TESIS PERBEDAAN EFEK PEMBERIAN ASAM ASETILSALISILAT DOSIS 100 mg DAN 300 mg TERHADAP FUNGSI AGGREGASI TROMBOSIT, KADAR D-DIMER DAN OUTCOME FUNGSIONAL PADA PENDERITA STROKE ISKEMIK AKUT OLEH HELDA J SIAHAAN No. REG.CHS : 20543 PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS DEPARTEMEN NEUROLOGIFAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA/ RSUP H. ADAM MALIK MEDAN 2015
142
Embed
PERBEDAAN EFEK PEMBERIAN ASAM ASETILSALISILAT DOSIS …
This document is posted to help you gain knowledge. Please leave a comment to let me know what you think about it! Share it to your friends and learn new things together.
Transcript
TESIS
PERBEDAAN EFEK PEMBERIAN ASAM
ASETILSALISILAT DOSIS 100 mg DAN 300 mg
TERHADAP FUNGSI AGGREGASI TROMBOSIT,
KADAR D-DIMER DAN OUTCOME FUNGSIONAL
PADA PENDERITA STROKE ISKEMIK AKUT
OLEH
HELDA J SIAHAAN
No. REG.CHS : 20543
PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS
DEPARTEMEN NEUROLOGIFAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS SUMATERA UTARA/
RSUP H. ADAM MALIK MEDAN
2015
PERBEDAAN EFEK PEMBERIAN ASAM ASETILSALISILAT
DOSIS 100 mg DAN 300 mg TERHADAP FUNGSI
AGGREGASI TROMBOSIT, KADAR D-DIMER DAN
OUTCOME FUNGSIONAL PADA PENDERITA STROKE
ISKEMIK AKUT
TESIS
Untuk Memperoleh Gelar Dokter Spesialis Saraf Pada Program Pendidikan
Dokter Spesialis Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara
Oleh
HELDA J SIAHAAN
No. REG. CHS : 20543
PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS
DEPARTEMEN NEUROLOGI
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA/
RSUP H ADAM MALIK MEDAN
2015
PERNYATAAN
PERBEDAAN EFEK PEMBERIAN ASAM ASETILSALISILAT DOSIS
100 mg DAN 300 mg TERHADAP FUNGSI AGGREGASI TROMBOSIT,
KADAR D-DIMER DAN OUTCOME FUNGSIONAL PADA PENDERITA
STROKE ISKEMIK AKUT
TESIS
Dengan ini saya menyatakan bahwa dalam tesis ini tidak terdapat karya
yang pernah diajukan untuk memperoleh gelar kesarjanaan di suatu
perguruan tinggi, dan sepanjang sepengetahuan saya juga tidak terdapat
karya atau pendapat yang pernah dituliskan atau diterbitkan oleh orang
lain, kecuali yang secara tertulis diacu dalam naskah ini dan disebut
dalam daftar pustaka.
Medan, 23 Juli 2015
HELDA J SIAHAAN
LEMBAR PENGESAHAN
Judul Tesis : Perbedaan Efek Pemberian Asam Asetilsalisilat
Dosis100 mg Dan 300 mg Terhadap Fungsi
Aggregasi Trombosit, Kadar D-dimer Dan Outcome
Fungsional Pada Penderita Stroke Iskemik Akut
Nama : Helda J Siahaan
No. REG. CHS : 20543
Program Studi
: Neurologi
Menyetujui
Pembimbing I : Dr.Aldy S Rambe,Sp.S (K) ...........
Pembimbing II : dr.Irina Kemala Nasution, Sp.S, M.Ked(Neu) ...........
Mengetahui / Mengesahkan :
Ketua Departemen Neurologi FK USU/RSUP.HAM Medan dr. Rusli Dhanu, Sp.S (K) NIP. 19530916 198203 1 003
Tahun 1998 – 2005 : Pendidikan Dokter umum di Fakultas
Kedokteran
Universitas Sumatera Utara
Tahun 2011 – 2014 : Pendidikan Magister Kedokteran Klinik
Program Ilmu Spesialis Saraf
Tahun 2011-sekarang : Program Spesialis di bidang Ilmu Penyakit
Saraf Fakultas Kedokteran Universitas
Sumatera Utara
Riwayat Pekerjaan
Tahun 2006 – 2007 : PTT di RSUD Lukas Hilisimaetano, Kab.
Nias Selatan
Tahun 2007 – 2009 : Dokter Umum di RSU St. Elisabet
Medan,Sumatera Utara
Tahun 2009 – Sekarang : Dokter PNS di Puskesmas Tarempa, Kab.
Kep. Anambas, Prov. Kepulauan Riau
DAFTAR ISI
HALAMAN
LEMBAR PENGESAHAN UCAPAN TERIMA KASIH BIODATA
KATA PENGANTAR BIODATA DAFTAR ISI i DAFTAR SINGKATAN v DAFTAR TABEL vii DAFTAR GAMBAR ix DAFTAR LAMPIRAN x ABSTRAK xi ABSTRACT xii
BAB I PENDAHULUAN 1 I.1 Latar Belakang 1 I.2 Perumusan Masalah 7 I.3 Tujuan Penelitian 7 I.3.1 Tujuan Umum 7 I.3.2 Tujuan Khusus 7 I.4 Hipotesa Penelitian 9 I.5 Manfaat Penelitian 9 I.5.1 Manfaat Penelitian Untuk Ilmu Pengetahuan 9 I.5.2 Manfaat Penelitian Untuk Penelitian 10 I.5.3 Manfaat Penelitian Untuk Masyarakat 10 BAB II TINJAUAN PUSTAKA 11 II.1 Stroke Iskemik
II.4 Aspirin II.4.1 Definisi II.4.2 Struktur Kimia dan Metabolisme II.4.3 Farmakokinetik dan Farmakodinamik II.4.4 Dosis, Indikasi dan Efek Samping II.4.5 Peranan ASA Dalam Penanganan Stroke
32 32 32 33 36 38
Iskemik II.4.6 Peranan ASA Terhadap Aggregasi Trombosit
dan Kadar D-Dimer
39
II.5 Kerangka Teori 44 II.6 Kerangka Konsep 45 BAB III METODE PENELITIAN 46 III.1 Tempat dan Waktu 46 III.2 Subjek Penelitian
III.2.1 Populasi Sasaran III.2.2 Populasi terjangkau III.2.3 Besar Sampel III.2.4 Kriteria Inklusi III.2.5 Kriteria Ekslusi
III.6.1 Pengambilan Sampel III.6.2 Kerangka Operasional
53 53 54
III.7 Variabel Yang Diamati 54 III.8 Analisa Statistik 55 III.9 Jadwal Penelitian 57 III.10 Personalia Penelitian 57 BAB IV HASIL DAN PEMBAHASAN 58 IV.1 Hasil Penelitian
IV.1.1 Karakteristik demografik penderita stroke iskemik yang menjadi sampel penelitian di RSUP H.Adam Malik Medan
IV.1.2 Perbedaan rerata fungsi aggregasi trombosit setelah pemberian ASA 100 mg dan ASA 300 mg pada hari pertama
IV.1.3 Perbedaan rerata fungsi aggregasi trombosit setelah pemberian ASA 100 mg dan ASA 300 mg pada hari ke-7
IV.1.4 Perbedaan rerata fungsi aggregasi trombosit setelah pemberian ASA 100 mg dan ASA 300 mg pada hari ke-20
IV.1.5 Perbedaan rerata fungsi aggregasi trombosit kelompok yang tidak mendapat ASA dan telah mendapat ASA 100 mg dan ASA 300 mg pada hari pertama
IV.1.6 Perbedaan rerata fungsi aggregasi trombosit kelompok yang tidak mendapat ASA dan telah mendapat ASA 100 mg dan ASA 300 mg pada hari ke-7
IV.1 7 Perbedaan rerata fungsi aggregasi trombosit kelompok yang tidak mendapat ASA dan telah mendapat ASA 100 mg dan ASA 300 mg pada hari ke-20
IV.1.8 Perbedaan rerata kadar D-dimer setelah pemberian ASA 100 mg dan ASA 300 mg pada hari pertama
IIV.1.9 Perbedaan rerata kadar D-dimer setelah
58 58 65 66 67 68 69 70 71 72
pemberian ASA 100 mg dan ASA 300 mg pada hari ke-7
IV.1.10 Perbedaan rerata kadar D-dimer setelah pemberian ASA 100 mg dan ASA 300 mg pada hari ke-20
IV.1.11 Perbedaan rerata kadar D-dimer kelompok yang tidak mendapat ASA dan telah mendapat ASA 100 mg dan ASA 300 mg pada hari pertama
IV.1.12 Perbedaan rerata kadar D-dimer kelompok yang tidak mendapat ASA dan telah mendapat ASA 100 mg dan ASA 300 mg pada hari ke-7
IV.1.13 Perbedaan rerata kadar D-dimer kelompok yang tidak mendapat ASA dan yang mendapat ASA 100 mg dan ASA 300 mg pada hari ke-20
IV.1.14 Perubahan skor NIHSS setelah pemberian ASA 100 mg pada hari pertama, ke-7 dan ke-20
