1 Pharmacologie appliquée à la thérapeutique Chimiothérapie anti-cancéreuse Avril 2008 N.Etienne-Selloum Plan 1. Introduction 2. Les grandes classes d'anticancéreux 3. Agents alkylants 4. Antimétabolites 5. Inhibiteurs de topoisomérase & antibiotiques cytotoxiques (et autres intercalants) 6. Agents tubulo-affines 7. Divers 8. Thérapie ciblée : anti-corps monoclonaux et TKI 9. Hormones et antihormones 10. Médicaments adjuvants 11. Polychimiothérapie: les bases théoriques
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Pharmacologie appliquée à la thérapeutique
Chimiothérapie anti-cancéreuse
Avril 2008N.Etienne-Selloum
Plan
1. Introduction2. Les grandes classes d'anticancéreux3. Agents alkylants4. Antimétabolites5. Inhibiteurs de topoisomérase & antibiotiques
cytotoxiques (et autres intercalants)6. Agents tubulo-affines7. Divers8. Thérapie ciblée : anti-corps monoclonaux et TKI 9. Hormoneset antihormones10. Médicaments adjuvants11. Polychimiothérapie: les bases théoriques
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Le marché des anticancéreux
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• 1. Introduction– 1.1 Définitions– 1.2 Mécanismes de cancérisation– 1.3 Principes de la chimiothérapie
Le double brin de DNA est atteint sur ses deux brins, le plus souvent dans des régions voisines. Les réparations sont plus difficiles et la mitose devient impossible.
Le double brin de DNA est atteint sur un des deux brins et la division ne peut se produire lors de la mitose.
• Les analogues de l'acide folique• méthotrexate (MTX) Ledertrexate®,Méthotrexate®,
Métoject® 1962• Inhibition de la dihydrofolate réductase• Blocage du cycle des folates
• Raltitrexed Tomudex® 1996• inhibiteur direct et spécifique de la thymidilate
synthétase
• Pemetrexed Alimta ® 2004• anti-folate multi-cible en inhibant la thymidylate
synthétase (TS), la dihydrofolate réductase (DHFR) et la glycinamide ribonucléotide formyltransférase (GARFT)
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Schéma de l'action du méthotrexate : étant inhibiteur de la dihydrofolate réductase, il empêche l'activitéde la thymidilate synthétase nécessaire pour l'incorporation de nucléotides dans le DNA. L'apport massif d'acide folinique réverse son action et permet une chimiothérapie plus intense.
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Folates: Pemetrexed
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• 4. Antimétabolites– 4.2 Analogues des pyrimidines
Schéma de l'action du 5-FU qui intervient aussi au niveau de la thymidilate synthétase. L'ajout d'acide folinique permet d'augmenter le métabolisme des acides foliques et donc l'action inhibitrice du 5 FU.
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Cytarabine
= cytarabine
I - Les inhibiteurs de la biosynthèsedes acides nucléiques
Exemple du mExemple du méécanisme dcanisme d ’’action de la cytarabineaction de la cytarabineAra-C Ara-CMP Ara-CDP Ara-CTP
ADN
Ara-CTP : inhibe les ADN polymérases + s’incorpore dans l ’ADN à la place du dCTP
Mécanisme d'action des poisons du fuseau cellulaire. Sous l'effet de ces poisons, on retrouve une désorganisation des chromosomes au moment de la mitose.
Comparaison des mécanismes d'action des poisons du fuseau et des taxanes.Les premiers empêchent la formation normale de la tubuline au niveau du fuseau. Les seconds
empêchent la libération des éléments de tubuline et rigidifient les cellules atteintes.
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•7. Les thérapies ciblée
Une cellule mammaire simple (cf. chiffre [1]) possède à sa surface interne (vers la membrane basale) des récepteurs àun facteur de croissance épidermique (EGF cf. [2]). Lorsqu'il existe un nombre normal de récepteurs (comme en [3]), la cellule se maintient régulièrement avec une activation modérée des signaux à transmettre au noyau. Dans la cellule [4], il existe une surexpression des récepteurs ErbB-2 (rouge) et de ce fait, la moindre stimulation par le facteur de croissance va entraîner une multiplication non contrôlée de la cellule.
cetuximab
erlotinib
- 7.1 Anti-corps monoclonaux
Les inhibiteurs d’antigène du système immunitaireAnti-CD20 : rituximab MABTHERAAnti-CD52 : alemtuzumab MABCAMPATHAnti-CD33 : gemtuzumab MYLOTARG (ATU)
Les anti-facteurs de croissance ou anti-récepteur de facteur de croissance
Anti HER-1 : cetuximab (ERBITUX), panitumumab (PANITUMUMAB, ATU)
Anti HER-2 : trastuzumab (HERCEPTIN)Anti-VEGF : bevacizumab (AVASTIN) = anti-
angiogénique
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Anti-angiogéniques: bevacixumab
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- 7.2 Inhibiteurs de tyrosine kinase
Inhibiteurs spécifiques de Bcr-Abl (surexprimé dans 90 à 95 % des LMC)Imatinib (GLIVEC cp)nilotinib (TASIGNA gélule)
Inhibiteurs des récepteurs de la famille EGFR-EGFR = HER-1 erlotinib (TARCEVA cp),