktiondes Magens (des Magens (insb. im Magenfundusinsb. im Magenfundus))
•• Nebenwirkungen (Nebenwirkungen (UAWsUAWs) & Wechselwirkungen) & Wechselwirkungen::Gefahr der Entstehung von TumorenGefahr der Entstehung von TumorenMMüüdigkeit, Antriebsarmut, Unruhe, Halluzinationendigkeit, Antriebsarmut, Unruhe, Halluzinationenantiandrogeneantiandrogene Wirkung (Wirkung (CimetidinCimetidin))KonzentrationserhKonzentrationserhööhung der hung der TransaminasenTransaminasen in in LeberLebercholestatischecholestatische ReaktionReaktionAnstieg der Anstieg der KreatininkonzentrationKreatininkonzentration im Plasmaim PlasmaNeutropenieNeutropenie, , ThrombocytopenieThrombocytopenieÜÜberempfindlichkeitsreaktionen (Schock, berempfindlichkeitsreaktionen (Schock, ÖÖdem,...)dem,...)Besiedelung des Magens mit MO (Besiedelung des Magens mit MO ( Nitrit u. NitroNitrit u. Nitro--saminbildungsaminbildung))CimetidinCimetidin: bindet an : bindet an CytochromCytochrom PP450450: Abbau von : Abbau von Arzneistoffen behindertArzneistoffen behindert
HH22--RezeptorRezeptor--AntagonistenAntagonisten
THERAPEUTIKUMTHERAPEUTIKUM
•• klinklin. keine Rolle bei Ulkus, z.B. . keine Rolle bei Ulkus, z.B. HydrotalcitHydrotalcitAntacidaAntacida
•• Nur zur Prophylaxe von Ulcus durch Nur zur Prophylaxe von Ulcus durch NSAIDsNSAIDs, z.B. , z.B. MisoprostolMisoprostol
ProstaglandinProstaglandin--DerivateDerivate
•• therapeutische Wirkung nicht therapeutische Wirkung nicht üüberzeugend, z.B. berzeugend, z.B. ProglumidProglumid
CCKCCK22--RezeptorRezeptor--AntagonistAntagonist
•• klinklin. keine Rolle bei Ulkus, Schleimhautschutz. keine Rolle bei Ulkus, SchleimhautschutzSucralfatSucralfat
•• obsolet, z.B. obsolet, z.B. PirenzepinPirenzepinMM11--RezeptorRezeptor--AntagonistenAntagonisten
•• Mittel der 2Mittel der 2tenten Wahl, z.B. Wahl, z.B. RanitidinRanitidinHH22--RezeptorRezeptor--AntagonistenAntagonisten
•• Mittel der 1Mittel der 1tenten Wahl, z.B. Wahl, z.B. OmeprazolOmeprazolProtonenpumpenhemmerProtonenpumpenhemmer
Senkung der SSenkung der Sääurekonzentrationurekonzentration ProtektivaProtektiva
•• GastrinGastrin-- bzw. bzw. CholezystokininCholezystokinin--AntagonistAntagonist•• sekretorischesekretorische WirkungWirkung: Hemmung der : Hemmung der gastringastrin--vermittelten Sekretion von Svermittelten Sekretion von Sääure und Pepsinure und Pepsin
•• spasmolytischespasmolytische WirkungWirkung•• therapeutische Wirkung nicht therapeutische Wirkung nicht üüberzeugendberzeugend•• DOSIERUNGDOSIERUNG: 3: 3--4 x 400 mg / Tag4 x 400 mg / Tag
ProglumidProglumid
THERAPEUTIKUMTHERAPEUTIKUM
•• klinklin. keine Rolle bei Ulkus, z.B. . keine Rolle bei Ulkus, z.B. HydrotalcitHydrotalcitAntacidaAntacida
•• Nur zur Prophylaxe von Ulcus durch Nur zur Prophylaxe von Ulcus durch NSAIDsNSAIDs, z.B. , z.B. MisoprostolMisoprostol
ProstaglandinProstaglandin--DerivateDerivate
•• therapeutische Wirkung nicht therapeutische Wirkung nicht üüberzeugend, z.B. berzeugend, z.B. ProglumidProglumid
CCKCCK22--RezeptorRezeptor--AntagonistAntagonist
•• klinklin. keine Rolle bei Ulkus, Schleimhautschutz. keine Rolle bei Ulkus, SchleimhautschutzSucralfatSucralfat
•• obsolet, z.B. obsolet, z.B. PirenzepinPirenzepinMM11--RezeptorRezeptor--AntagonistenAntagonisten
•• Mittel der 2Mittel der 2tenten Wahl, z.B. Wahl, z.B. RanitidinRanitidinHH22--RezeptorRezeptor--AntagonistenAntagonisten
•• Mittel der 1Mittel der 1tenten Wahl, z.B. Wahl, z.B. OmeprazolOmeprazolProtonenpumpenhemmerProtonenpumpenhemmer
Senkung der SSenkung der Sääurekonzentrationurekonzentration ProtektivaProtektiva
Referat !!!
•• Substanzen zur SSubstanzen zur Sääureneutralisation / ureneutralisation / --bindungbindung•• Einzeldosis: sollte 50 mmol Einzeldosis: sollte 50 mmol HClHCl neutralisieren neutralisieren (= Menge, die in 1 h (= Menge, die in 1 h gelbildetgelbildet wird), um wird), um pHpH effektiveffektivzu senkenzu senken
•• GallensGallensääurebindung ?; Stimulation der PGurebindung ?; Stimulation der PG--BildungBildung/ / --Freisetzung ?Freisetzung ?