IV.1.15 Perubahan skor mRS setelah pemberian ASA 100 mg pada hari pertama, ke-7 dan ke-20
IV.1.16 Perubahan skor NIHSS setelah pemberian ASA 300 mg pada hari pertama, ke-7 dan ke-20
IV.1.17 Mengetahui perubahan skor mRS setelah pemberian ASA 300 mg pada hari pertama, ke 7 dan ke-20
72 73 74 75 75 76 77 77
IV.2 Pembahasan IV.2.1 Karakteristik demografik penderita stroke
iskemik yang menjadi sampel penelitian di RSUP H.Adam Malik Medan
IV.2.2 Perbedaan rerata fungsi aggregasi trombosit setelah pemberian ASA 100 mg dan ASA 300 mg pada hari pertama
IV.2.3 Perbedaan rerata fungsi aggregasi trombosit setelah pemberian ASA 100 mg dan ASA 300 mg pada hari ke-7
IV.2.4 Perbedaan rerata fungsi aggregasi trombosit setelah pemberian ASA 100 mg dan ASA 300 mg pada hari ke-20
IV.2.5 Perbedaan rerata fungsi aggregasi trombosit kelompok yang tidak mendapat ASA dan telah mendapat ASA 100 mg dan ASA 300 mg pada hari pertama
IV.2.6 Perbedaan rerata fungsi aggregasi trombosit kelompok yang tidak mendapat ASA dan telah mendapat ASA 100 mg dan ASA 300 mg pada hari ke-7
IV.2 7 Perbedaan rerata fungsi aggregasi trombosit kelompok yang tidak mendapat ASA dan telah mendapat ASA 100 mg dan ASA 300
78 79 80 81 82 83 85 87
mg pada hari ke-20 IV.2.8 Perbedaan rerata kadar D-dimer setelah
pemberian ASA 100 mg dan ASA 300 mg pada hari pertama
IIV.2.9 Perbedaan rerata kadar D-dimer setelah pemberian ASA 100 mg dan ASA 300 mg pada hari ke-7
IV.2.10 Perbedaan rerata kadar D-dimer setelah pemberian ASA 100 mg dan ASA 300 mg pada hari ke-20
IV.2.11 Perbedaan rerata kadar D-dimer kelompok yang tidak mendapat ASA dan telah mendapat ASA 100 mg dan ASA 300 mg pada hari pertama
IV.2.12 Perbedaan rerata kadar D-dimer kelompok yang tidak mendapat ASA dan telah mendapat ASA 100 mg dan ASA 300 mg pada hari ke-7
IV.2.13 Perbedaan rerata kadar D-dimer kelompok yang tidak mendapat ASA dan yang mendapat ASA 100 mg dan ASA 300 mg pada hari ke-20
IV.2.14 Perubahan skor NIHSS setelah pemberian ASA 100 mg pada hari pertama, ke-7 dan ke-20
IV.2.15 Perubahan skor mRS setelah pemberian ASA 100 mg pada hari pertama, ke-7 dan ke-20
IV.2.16 Perubahan skor NIHSS setelah pemberian ASA 300 mg pada hari pertama, ke-7 dan ke-20
IV.2.17 Mengetahui perubahan skor mRS setelah pemberian ASA 300 mg pada hari pertama, ke 7 dan ke-20
IV.2.18 Keterbatasan Penelitian
88 90 92 92 93 94 94 95 95 96 96
BAB V KESIMPULAN DAN SARAN V.1 Kesimpulan V.2 Saran
99 99 100
DAFTAR PUSTAKA
101
DAFTAR SINGKATAN
ADP : Adenosin Diphospate
AIDS : Accute Immunodefisiency Syndrome
ASA : Acetyl Salicylic Acid
ASPECT : Aspirin-Induced Platelet Effect
BBB : Blood Brain Barrier
CABG : Coronary Artery Bypass Grafting
CAD : Coronary Arterial Disease
CD : Cluster of Differentiation
CI : Confidence Interval
COX : Cyclooxigenase
CT : Computed Tomography
FDP : Fibrin degradation product
GP : Glikoprotein
IL : Interleukin
LACI : Lacunar Infarct
LTA : Light Transmission Aggregometry
MABP : Mean Arterial Blood Pressure
mRS : modified Ranklin Scales
NIHSS : National Institute of Health Stroke Scales
O2 : Oksigen
OAINS : Obat Antiinflamasi Non Steroid
OR : Odds Ratio
PAC-1 : Procaspase-1
PACI : Partial Anterior Circulation Infarct
PFA : Platelet Function Analyzer
PGE2 : Prostaglandin
PLC : Phospholipase C
POCI : Posterior Circulation Infarct
PRP : Platelet Rich Plasma
PS : Phosphatidilserin
SFMC : Soluble Fibrin Monomer Complexes
SPSS : Statistical Product and Science Service
SSP : Sistim Saraf Pusat
TACI : Total Anterior Circulation Infarct
TIA : Transient Ischemic Attack
TNF : Tumor Necrotizing Factor
TOAST : Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment
tPA : tissue Plasminogen Activator
TXA2 : Tromboksan A2
vWF : von Willebrand Factor
WHO : World Health Organization
DAFTAR TABEL
Tabel 1. Zona Anatomi Trombosit
18
Tabel 2. Platelet activator dan peranannya terhadap trombosit 21
Tabel 3. Karakteristik Subjek Penelitian Tiap Kelompok ASA 60
Tabel 4. Karakteristik Subjek Penelitian Tiap Kelompok ASA 64
Tabel 5. Perbedaan rerata fungsi aggregasi trombosit kelompok yang mendapat ASA 100 mg dan ASA 300 mg pada hari pertama
65
Tabel 6. Perbedaan rerata fungsi aggregasi trombosit kelompok yang mendapat ASA 100 mg dan ASA 300 mg pada hari ke-7
66
Tabel 7. Perbedaan rerata fungsi aggregasi trombosit kelompok yang mendapat ASA 100 mg dan ASA 300 mg pada hari ke-20
68
Tabel 8. Perbedaan rerata fungsi aggregasi trombosit kelompok yang tidak mendapat ASA dan yang mendapat ASA 100 mg dan ASA 300 mg pada hari pertama
69
Tabel 9. Perbedaan rerata fungsi aggregasi trombosit kelompok yang tidak mendapat ASA dan yang mendapat ASA 100 mg dan ASA 300 mg pada hari ke-7
70
Tabel 10. Perbedaan rerata fungsi aggregasi trombosit kelompok yang tidak mendapat ASA dan yang mendapat ASA 100 mg dan ASA 300 mg pada hari ke-20
71
Tabel 11 Perbedaan rerata kadar D-dimer setelah pemberian ASA 100 mg dan ASA 300 mg pada hari ke-20
72
Tabel 12 Perbedaan rerata kadar D-dimer setelah pemberian ASA 100 mg dan ASA 300 mg pada hari ke-7
72
Tabel 13 Perbedaan rerata kadar D-dimer setelah pemberian ASA 100 mg dan ASA 300 mg pada hari ke-20
73
Tabel 14.
Perbedaan rerata kadar D-dimer kelompok yang tidak mendapat ASA dan yang mendapat ASA 100 mg dan ASA 300 mg pada hari pertama
74
Tabel 15.
Perbedaan rerata kadar D-dimer kelompok yang tidak mendapat ASA dan yang mendapat ASA 100 mg dan ASA 300 mg pada hari ke-7
74
Tabel16. Perbedaan rerata kadar D-dimer kelompok yang tidak mendapat ASA dan yang mendapat ASA 100 mg dan ASA 300 mg pada hari ke-
75
Tabel 17. Perbedaan rerata kadar D-dimer kelompok yang tidak mendapat ASA dan yang mendapat ASA 100 mg dan ASA 300 mg pada hari ke-20
76
Tabel 18. Perbedaan rerata skor mRS setelah pemberian ASA 100 mg selama 1 hari, 7 hari dan 20 hari
76
Tabel 19. Perubahan rerata skor NIHSS setelah pemberian ASA 300 mg selama 1 hari, 7 hari dan 20 hari
77
Tabel 20. Perbedaan reratavskor mRS setelah pemberian ASA 300 selama 1 hari, 7 hari dan 20 hari Karakteristik Subjek Penelitian
77
DAFTAR GAMBAR
Halaman
Gambar 1.
Gambar 2
Jalur aktifasi trombosuit
Pembentukan Sumbat Platelet
22
24
Gambar 3. Kurva Bifasik Aggregasi Trombosit 28
Gambar 4.
Gambar 5,
D-dimer sebagai marker reaktif pada keseimbangan
homeostasis
Struktur Kimia dan Metabolisme Aspirin
31
33
Gambar 6.
Gambar 7.
Gambar 8.
Mekanisme Kerja Aspirin Pada Trombosit dan
Endotel Vaskular
Peranan Asam Asetisalisilat dalam Aktifasi
Trombosit
Efek antitromboti asam asetilsalisilat
35
40
43
DAFTAR LAMPIRAN
Lampiran 1. Lembar Penjelasan Kepada Penderita/Keluarga
Lampiran 2. Surat Persetujuan ikut dalam Penelitian
Lampiran 3. Lembar Pengumpul Data
Lampiran 4. National Institute of Health Stroke Scales
Lampiran 5. Modified Ranklin Scales
Lampiran 6. Persetujuan dari Komite Etik
ABSTRAK
Latar Belakang : Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui perbedaan efek pemberian asam asetilsalisilat dosis 100 mg dan 300 mg terhadap fungsi agregasi trombosit, kadar D-dimer dan outcome fungsional pada penderita stroke iskemik akut
Metode : Penelitian ini merupakan penelitian yang bersifat eksperimentil. Setiap pasien yang menderita stroke iskemik akan dilakukan tindakan CT sken kepala. Penderita stroke iskemik dan memenuhi kriteria inklusi dan ekslusi akan dimasukkan sebagai sampel penelitian. Subjek penelitian akan diberikan asam asetilsalisilat (ASA) dosis 100 mg atau dosis 300 mg selama 20 hari. Setelah itu akan diambil data fungsi aggregasi trombosit, kadar D-dimer, skor NIHSS dan skor mRS sebanyak 3 kali(hari 1, hari ke-7 dan hari ke-20) setelah pemberian asam asetilsalisilat dosis 100 mg atau dosis 300 mg per hari
Hasil : Tidak terdapat perbedaan yang signifikan pada kadar aggregasi trombosit pada hari ke-1, ke-7 dan ke-20 setelah pemakaian ASA 100 mg dan ASA 300 mg dengan menggunakan agonis ADP konsentrasi ADP 1 µM, 2 µM, 5 µM dan 10 µM (p>0,05). Tidak terdapat perbedaan yang signifikan pada kadar D-dimer setelah pemberian ASA 100 mg dan ASA 300 mg pada hari ke-1, ke-7 dan ke-20 tidak signifikan (p>0,05), namun pada skor mRS terdapat perubahan yang signifikan (p<0,05) Kesimpulan : Pemberian ASA 300 mg pada penderita stroke iskemik akut memberikan perubahan yang signifikan terhadap outcome fungsional (skor mRS) dibandingkan ASA 100 mg walaupun tidak menunjukkan perubahan pada kadar aggregasi trombosit dan kadar D-dimer pada kedua dosis ASA. Kata kunci : Asam Asetilsalisilat, ASA, aggregasi trombosit, d-dimer, outcome fungsional
ABSTRACT
Background : The aim of the study was to know the differentiation of the effect of asetilsalicilic acid 100 mg and 300 mg to platelet aggregation, D-dimer level and functional outcome among acute ischemic stroke patients.
Methodes : Thi study was an experimental study. Every patient suspected suffered from ischemic stroke will take a head CT scan to prove the disease. Every ischemic stroke patient that fulfil the inclusions and exclusions criteria will be included in this study. All the subject of this study will received ASA 100 mg or 300 mg randomly. The level of platelet aggregation, D-dimer level and functional outcom will be taken in three times (at 1st day, 7th day and 20th day after taking ASA)
Result: There is no significant differences in platelet aggregation on 1st day, 7th day and 20th day after taking ASA 100 mg and 300 mg by using agonist ADP 1 µM, 2 µM, 5 µM and 10 µM (p>0,05). There is no significant differences in D-dimer level after taking ASA 100 mg and ASA 300 mg daily on 1st day, 7th day and 20th day (p>0,05). There is no significant differences in NIHSS and mRS score after taking ASA 100 mg for 20 days. There is a changes in NIHSS score mean after taking ASA 300 mg for 20 days, but not significant (p>0,05). There is a significant difference in mRS score after taking 300 mg ASA for 20 days.
Conclusion: Asethylsalicylic acid 300 mg for ischemic stroke patient will change the functional outcome (mRS score) significantly compared with those patients taking 100 mg ASA eventhough there are no changes in platele aggregation and D-dimer level between those 2 doses ASA.
7. Polisitemia, viskositas darah meninggi dan penyakit perdarahan
8. Kelainan anatomi pembuluh darah
9. Dan lain-lain
II.1.4 Klasifikasi
Dasar klasifikasi yang berbeda – beda diperlukan, sebab setiap
jenis stroke mempunyai cara pengobatan, pencegahan dan prognosa
yang berbeda, walaupun patogenesisnya sama (Sjahrir H, 2003)
I. Berdasarkan patologi anatomi dan penyebabnya :
1. Stroke iskemik
a. Transient Ischemic Attack (TIA)
b. Thrombosis serebri
c. Emboli serebri
2. Stroke Hemoragik
a. Perdarahan intraserebral
b. Perdarahan subarachnoid
II. Berdasarkan stadium / pertimbangan waktu
1. Transient Ischemic Attack (TIA)
2. Stroke in evolution
3. Completed stroke
III. Berdasarkan sistem pembuluh darah
1. Sistem karotis
2. Sistem vertebrobasiler
IV. Klasifikasi Bamford untuk tipe infark yaitu :
1. Partial Anterior Circulation Infarct (PACI)
2. Total Anterior Circulation Infarcy (TACI)
3. Lacunar Infarct (LACI)
4. Posterior Circulation Infarct (POCI)
V. Klasifikasi Stroke Iskemik berdasarkan kriteria kelompok peneliti Trial of
Org 10172 in Acute Stroke Treatment (TOAST) (Sjahrir H, 2003)
1. Aterosklerosis Arteri Besar
2. Kardioembolisme
3. Oklusi Arteri Kecil
4. Stroke Akibat dari Penyebab Lain yang Menentukan
a. Non-aterosklerosis Vaskulopati
• Non inflamasi
• Inflamasi non infeksi
• Infeksi
b. Kelainan Hematologi atau Koagulasi
5. Stroke Akibat dari Penyebab Lain yang Tidak Dapat Ditentukan
II.1.5 Patofisiologi Stroke Iskemik
Iskemik otak mengakibatkan perubahan dari sel neuron otak secara
bertahap, yaitu (Sjahrir, 2003):
Tahap 1 :
a. Penurunan aliran darah otak.
b. Pengurangan O2.
c. Kegagalan energi.
d. Terminal depolarisasi dan kegagalan homeostasis ion.
Tahap 2 :
a. Eksitoksisitas dan kegagalan homeostasis ion.
b. Spreading depression.
Tahap 3 : Inflamasi
Respon inflamatorik pada stroke iskemik akut mempunyai pengaruh
buruk yang memperberat bagi perkembangan infark serebri. Berbagai
penelitian menunjukkan adanya perubahan kadar sitokin pada penderita
stroke iskemik akut. Sitokin adalah mediator peptida molekuler,
merupakan protein atau glikoprotein yang dikeluarkan oleh suatu sel dan
mempengaruhi sel lain dalam suatu proses inflamasi, contohnya limfokin
dan interleukin (IL-1 beta, IL-6, IL-8, TNF-α) yang merupakan sitokin pro
inflamatorik. Adanya IL-8 tersebut merupakan diskriminator terkuat yang
membedakan kasus stroke dengan non stroke. Produksi sitokin yang
berlebihan mengakibatkan plugging mikrovaskuler serebral dan pelepasan
mediator vasokonstriktif endotel sehingga memperberat penurunan aliran
darah, juga mengakibatkan eksaserbasi kerusakan Blood Brain Barrier
(BBB) dan parenkim melalui pelepasan enzim hidrolitik, proteolitik dan
produksi radikal bebas yang akan menambah neuron yang mati (Sjahrir,
2003)
Tahap 4 : Apoptosis
II.2. TROMBOSIT
II.2.1. Definisi
Trombosit adalah komponen darah dengan ukuran terkecil dari 2-4
mikron yang dianggap bukan sel yang sesungguhnya karena sel ini tidak
memiliki nukleus. Trombosit merupakan fragmen sitoplasmik pada
megakariosit dengan waktu maturasi selama 4-5 hari. Usia trombosit
adalah sekitar 10 hari pada sirkulasi (Johns CS, 2004).
Pada pemeriksaan dengan mikroskop elektron, trombosit dibagi
menjadi 3 zona anatomi yang berbeda, yaitu zona membran (membran
plasma, membran trombosit, submembran), zona sitoskeleton (membantu
mempertahankan bentuk trombosit, kemampuan kontraktilitas), dan zona
organela (bertanggung jawab dalam penyimpanan dan pelepasan
kandungan-kandungan trombosit yang berperan dalam aggregasi
trombosit) (Johns CS, 2004).
Tabel 1. Zona Anatomi Trombosit
Dikutip dari : Johns CS.2004.Platel Function Testing. Clinical Hemostasis Review. Esoterix.18(4):1-9
Membran plasma mengelilingi permukaan trombosit dan
mengandung suatu mukopolisakarida yang menyerap protein prokoagulan
plasma seperti fibrinogen, faktor V, faktor VIII, faktor XI dan faktor XII.
Tujuan perlekatan ke permukaan trombosit adalah menjaga protein
koagulasi tetap berada pada lokasi injuri vaskular sehingga bisa
berpartisipasi pada proses koagulasi dalam membentuk fibrin (Johns CS,
2004).
Membran trombosit terbentuk dari suatu sistem mikrotubulus yang
berfungsi sebagai struktur pendukung trombosit tersebut. Kepadatan
sistem tubulus meluas hingga ke interior trombosit dan memperluas
permukaan trombosit tersebut. Tubulus ini akan menyediakan tempat
penyimpanan kalsium dan mengandung fosfolipid. Fosfolipid beperan
dalam pembentukan prostaglandin, yang selanjutnya memediasi
aggregasi trombosit. Sistim tubular inilah lokasi pembentukan
prostaglandin (Johns CS, 2004).