•• MgMg2+2+--haltige haltige AntazidaAntazida: z.B. : z.B. Mg(OH)Mg(OH)22
reagiert im Magen mit reagiert im Magen mit HClHCl zu MgClzu MgCl22im Dim Düünndarm Bildung von Mgnndarm Bildung von Mg--Phosphaten und Phosphaten und ––Carbonaten; etwa 10%ige ResorptionCarbonaten; etwa 10%ige ResorptionMgMg2+2+ wirkt wirkt laxierendlaxierend (( osmotischer Effekt; CCKosmotischer Effekt; CCK--Freisetzung Freisetzung Peristaltik Peristaltik ↑↑))))CAVECAVE: : MgMg2+2+ ist in hohen Konzentrationen toxisch ist in hohen Konzentrationen toxisch (( HypermagnesHypermagnesäämiemie bei Niereninsuffizienz)bei Niereninsuffizienz)
AntazidaAntazida
THERAPEUTIKUMTHERAPEUTIKUM
•• AlAl3+3+--haltige haltige AntazidaAntazida: z.B. : z.B. Al(OH)Al(OH)33
reagiert mit reagiert mit HClHCl zu AlClzu AlCl33im Dim Düünndarm Bildung unlnndarm Bildung unlööslicher Alslicher Al--Phosphate Phosphate wird nur zu etwa 1% resorbiertwird nur zu etwa 1% resorbiertAlAl3+3+ wirkt wirkt obstipierendobstipierend (( Bindung von GSBindung von GS))CAVECAVE: Gefahr der : Gefahr der AluminiumAluminium--EnzephalopathieEnzephalopathie ininDialysepatienten; normale Patienten Dialysepatienten; normale Patienten Gefahr der Gefahr der POPO44
•• CaCa2+2+--haltige haltige AntazidaAntazida: z.B. : z.B. CaCOCaCO33
reagiert mit Protonen zu Hreagiert mit Protonen zu H22COCO33 (( Gasbildung !)Gasbildung !)im Dim Düünndarm Bildung schwerlnndarm Bildung schwerlööslicher Phosphate slicher Phosphate und Carbonateund CarbonateCAVECAVE: Gefahr der : Gefahr der HyperkalzHyperkalzäämiemie
AntazidaAntazida
THERAPEUTIKUMTHERAPEUTIKUM
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•• klinklin. keine Rolle bei Ulkus, z.B. . keine Rolle bei Ulkus, z.B. HydrotalcitHydrotalcitAntacidaAntacida
•• Nur zur Prophylaxe von Ulcus durch Nur zur Prophylaxe von Ulcus durch NSAIDsNSAIDs, z.B. , z.B. MisoprostolMisoprostol
ProstaglandinProstaglandin--DerivateDerivate
•• therapeutische Wirkung nicht therapeutische Wirkung nicht üüberzeugend, z.B. berzeugend, z.B. ProglumidProglumid
CCKCCK22--RezeptorRezeptor--AntagonistAntagonist
•• klinklin. keine Rolle bei Ulkus, Schleimhautschutz. keine Rolle bei Ulkus, SchleimhautschutzSucralfatSucralfat
•• obsolet, z.B. obsolet, z.B. PirenzepinPirenzepinMM11--RezeptorRezeptor--AntagonistenAntagonisten
•• Mittel der 2Mittel der 2tenten Wahl, z.B. Wahl, z.B. RanitidinRanitidinHH22--RezeptorRezeptor--AntagonistenAntagonisten
•• Mittel der 1Mittel der 1tenten Wahl, z.B. Wahl, z.B. OmeprazolOmeprazolProtonenpumpenhemmerProtonenpumpenhemmer
Senkung der SSenkung der Sääurekonzentrationurekonzentration ProtektivaProtektiva
Ulkus durch Ulkus durch NSAIDsNSAIDs•Risikofaktoren
•Prophylaxe > Protonenpumpenhemmer & Misoprostol
•NSAIDS und H. pyroliUnabhängige Risikofaktoren, aber ulcerogeneWirkung addiert sich >> vor NSAIDs Langzeitbe-handlung (z.B. rheumatoide Arthritis) Test auf HP
•• MisoprostolMisoprostol ((ProstaglandinProstaglandin EE22--Analogon)Analogon)•• WirkmechanismusWirkmechanismus::((äähnlich Hhnlich H22--RezeptorRezeptor--AntagonistenAntagonisten))Hemmung der Hemmung der HClHCl--SekretionSekretionStimulation der Stimulation der BicarbonatBicarbonat-- und Schleimsekretionund SchleimsekretionSteigerung der DurchblutungSteigerung der Durchblutung
•• PharmakokinetikPharmakokinetik::Anreicherung in der Darmwand; Resorption 1Anreicherung in der Darmwand; Resorption 1--5%5%TTHH= 20= 20--40 Minuten; 40 Minuten; MetaboliteMetabolite TTHH= 1.5 h= 1.5 hAusscheidung: Ausscheidung: renalrenal (70%); (70%); intestinaleintestinale (15%)(15%)
Mit seinen starken Flagellen kann sich H. Pylori – hier künstlicheingefärbt – im Magenschleim fortbewegen und dabei Stellen
aufsuchen, an denen das angenehmste Milieu für den Erreger herrscht.
Medizin-Nobelpreis, 2005: die beiden Australier Barry Marschall (rechts )und J. Robin Warren brachten das Dogma zu Fall, wonach Bakterien in derlebensfeindlichen Magensäure nicht überleben können. Dabei hattendeutsche Wissenschaftler im 19. Jahrhundert Helicobacter pylory bereits imMikroskop beobachtet – eine Erkenntnis, die in Vergessenheit geraten ist.