Daerah submembran dari membran trombosit mengandung
reseptor glikoprotein (GP) atau integrin seperti GPIb, GPIIb, GPIIIa, dan
GP IX. Glikoprotein menyediakan lokasi utama untukperlekatan fibrinogen,
faktor von Willebrand (vWF) dan ligan-ligan lainnya yang diperlukan untuk
adesi dan aggregasi trombosit (Johns CS, 2004).
II.2.2 Fungsi Trombosit dan Aktivasi Trombosit
Telah banyak penelitian yang mendiskusikan peranan trombosit
pada hemostasis dan trombosis. Adesi trombosit pada matriks
ekstraselular merupakan langkah inisisal pada terjadinya hemostasis
primer. Trombosit akan bergulung, melekat dan menyebar di dalam
matriks kolagen untuk membentuk suatu lapisan trombosit yang teraktifasi
(activated platelet monolayer). Adesi ini diperantarai oleh interaksi antara
reseptor kompleks glikoprotein (GP) Ib/V/IX pada permukaan trombosit
terhadap faktor von Willebrand (vWF) dan GPVI dan GPIa terhadap
kolagen di lokasi injuri (Jennings K, 2009).
Interaksi antara vWF dan GPIb/V/IX diperlukan sebagai adesi inisial
antara trombosit kepada subendotelium pada keadaan high shear (seperti
pada arteri, arteriol, dan arteri yang stenosis). Pada keadaan normal,
soluble vWF tidak berinteraksi dengan GPIb/V/IX. Namun, saat
diimobilisasi oleh lokasi injuri yang terpapar kolagen, keduanya akan
membentuk adesi yang kuat (Jennings K, 2009).
Aktifasi dan rekrutmen trombosit distimulasi oleh ikatan antara
produk-produk sekresi trombosit dan faktor-faktor prtrombotik lokal lainnya
(tissue factor), yang akhirnya menuntun pada terbentuknya sumbat
hemostasis. Terdapat banyak jalur untuk mengaktivasi trombosit,
termasuk yang distimulasi oleh kolagen, adenosin diphospate (ADP),
tromboxan A2, epinefrin, serotonin dan trombin. Akumulasi aktivasi seluruh
aktifator ini akan menarik trombosit-trombosit dari sirkulasi, yang
selanjutnya juga akan menyebabkan peristiwa aktivasi trombosit yang
berbeda-beda (Jennings K, 2009).
Tabel 2. Platelet activator dan peranannya terhadap trombosit
Dikutip dari : Jennings K.2009. Mechanism of platelet activation: Need for new strategies to protect against platelet-mediated atherothrombosis.Thromb Haemost.102 : 248-257
Aktifasi trombosit dimulai setelah aktifasi phospholipase C (PLC)
yang menghidrolisa membran fosfatidilinositol-4,5-bifosfat sehingga
menghasilkan second messengers yang diperlukan untuk meningkatkan
konsentrasi Ca+ di sitosol, sehingga akan terjadi aktifasi integrin melalui
suatu jalur yang terdiri dari faktor pertukaran (yaitu CaIDAG-GEF), suatu
switch (yaitu suatu kelompok Ras), suatu adaptor ( yaitu Rap1-GTP-
interacting adapator mollecule (RIAM1)), dan suatu protein yang
berinteraksi terhadap integrin sitosol (kindlin dan talin). Isoform PLC mana
yang akan teraktifasi tergantung pada agonis yang ada. Kolagen akan
mengkatfkan PLCɤ 2 meggunakan mekanisme yang tergantung paa
protein tirosin kinase dan molekul scaffold. Sedangkan trombin, ADP dan
TXA2 mengaktifasi PLCβ menggunakan Gq sebagai perantara (Brass dkk,
2010)
Gambar 1. Jalur aktifasi trombosit
Dikutip dari : Brass, L. 2010. Understanding and evaluating platelet
function.American Society of Hematology: 387-396
II.2.3 Aggregasi Trombosit dan Teknik Pemeriksaan Aggregasi
Trombosit
Pembentukan sumbat platelet seperti yang telah dijelaskan
sebelumnya, terbagi atas beberapa fase (inisiasi, ekstensi dan stabilisasi).
Inisiasi oleh kolagen atau trombin akan menghasilkan suatu fibrin
monolayer yang akan mendukung adesi trombosit lainnya yng juga sudah
teraktifasi. Ekstensi terjadi saat trombosit yang lainnya melekat pada fibrin
monolayer dan kemudian teraktifasi. Pada tahap ini trombin, ADP dan
TXA2 memiliki peranan yang sangat besar, yaitu mengaktifkan trombosit
melalui reseptor-reseptornya dipermukaan sel tesebut sehingga terbentuk
suatu protein heterometrik G. Adenosin difosfat (ADP) disekresikan dari
granul di dalam trombosit, sedangkan TXA2 dibentuk dari sintesa asam
arakidonat yang dilepaskan oleh membran fosfolipid trombosit bila
trombosit teraktifasi. Pembentukan TXA2 ini tergantung pada enzim COX-
1 yang bisa dihambat oleh ASA secara ireversibel. Pembentukan trombin
difasilitasi oleh trombosit yang sudah teraktifasi sehingga menciptakan
suatu lingkungan dimana kompleks faktor-faktor pembekuan dapat
bergabung begitu fosfatidilserin berpindah ke permukaan trombosit. Sinyal
intraseluler akan mengaktifkan integri αIIbβ3 (GP Iib-IIIa) sehingga
memungkinkan interaksi (aggregasi) trombosit (Brass L dkk,2010;
Heemskerk JWM dkk, 2002).
Gambar 2. Pembentukan Sumbat Platelet (Platelet plug)
Dikutip dari : Jennings K.2009. Mechanism of platelet activation: Need for new strategies to protect against platelet-mediated atherothrombosis.Thromb Haemost.102 : 248-257
Ada banyak reagen yang bisa digunakan untuk menginduksi
aggregasi trombosit seperti ADP, epinefrin, kolagen dan trombin (Kamath
suatu fibrin degradation products (FDP) dan mengindikasikan adanya
suatu oklusi pembuluh darah (Park YW dkk, 2011).
Konsentrasi D-dimer di dalam darah menggambarkan besarnya
degradasi fibrin di dalam darah, dan marker ini terdapat di dalam
beberapa produk degradasi pemecahan rangkaian fibirn dengan plasmin.
Peningkatan kadar D-dimer di dalam darah menggambarkan
aktivasi sistim koagulasi di dalam darah. Telah banyak dugaan
sebelumnya yang menyatakan bahwa peningkatan kadar D-dimer di
dalam darah menggambarkan peningkatan koagulasi darah, pembentukan
trombin, degradasi fibrin intravaskular (yang biasanya terjadi intraarterial)
(Danesh J dkk, 2001)
II.3.2 Patofisiologi Fibrin D-Dimer
Plasmin adalah suatu enzim fibinolisis yang berasal dari prekursor-
nya yaitu plasminogen, yang dibentuk akibat adanya interaksi antara
trombin dan aktivativator plasminogen. Aktivator plasminogen yang utama
adalah tissue Plasminogen Activator (tPA) dan pro-urokinase, yang
diaktivasi menjadi urokinase. Plasmin dinetralisasi oleh α2 antiplasmin
selanjutnya akan amenghambat aktifitas fibrinogenolitik dan
mengakibatkan fibrinolisis pada sumbat fibrin (Wakai A dkk, 2003).
Fibrin merupakan komponen utama dari suatu trombus. Fibrin
terbentuk dari aktifasi sistim koagulasi. Produksi fibrin diikuti dengan
aktifasi sistim fibrinolisis, menimbulkan reaksi plasmin dan selanjutnya
terjadi lisis fibrin. Pada kondisi fisiologis yang normal, terdapat
keseimbangan di antara kedua proses yang berlawanan ini. Bila terjadi
disolusi pada crosslinked fibrin (XL-Fg) akan menyebabkan terbentuknya
produk degradasi yang spesifik, termasuk D-dimer, yang bisa diukur
dalam whole blood maupun dalam plasma dengan menggunakan antibodi
monoklonal yang ditujukan kepada epitop yang terletak pada fragmen D-
dimer. Aktifitas D-dimer ini mengggambarkan secara keseluruhan aktifitas
pembentukan sumbat hemostasis dan proses lisisnya. Karena D-dimer
tidak terbentuk secara in vitro, maka keberadaannya menggambarkan
secara pasti kondisi hemostasis intravaskular (berbeda dengan
fibrinogen). Sehingga bisa dikatakan bila D-dimer tidak terdeteksi dalam
darah berarti tidak ada pembentukan sumbat hemostasis intravaskular
(Wakai A dkk, 2003)
Aktifasi sistim koagulasi akan meyebabkan terbentuknya trombin.
Enzim ini akan memecahkan terminal amino fibrinopeptida A dan B dari
fibrinogen. Molekul fibrin monomer yang terbentuk ini kemudian akan
berpolimerase menjadi jalinan fibrin yang insoluble. Fibrin-fibrin ini
kemudian akan distabilkan melalui ikatan kovalen yang bersilangan
(crosslink) yang terbentuk akibat aktifitas faktor XIIIa. Plasmin, enzim yang
berperan dalam proses fibrinolisis, adalah enzim yang akan melisiskan
crosslink fibrin tersebut. Hasil dari proses ini adalah terbentuknya epitop
D-dimer (Wakai A dkk, 2003)
.
Gambar 4. D-dimer sebagai marker reaktif pada keseimbangan homestasis.
Dikutip dari : Wakai A, Gleeson A, Winter D.2003.Role of fibrin D-dimer testing in emergency medicine.Emerg Med J.20 :319-325 II.3.3 Kondisi-Kondisi yang Mengakibatkan Peningkatan Titer D-dimer
Kondisi yang mengakibatkan peningkatan kadar D-dimer dapat
dibagi menjadi dua, yaitu kondisi non patologis dan kondisi patologis.
a. Kondisi Non Patologis
1. Perokok
2. Usia (penderita usia tua yang sehat)
3. Gangguan fungsional
4. Ras (kulit hitam)
5. Kehamilan
6. Post-operasi
b. Kondisi Patologis
1. Trauma
2. Pre-eklampsi
3. Keganasan
4. Infeksi
5. Disseminated Intravascular Coagulation (DIC)
6. Penyakit sickle cell
7. Tromboemboli arteri atau vena
8. Atrial fibrilasi
9. Sindrom koroner akut
10. Stroke
11. Perdarahan saluran cerna bagian atas akut.
II.4 ASPIRIN
II.4.1 Definisi
Asam asetilsalisilat adalah obat yang memiliki efek antagonis
terhadap kerja prostaglandin tromboksan A2 sehingga mempengaruhi
fungsi aggregasi trombosit dan memperpanjang waktu perdarahan
(Katzung BG dkk, 2011).
II.4.2 Struktur Kimia dan Metabolisme
Asam salisilat merupakan suatu asam organik sederhana dengan
pKa 3,0. Asam ini akan diserap secara cepat dari lambung dan intestinum
bagian atas dan akhirnya mencapai kadar pucak di plasma setelah 1-2
jam. Setelah diserap, ASA akan segera terhidrolisasi (waktu paruh di
serum adalah 15 menit) menjadi asam asetat dan salisilat oleh esterase di
jaringan dan darah. Salisilat akan berikatan dengan albumin secara non
linier. Alkalinisasi urin akan meningkatkan kecepatan ekskresi salisilat
bebas dan bentuk konjugasinya yang larut air (Katzung , 2011).
Gambar 5. Struktur Kimia dan Metabolisme Aspirin
Dikutip dari : Katzung BG, Masters SB, Trevor AJ. 2011.Basic and Clinical
Pharmacology 12th Ed. McGraw Hill. San Fransisco
II.4.3 Farmakokinetik dan Farmakodinamik
Asam salisilat adalah asam organik sederhana dengan pKa 3,0.
Asam asetilsalisilat sendiri memiliki pKa 3,5. Salisilat akan diserap secara
cepat dari lambung dan intestinal bagian atas serta mencapai kadar
puncaknya di plasma darah dalam 1-2 jam. ASA diabsorbsi dan dihidrolisa
(waktu paruh 15 menit) menjadi asam asetat dan salisilat oleh enzim
eterase di jaringan dan darah. Salisilat berikatan secara non-linier dengan
albumin. Alkalinisasi urin meningkatkan ekskresi salisilat bebas dan
konjugatnya yang larut air (Katzung dkk, 2011).
Asam asetilsalisilat (ASA) akan memodifikasi COX-1 dan COX-2
namun afinitasnya terhadap COX-1 adalah 50 -100 kali dibanding
terhadap COX-2. Asam astilsalisilat (ASA) akan mengasetilasi
sekelompok hidroksil serin pada COX-1 yang hidrofobik dan akan
menghambat asam arakhidonat ke lokasi aktif pada enzim tersebut.
Trombosit memiliki sitoplasma yang tidak mengandung nukleus dan
memiliki aktifitas transkripsi yang minimal. Sehingga ASA menginduksi
defek pada sintesis tromboksan yang ireversibel, dan efek ini bertahan
sepanjang umur trombosit (8-10 hari). Efek inhibisi sintesis tromboksan ini
merupakan target utama ASA untuk mencegah trombosis dan hal ini
merupakan efek yang dose-independent berbeda dengan efek toksisitas
gastrointestinal yang dose-dependent (Maree AO, 2007; Patrono C dkk,
2011; Katzung BG dkk, 2011; Pawar D dkk, 1998).
Gambar 6. Mekanisme Kerja ASA Pada Trombosit dan Endotel Vaskular
Dikutip dari : Pawar D, Maroli A, Shahani S. 1998. Aspirin-The novel antiplatelet drug. HKMJ (4): 415-418
Sudah banyak percobaan klinis yang dilakukan untuk mengetahui
efikasi penggunaan ASA. Efikasi pemakaian ASA ternyata tidak secara
langsung berhubungan dengan dosis yang digunakan dan dosis yang
kecil menimbulkan efek samping yang lebih sedikit. Efek samping paling
banyak adalah gastric intolerance dan efek samping terberat yang paling
sering muncul adalah perdarahan gastrointestinal bagian atas. Kedua efek
ini timbul akibat inhibisi COX-1 di lambung, menyebabkan berkurangnya
produksi gastroprotektif PGE2. Tromboksan A2 (TXA2) dibentuk oleh
trombosit yang teraktivasi dan bekerja pada reseptor di trombosit (yang
selanjutnya menyebabkan aktifasi trombosit yang berkelanjutan) dan
bekerja pada otot polos vaskular (menyebabkan vasokonstriksi) (Ritter JM
dkk, 2008).
Asam asetilsalisilat (ASA) menghambat aggregasi trombosit secara
in vitro setelah diinduksi oleh asam arakidonat eksogen dan ADP dosis
rendah, namun tidak berpengaruh pada respons platelet terhadap agonis
yang lebih kuat seperti trombin. Kemampuan trombosit untuk membentuk
TXA2 dapat diperkirakan dengan mengukur metabolit stabilnya seperti
TXB2 di dalam darah yang sudah dibekukan pada suhu 370 C selama 45
menit. Asam asetilsalisilat (ASA) menghambat pembentukan serum TXB2
secara dose dependent, namun dibutuhkan inhibisi minimal sekitar 95%
untuk memperoleh efek inhibisi. Sedangkan inhibisi maksimal 99% untuk
menimbulkan efek aggregasi dan pemanjangan waktu pendarahan. Hal ini
konsisten juga dengan efek inhibisi sebanyak 99% pada TXB2 diperlukan
untuk menekan aggregasi trombosit pada populasi penderita CAD (Maree
AO, 2007).
II.4.4 Dosis, Indikasi dan Efek Samping Aspirin
Asam asetilsalisilat (ASA) memiliki peranan sebagai antipiretik,
antiinflamasi, analgetik dan juga anti-aggregasi trombosit (Seth SD, 2008).
Sebagai analgetik, ASA mampu menangani nyeri ringan hingga
sedang seperti nyeri kepala, artritis, dismenore, neuralgia dan mialgia.
Efek ini timbul akibat adanya inhibisi terhadap sintesis prostaglandin.
Dosis ASA sebagai analgetik pada orang dewasa adalah 325-650 mg
setiap 4 jam. Untuk anak-anak dosisnya adalah 50-75 mg/kgBB/hari
dalam 4-6 dosis terbagi dan tidak boleh lebih dari 3,5/hari (Seth SD,
2008).
Mekanisme kerja ASA sebagai antiinflamasi selain dengan
menginhibisi COX, ASA juga menginhibisi adesi granulosit ke dinding
vaskular, menstabilkan lisosom dan menghambat migrasi PMN dan
makrofag ke lokasi inflamasi. Untuk supresi maksimal pada inflamasi
akibat rematik pada orang dewasa diberikan dosis 5-6 g/hari (Seth SD,
2008).
Sebagai antipiretik, ASAakan menurunkan set point temperatur
pada hipotalamus dengan menghambat pembentukan PGE2 (Seth SD,
2008).
Sebagai antiaggregasi trombosit, ASA bisa diberikan dalam dosis
rendah (40 mg/hari) (Seth SD, 2008).
Food and Drug Administration (FDA) telah mengeluarkan suatu
rekomendasi pemakaian ASA dosis 50-325 mg/hari bisa membantu
mencegah terjadinya stroke setelah suatu TIA atau stroke. ACCP pun
merekomendasikan dosis yang sama sebagai terapi lini pertama setelah
TIA nonkardioembolik atau pun stroke (Sacco RL dkk, 2000).
Asam asetilsalisilat (ASA) dapat digunakan untuk menurunkan
insidensi transient ischemic attacks, angina tidak stabil, trombosis arteri
koroner dengan infark miokard, trombosis setelah coronary artery bypass
grafting (CABG) (Katzung S, 2011).
Efek samping yang bisa ditimbulkan akibat penggunaan ASA
adalah gastric intolerance dan ulkus duodenal/ulkus gaster. Selain itu ASA
juga bisa menyebabkan hepatotoksisitas, asma, kemerahan pada kulit,
perdarahan gastrointestinal dan toksisitas renal (Katzung, 2011).
Karena ASA bekerja pada trombosit maka pemakaian obat ini
dikontraindikasikan pada penderita hemofilia (Katzung, 2011).
II.4.5 Peranan ASA Dalam Penanganan Stroke Iskemik
Asam asetilsalisilat (ASA) telah lama diketahui berperan dalam
pencegahan primer terjadinya stroke. Namun masih sedikit studi yang
meneliti dampak ASA terhadap morbiditas yang ditimbulkan oleh stroke.
Terdapat banyak penelitian-penelitian yang inkonsisten mengenai dampak
pemberian ASA pada penderita stroke. Beberapa menemukan bahwa
pemberian ASA bersifat menguntungkan namun ada juga yang
menemukan pemberian ASA tidak memberikan keuntungan apa pun. Rist
M dkk (2013) menemukan bahwa pemberinn ASA 100 mg/hari setiap harI
mencegah terjadinya TIA dan stroke, terutama stroke iskemik. Namun
penelitian ini menunjukkan adanya efek yang berbeda terhadap outcome
fungsional setelah pemberian ASA pada penderita stroke (Rist dkk, 2012).
Studi yang lain meneliti dampak ASA terhadap keparahan stroke.
Suatu studi menggunakan data dari Trial of Org 10172 in Acute Stroke
Treatment (TOAST) menilai efek pemberian ASA dalam 7 hari sesudah
stroke dan menemukan penurunan rerata skor NIHSS dalam 24 jam
setelah onset stroke dibandingkan kelompok yang tidak mendapatkan
ASA (Wilterdink JL dkk, 2001).
Data menunjukkan bahwa secara statistik terdapat penurunan
angka mortalitas dan outcome yang tidak diiunginkan setelah pemberian
ASA dalam 48 jam sesudah stroke. Efek primer ini berkaitan dengan
penurunan rekurensi stroke. American Heart Association/ American Stroke
Association menyarankan pemberian ASA dengan dosis inisial 325 mg
dalam 24 jam – 48 jam setelah onset stroke direkomendasikan (Klas I,
Level of evidence A). Namun ASA tidak direkomendasikan sebagai terapi
tambahan pada intervensi akut untuk penanganan stroke, termasuk saat
pemberian rtPA (Klas III, Level of evidence B) dan pemberian ASA (atau
antiplatelet lainnya ) sebagai terapi tambahan dalam 24 jam pemberian
fibrinolisis intravena tidak direkomendasikan (Klas III, Level of evidence C)
(Jauch EC dkk, 2013).
II.4.6 Peranan ASA Terhadap Aggregasi Trombosit dan Kadar D-
Dimer
Skema di bawah ini menunjukkan jalur-jalur utama aktifasi
trombosit dan jalur-jalur inhibisinya akibat ASA, clopidogrel/ticlopidin dan
dipiridamol. Prostaglandin I2 dan NO akan meningkatkan kadar cAMP dan
cGMP sehinggga meningkatkan aktifasi cAMP atau cGMP-dependent
tirosin kinases dan inhibisi aktifasi trombosit. Substansi yang dilepaskan
akibat proses aktifasi ini akan meningkatkan pembentukan trombus. Asam
asetilsalisilat (ASA) akan menginaktifkan COX secara ireversibel yang
akhirnya akan menghambat aktifasi endoperoksidase dan TX-dependent
platelet activation (Smith, 1999).
Gambar 7. Peranan Asam Asetilsalisilat dalam Aktifasi Trombosit
Dikutip dari : Smith, N.M., Pathansali, R., Bath, P.M.W. 1999. Platelets
and stroke.Vascular Medicine.4:165-172
Perubahan asam arakidonat menjadi berbagai bentuk eikosanoid
diregulasi oleh enzim cyclooxigenase (COX) baik COX-1 maupun COX-2.
Enzim COX-1 terdapat pada semua jaringan, sedangkan COX-2 dijumpai
pada keadaan inflamasi sebagai respons terhadap oxygen reactive
species, endotoksin, sitokin, atau growth factors. Enzim COX-2 bisa
dijumpai pada plak aterosklerotik dan juga dijumpai pada platelet yang
baru terbentuk (Undas A dkk, 2006).
Terdapat suatu jalur aspirin-sensitive yang mengawali pelepasan
asam arakidonat dari membran fosfolipid. Aspirin menghambat aktifitas
COX dari prostaglandin (PG) G/H sintase (PGHS), sehingga enzim ini
disebut juga PGHS-1. Pada trombosit, produk dari COX-1 adalah PGH2,
yang merupakan prekursor dari PGD2, PGE2 PGF2α, prostasiklin, dan
tromboksan A2 (TXA2). Tromboksan A2 merupakan produk utama yang
dibentuk dan tromboksan A2 ini berperan sebagai agonis trombosit,
vasokonstriktor, dan juga mitogen otot polos vaskular. Penekanan aktifitas
COX-1 sebanyak 95% akan menghambat aggregasi platelet yang TXA2-
dependent dan efek ini didapatkan setelah pemberian ASA dosis rendah.
Asam asetilsalisilat (ASA) merupakan suatu inhibitor COX-2 yang sangat
poten, dan dibutuhkan dosis ASA yang jauh lebih besar untuk menekan
aktifitas COX-2 ini agar menghasilkan efek antiinflamasi. Inhibisi COX-2
yang selektif akan menekan prostasiklin dan PGE2.(Undas A, 2006).
Setelah pemberian ASA dosis tunggal, aktifitas COX-1 akan
berkurang 10% bila waktu paruh trombosit normal. Dosis 30-100 mg/hari
merupakan dosis yang cukup untuk menghambat sintesis TXA2. Pada
penyakit vaskular aterosklerosis, sintesis TXA2 hanya sebagian yang
ditekan oleh ASA. Hal ini dibuktikan dengan lebih banyaknya jumlah
metabolit tromboksan di urin dibanding hambatan produksi TXA2-nya.
Namun obat-obat yang menekan aktifitas TXA2 yang lebih besar pun
ternyata tidak menunjukkan keuntungan yang lebih baik dari ASA (Undas
A, 2006).
Efek lain dari ASA adalah kemampuannya untuk mengurangi
produksi trombin dan perubahan pada struktur fibrin seperti meningkatkan
permeabilitas trombus. Hal ini diinduksi oleh asetilasi fibrinogen yang
dapat mempercepat lisis bekuan fibrin. Efek profibrinolisis ASA yang lain
kemungkinan dengan meningkatkan pelepasan tissue plasminogen
activator (t-PA) dari sel-sel endotel yang selanjutnya akan meningkatkan
aktifitas plasmin (Gambar 6.) Peningkatan aktifitas plasmin ini selanjutnya
meningkatkan fibrinolisis sehingga cross link fibrin terdegradasi menjadi
produk degradasinya yaitu D-dimer (Gambar 3) (Wakai A dkk, 2003
;Undas A dkk, 2006).
Gambar 8. Efek antitrombotik asam asetilsalisilat
Dikutip dari :Undas, A., Brummel-Ziedins, K.E., Mann, K.G. 2006. Antithrombotic properties of aspirin and resistence to aspirin: beyond strictly antiplatelet actions. Blood.109(6):2285-2292
II.5 KERANGKA TEORI
II.6 KERANGKA KONSEP
FUNGSI AGGREGASI
TROMBOSIT,KADAR D-
DIMER, SKOR NIHSS/mRS
FUNGSI AGGREGASI
TROMBOSIT,KADAR D-
DIMER, SKOR NIHSS/mRS
BAB III
METODE PENELITIAN
III.1 TEMPAT DAN WAKTU
Penelitian dilakukan di RSUP H. Adam Malik Medan dari tanggal 27
Februari 2015 s/d 25 April 2015.
III.2 SUBJEK PENELITIAN
Subjek penelitian diambil dari populasi penderita stroke iskemik di
RSUP H. Adam Malik Medan. Penentuan subjek penelitian dilakukan
berdasarkan metode consecutif random sampling.
III.2.1.Populasi Sasaran
Populasi penelitian ini adalah penderita stroke iskemik di Rumah
Sakit Umum Pusat Haji Adam Malik Medan.
III.2.2 Populasi Terjangkau
Populasi terjangkau adalah penderita stroke iskemik di RSUP H
Adam Malik Medan yang memenuhi kriteria inklusi dan ekslusi.
III.2.3 Besar Sampel
Ukuran sampel dihitung menurut rumus (Dahlan MS, 2010)
]2
Zα = nilai baku normal dari tabel Z yang besarnya bergantung pada nilai α
yang telah ditentukan (untuk α =0.05 Zα = 1.96)
Z = nilai baku normal dari tabel Z yang besarnya tergantung pada nilai
yang ditentukan (untuk = 0,20 Z = 0, 842)
X1-X2 = selisih minimal yang dianggap bermakna = 10
S = Standard deviasi gabungan
S1 = standard deviasi aggregasi trombosit pada kelompok ASA 100 mg=
15,5 (penelitian pendahuluan)
S2 = standard deviasi aggregasi trombosit pada kelompok ASA 300 mg=
26,8 (penelitian pendahuluan)
n1 = 10
n2 = 10
N1= N2 ≥ 10
III.2.4 Kriteria Inklusi
1. Penderita stroke iskemik akut di RSUP H Adam Malik Medan yang
menandatangani persetujuan ikut penelitian
2. Penderita stroke iskemik akut yang belum mendapat asam
asetilsalisilat sebelumnya
III.2.5 Kriteria Ekslusi
1. Penderita dengan riwayat hipersenstif terhadap asam
asetilsalisilat.
2. Penderita yang menggunakan OAINS dalam 7 hari sebelum
terjadinya stroke iskemik.
3. Penderita stroke iskemik akut yang mengalami perdarahan saluran
cerna.
4. Penderita dengan gangguan fungsi ginjal dan gangguan fungsi hati
III.3 BATASAN OPERASIONAL
1. Stroke adalah suatu episode disfungsi neurologi akut disebabkan
oleh iskemik atau perdarahan berlangsung 24 jam atau meninggal,
tapi tidak memiliki bukti yang cukup untuk diklasifikasikan
(Sacco,2013). Pada penelitian ini diagnosa stroke iskemik
ditegakkan berdasarkan hasil pemeriksaan Computed Tomography
(CT) Scan kepala.
2. Fase akut adalah jangka waktu antara serangan stroke yang mulai
dari 24 jam pertama hingga 1 minggu (Allen LM dkk, 2012)
3. Stroke iskemik adalah episode disfungsi neurologis disebabkan
infark fokal serebral,spinal dan infark retinal (Sacco dkk,2013).
4. Outcome fungsional pada penelitian ini akan menggunakan skor
NIHSS dan skor mRS
5. Asam asetilsalisilat (ASA) adalah obat yang memiliki efek
antagonis terhadap kerja prostaglandin tromboksan A2 sehingga
mempengaruhi fungsi aggregasi trombosit dan memperpanjang
waktu perdarahan (Katzung BG dkk, 2011)
6. Aggregasi trombosit adalah jalinan antara platelet dengan
platelet lainnya yang diperantarai oleh fibrinogen (Kamath S dkk,
2001)
7. D-dimer adalah penanda degradasi fibrin yang dimediasi oleh
dalam 48 jam pertama setelah serangan stroke (Class I, Level A). Hal ini
berhubungan dengan data-data yang menunjukkan adanya penurunan
mortalitas dan outcome buruk setelah pemberian ASA pada fase akut
stroke iskemik.
IV.2.19 KETERBATASAN PENELITIAN
Penelitian ini memiliki banyak keterbatasan, diantaranya adalah :
1. Tidak adanya data dasar penelitian pada kelompok yang mendapat
ASA 100 mg dan ASA 300 mg sehingga tidak bisa dibandingkan
dengan data dasarnya
2. Penelitian ini mengikutsertakan penderita DM dan perokok untuk
ikut serta di dalam penelitian sehingga fungsi aggregasi trombosit
yang didapatkan bisa dipengaruhi oleh kedua keadaan ini
3. Penelitian ini tidak menggunakan agonis ADP dalam memeriksa
fungsi aggregasi trombosit. Adenosin Difosfat merupakan suatu
agonis lemah. Kemungkinan bila digunakan agonis lain yang lebih
kuat (contohnya kolagen) akan didapatkan hasil yang lebih jelas.
4. Waktu pengambilan sampel yang tidak seragam juga bisa
mempengaruhi hasil pemeriksaan fungsi aggregasi trombosit.
Montagnana M dkk (2009) menuliskan bahwa aktifitas trombosit
juga memiliki irama sirkadian dimana aktifitasnya akan meningkat di
pagi hari yang digambarkan dengan peningkatan kadar p-selectin
pada trombosit mulai jam 6 hingga jam 9 pagi lalu diikuti dengan
penurunan hingga tengah malam. Sedangkan untuk kadar D-dimer
masih merupakan kontroversi, dimana Montagnana M dkk (2009)
menuliskan ada penelitian-penelitian yang menunjukkan kadar
puncak D-dimer dalam darah didapatkan pada jam 2 pagi dengan
variasi diurnal mendekati 10%, namun penelitian lain agal
menunjukkan adanya variasi harian pada kadar D-dimer ini.
Adanya 13 orang sampel yang loss follow up pada analisa hari ke-
20 sehingga jumlah sampel yang dianalisa semakin berkurang.
BAB V
KESIMPULAN DAN SARAN
V.1 KESIMPULAN
1. Terdapat perbedaan rerata fungsi aggregasi trombosit yang tidak
signifikan pada pemakaian ASA 100 mg dan ASA 300 mg pada
hari pertama, ke-7 dan ke-20 (p>0,05).
2. Terdapat perbedaan rerata fungsi aggregasi trombosit yang tidak
signifikan pada kelompok yang tidak medapat ASA dan yang
mendapat ASA 100 mg dan ASA 300 mg selama 1 hari, 7 hari dan
20 hari (p > 0,05)
3. Terdapat perbedaan rerata kadar D-dimer yang tidak signifikan
pada pemakaian ASA 100 mg dan ASA 300 mg pada hari
pertama, ke-7 dan ke-20 (p> 0,05)
4. Terdapat perbedaan rerata kadar D-dimer yang tidak signifikan
pada kelompok yang tidak medapat ASA dan yang mendapat ASA
100 mg dan ASA 300 mg selama 1 hari, 7 hari dan 20 hari (p >
0,05)
5. Terdapat peningkatan rerata skor NIHSS dan mRS yang tidak
signifikan setelah pemberian ASA 100 mg selama 20 hari (p>0,05).
6. Terdapat penurunan rerata skor NIHSS yang tidak signifikan
setelah pemberian ASA 300 mg selama 20 hari ( p > 0,05)
7. Terdapat penurunan rerata skor mRS yang signifikan setelah
pemberian ASA 300 mg selama 20 hari (p < 005)
8. Dari karakteristik subjek penelitian yang termasuk dalam sampel
penelitian perempuan (21 orang (58,3%)) lebih banyak menderita
stroke iskemik dibandingkan laki-laki (15 orang (41,7%)). Rerata
usia penderita stroke iskemik adalah 57,68 ± 17,27 tahun. Rata-rata
penderita stroke iskemik juga menderita hipertensi (rerata TDS
adalah 159,41 ± 27,07 mmHg dan rerata TDD adalah 91,18 ±11,49
mmHg) dan menderita diabetes melitus (rerata KGD puasa dan
KGD 2 jam post prandial masing-masing adalah 141,0 (75,0 -
322,0) g/dL dan 168,0 (98,0-533,0) g/dL
V.2 SARAN
1. Perlu dilakukan penelitian lebih lanjut dengan jumlah sampel yang
lebih besar dan metode penelitian kohort dengan sehingga hasil
penelitian lebih representatif dalam menyimpulkan efek pemberian
ASA dosis 100 mg atau ASA 300 mg terhadap fungsi aggregasi
trombosit dan kadar D-dimer
2. Pemberian ASA 300 mg pada penderita stroke iskemik akut
memberikan perubahan yang signifikan terhadap outcome
fungsional (skor mRS) dibandingkan ASA 100 mg walaupun tidak
menunjukkan perubahan pada kadar aggregasi trombosit dan
kadar D-dimer.
DAFTAR PUSTAKA
Allen, L.M., Hasso, A.N., Handwerker, J., Fsrid, H. 2012. Sequence-spesific MR Imaging Findings That Are Useful in Dating Ischemic Stroke. Radiographics.32:1285-1297
An, G.H., Sim, S.Y., Jwa, C.S., Kim, G.H., Lee, J.Y., Kang, J.K. 2011.
Thromboxan A2 sinthetase inhibitor plus low dose aspirin : can it be a salvage treatment in acute stroke beyond thrombolytic time window.JJ Korean Neurosurg.50:1-2
Antiplatelet Trialists’ Collaboration. 2002. Collaborative overview of
randomised trials of antiplatelet therapy-I: prevention of death. myocardial infarction. and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories of patients.BMJ.324:71–86
Arazi, H.C., Carnevalini, M., Falconi, E., Ovejero, R., Giorgi, M., Caroli, C.,
et al. 2012. The association of antiplateet aggregation effect of aspirin and platelet count. Possible dosage implications.Rev Argent Cardiol.80:114-120
Aydinalp, A., Atar, I., Altin, C., Gulmez, O., Atar, A., Acikel, S., et al. 2010.
Platelet function analysis with two different doses of aspirin. Ark Turk Soc Cardiol.38(4):239-243
Bellomo, R., Ronco, C., Kellum, J.A., Mehta, R.L.,Palevsky, P.2004.Acute
renal failure-definition, outcome measures, animal models, fluid therapy and information technology needs: the Second International Consensus Confrence of the acute dialysis quality initiative (ADQI) group. Crit Care.8(4)::204-212
Barber, M., Langhorne, P., Rumley, A., Lowe, G.D.O., Stott, D. 2006. D-
Dimer Predicts Early Clinical Progression in Ischemic Stroke.Stroke.37:1113-1115
Brass, L. 2010. Understanding and evaluating platelet function.American
Society of Hematology: 387-396 Cassar, K., Bachoo, P., Ford, I., Greaves, M., Brittenden, J. 2005.
Clopidogrel has no effect on D-dimer and thrombin-antithrombin III levels in patients with peripheral arterial disease undergoing peripheral percutaneous transluminal angioplasty. J Vasc Surg.42:252-258
Chylova, M., Mot’ovska, Z., Osmancik, P., Prochazka, B., Kalvach, P. 2014. The effect of different doses and different routes of acetylsalicylic acid administration on platelet aggregation in healthy volunteers and ischemic stroke patients.Transl.Stroke Res.6:160-165
Dahlan, M.S.2010. Besar sampel dan cara pengambilsan sampel dalam penelitian kesehatan.Salemba Medika.Jakarta.Hal.46-60
Danesh, J., Whincup, P., Walker, M., Lennon, L., Thomson, A., Appleby,
P., et al. 2001. Fibrin D-dimer and coronary heart disease.Circulation.103:2323-2327
Suarez, T.A., et al. 2007. The effect of aspirin dosing on platelet function in diabetic and nondiabetic patients: An analysis from the aspirin-induced platelet effect (ASPECT) Study.Diabetes.56:3014-3019
European Medicines Agency. 2012. Assessment report for Non-Steroidal
Anti-Inflammatory Drugs (NSAIDs) and cardiovascular risk Gurbel, P.A., Becker, R.C., Mann, K.G., Steinhubl, S.R., Michelson, A.D.
2007. Platelet function monitoring in patients with coronary artery disease.JACC.50(19):1822-1834
Haaspaniemmi, E., Soinne, I., Syrjala, M., Kaste, M., Tatlisumak,
T.2004.Serial changes in fibrinolysis and coagulation activation markers in acute and convalesent phase of ischemic stroke.Acta Neurologica Scandinavica.110:242-247
Halawani, S.H.M., Williams, D.J.P., Webster, J., Greaves, M., Ford, I.
2011. Aspirin failure in patients presenting with acute cerebrovascular ischaemia. Thromb Haemost.106:240-247
Warfarin. Aspirin-Warfarin Combination Therapy. dose adjusted warfarin on thrombogenesis in chronic atrial fibrillation.Stroke.31:828-833
He, F., Xia, C., Zhang, H.J., Li, Q.X., Zhou, H.Z., Li, F.P., Li, W., et al.
2015. Clopidogrel plus aspirin versus aspirin alone for preventing early neurological deterioration in patients with acute ischemic stroke. Journal of Clinical Neuroscience.22:83-86
Heemskerk, J.W.M., Bevers, E.M., Lindhout, T . 2002. Platelet activation and blood coagulation.Thromb Haemost.88:186-193
Jauch, E.C., Saver, J.L., Adams, H.P., Bruno, A., Connors, J.J.,
Demaerschalk, B.M., et al. 2013. Guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke: A Guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association.Stroke.44:870-947
Jennings, K. 2009. Mechanism of platelet activation: Need for new
strategies to protect against platelet-mediated atherothrombosis.Thromb Haemost.102 : 248-257
Johns, C.S. 2004. Platelet Function Testing. Clinical Hemostasis Review.
randomized trial of aspirin-clopidogrel combination therapy and dose-adjusted warfarin on indices of thrombogenesis and platelet activation in atrial fibrillation.J Am Coll Cardiol.40:484-490
al.2008.Aspirin non-responsiveness in koren subjects on dual antiplatelet treatment determined by two different platelet function assays.Annals of Clinical and Laboratory Science.38(2):126-131
Maree, A.O., Fitzgerald, D.J. 2007. Variable platelet response to aspirin
and clopidogrel in atherothrombotic.Circulation.115:2196-2207 Medhi, B.2008.Analgesic-Antipyretic and anti-inflammatory drug In : Seth,
S.D. and Seth, V (Ed).Textbook of pharmacology 3rd Ed.Elsevier.India.37-38
Mehmetoglu, I. dan Kurban, S. 2012. Effects of two different dose of acetylsalicylic aid on serum nitric oxide. asymmetric dimethylarginine. and homocystein levels in healthy volunteers.Turk J Med Sci.42(2):269-274
study of the safety of loading of aspirin and clopidogrel in acute ischemic stroke and transient ischemic attack.J Stroke Cerebrovasc Dis.17(1):26-29
Milan, M. .2007. Increased Body Iron Stores Are Asociated With Poor
Outcome After Trombolytic Treatment in Acute Stroke.Stroke.38:90-95
Misbach, J. Dan Soertidewi, L.2011. Epidemiologi Stroke.Dalam: Misbach,
J., Soertidewi, L., Jannis, J., Bustami, M., Rasyid, A., Lumempauw, S.F., dkk (Ed). Stroke. Aspek Diagnostik. Patofisiologi, Manajemen. Badan Penerbit FKUI. Jakarta.1-10
Moghadam, S.F., Htun, P., Tormandi, B., Sander, D., Stellos, K., Geisler,
T., et al. 2007. Hyperresponsiveness of platelets in ischemic stroke. Thromb Haemost.97:974-978
Montagnana, M., Salvagno,G.L., Lippi, G.2009.Circadian variation within
hemostasis: An underrecognized link between biology and disease?.Semin Thromb Hemost.35(1):23-33
Navarro, V.J., Senior, J.R., 2006.The role of cholesterol and statins in
stroke.Current Cardiology Reports.11:4-11 Onoda, K., Ohashi, K., Hashimoto, A., Okuda, M., Shimono, T., Nishikawa,
M.,et al. 2008.Inhibition of platelet aggregation by combined therapy with aspirin and cilostazol after off-pump coronary artery bypass surgery. Ann Thoracic Cardiovasc Surg.14:230-237
Orynchak, M.A., Vasylechko, M.M. 2014. Status of Coagulation and
Platelet Hemostasis Parameters in Patients with Permanent Atrial Fibrillation on the Background of Metabolic Syndrome.The Pharma Innovation Journal; 2(11)
Park, Y.W., Koh, E.J., Choi, H.Y. 2011. Correlation between serum d-
dimer level and volume in acute iischemic stroke.J Korean Neurosurg Soc.50:89-94
Patrono, C., Andreotti, F., Arnesen, H., Badimon, L., Baigent, C., Collet, J.P., et al. 2011. Antiplatelet agents for the treatment and prevention of atherothrombosis.European Heart Journal.32:2922-2932
Pawar, D., Maroli, A., Shahani, S. 1998. Aspirin-The novel antiplatelet
Dose and time dependent antiplatelet effects of aspirin. Thromb Haemost.95:652-658
Pulcinelli, F.M., Pignatelli, P., Celestini, A., Riondino, S., Gazzaniga, P.P., Violi, F. 2004. Inhibiton of platelet aggregation by aspirin progressively decreases in long term treated patients. J Am Coll Cardiol. 43:979-984
Rist, P.M., Buring, J.E., Kase, C.S., Kurth, T. 2012. Efffect of low dose
aspirin on functional outcome from cerebral vascular events in women. Stroke.44(2):432-436
Ritter, J.M., Lewis, L.D., Mant, T.G., Ferro, A. 2008. A Texbook of Clinical
Pharmacology and Therapeutics. 5th Ed. Hodder Arnol. London Sacco, R.L. dan Elkind, M.S.,2000. Update on antiplateletet therapy for
Culebras, A., et al. 2013. An Updated Definition of Stroke for the 21st Century: A Statement for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke.44:2064-2089
Sjahrir, H. 2003. Stroke Iskemik. Yandira Agung. Medan.
Smith, N.M., Pathansali, R., Bath, P.M.W. 1999. Platelets and stroke.Vascular Medicine.4:165-172
Tselepis, A.D., Gerotziafas, G., Andrikopoulos, G., Anninos, H., Vardas, P. 2011. Mechanisms of platelet activation and modification of response to antiplatelet agents.Hellenic J Cardiol.52:128-140
Undas, A., Brummel-Ziedins, K.E., Mann, K.G. 2006. Antithrombotic
properties of aspirin and resistence to aspirin: beyond strictly antiplatelet actions. Blood.109(6):2285-2292
Wakai, A., Gleeson, A., Winter, D. 2003. Role of fibrin D-dimer testing in
emergency medicine.Emerg Med J.20 :319-325
Wirawan, R. 2007. Nilai rujukan pemeriksaan agregasi trombosit dengan adenosis difosfat pada orang indonesia dewasa normal di Jakarta.Maj Kedokt Indon.57():212-219
Hansen, M.D. 2001. Effect of prior aspirin use on stroke severity in the Trial of ORG 10172 in Acute Stroke Treatment (TOAST).Stroke. 32:2836–2840
Woltz, M., Gouya, G., Kaplotis, S., Mueck, W., Kubitza, D. 2013. Open-
label. randomized study of the effect of rivaroxaban with or without acetylsalicylic acid on thrombus formation in a perfusion chamber.Thromb Res.132(2):240-247
Woodward, K., Lowe, G.D.O., Francis, L.M.A., Rumley, A., Cobbes, S.M.
2004. A randomized comparison of the effects of aspirin and clopidogrel on thrombotic risk factors and C-reactive protein following myocardial infarction: the CADET trial.Journal of thrombosis and haemostasis.2:1934-1940
Wongkornrat, W., Sriyoscharti, S., Laksanabunsong, P., Phanchaipetch,
T., Subtaweesin, T., Thongchareun, P., et al. 2011. Comparison of intensity of platelet aggregation between patients receiving low and high aspirin dosage in post CABG patients.Siriraj Med J.63:187-190
Zhou, L. dan Schmaier, M.D.2005.Platelet aggregation testing in platelet
rich plasma : Description of procedures with the aim to develop standards in the field.Am J Clin Pathol.123:172-183