PEMBUATAN DAN KARAKTERISASI DISPERSI PADAT KETOPROFEN-PVP DAN PEG UNTUK MENINGKATKAN KECEPATAN DISOLUSI Putri Sari 1 , Sutriyo 1 1. Farmasi, Fakultas Farmasi, Universitas Indonesia, Kampus Baru UI, Depok, 16424, Indonesia Email: [email protected]Abstrak Disolusi merupakan salah satu tahap penentu absorbsi obat yang memiliki kelarutan rendah. Ketoprofen tergolong kelas II dalam sistem klasifikasi biofarmasetika (BCS II) yang memiliki kelarutan rendah dan permeabilitas membran tinggi. Oleh sebab itu ketoprofen perlu untuk ditingkatkan disolusinya. Penelitian ini bertujuan untuk melihat pengaruh PVP K-30 dan PEG4000 dalam sistem dispersi padat terhadap laju disolusi ketoprofen serta untuk mengarakterisasi dispersi padat tersebut melalui uji disolusi, difraksi sinar X (XRPD), kalorimetri pemindaian diferensial (DSC), serta spektrofotometri inframerah (FTIR). Dispersi padat ketoprofen-PVP K30 1:1 dibuat dengan metode pelarutan sedangkan dispersi padat ketoprofen-PEG4000 1:1 dibuat dengan metode peleburan. Hasil disolusi menunjukan keberhasilan peningkatan disolusi untuk kedua dispersi padat baik dengan PVP-K30 maupun dengan PEG4000. Dispersi padat ketoprofen-PVP K30 dilakukan variasi ukuran partikel yaitu 250, 180,125 µm, dan dapat meningkatkan disolusi sebesar 1.01, 1.39, 1.44 kali dari ketoprofen murni. Dispersi padat ketoprofen-PEG4000 meningkatkan disolusi sebesar 1.17 kali. Hasil karakterisasi dari dispersi padat ketoprofen-PVP K30 menunjukkan bahwa terbentuk dispersi padat dengan sifat yang amorf sehingga mampu meningkatkan disolusi nya. Preparation and Characterization of Solid Dispersion of Ketoprofen-PVP and PEG to Enhance Dissolution Rate Abstract Dissolution is one of the determining step of absorption of drugs that have low solubility. Ketoprofen is classified as the second class of Biopharmaceutics Classification System (BCS II), which is described as drugs with low solubility and high permeability. Hence, Dissolution rate of Ketoprofen needs to be enhanced. Aim of this study was to know the effect of PVP K-30 and PEG4000 in solid dispersion as a dissolution enhancer and to characterize the solid dispersion, by Dissolution Test, X-ray Powder Diffraction (XRPD), Differential Scanning Calorimetry (DSC), and Infrared Spectrophotometry (FTIR). The solid dispersion of ketoprofen-PVP K30 1:1 was made with solving evaporation method, while solid dispersion of ketoprofen-PEG4000 1:1 was made with fusion method. The result was that PVPK30 and PEG4000 could enhance the dissolution rate of Ketoprofen. Solid dispersion of Ketoprofen- PVP K30 was sifted to have 250, 180,125µm particle size, which enhanced the dissolution rate 1.01, 1.39, 1.44 times than pure ketoprofen. Solid dispersion of Ketoprofen-PEG4000 enhanced the dissolution rate 1.17 times than pure ketoprofen. The characterization result shown an amorphous solid dispersion of ketoprofen-PVP K30 was formed, hence enhanched the dissolution rate. Keyword: Dissolution Rate; Ketoprofen; PEG4000; PVP-K30; Solid Dispersion Pembuatan dan ..., Putri Sari, FF UI, 2016
This document is posted to help you gain knowledge. Please leave a comment to let me know what you think about it! Share it to your friends and learn new things together.
Transcript
PEMBUATAN DAN KARAKTERISASI DISPERSI PADAT KETOPROFEN-PVP DAN PEG UNTUK MENINGKATKAN KECEPATAN
DISOLUSI
Putri Sari1, Sutriyo1
1. Farmasi, Fakultas Farmasi, Universitas Indonesia, Kampus Baru UI, Depok, 16424, Indonesia
Disolusi merupakan salah satu tahap penentu absorbsi obat yang memiliki kelarutan rendah. Ketoprofen tergolong kelas II dalam sistem klasifikasi biofarmasetika (BCS II) yang memiliki kelarutan rendah dan permeabilitas membran tinggi. Oleh sebab itu ketoprofen perlu untuk ditingkatkan disolusinya. Penelitian ini bertujuan untuk melihat pengaruh PVP K-30 dan PEG4000 dalam sistem dispersi padat terhadap laju disolusi ketoprofen serta untuk mengarakterisasi dispersi padat tersebut melalui uji disolusi, difraksi sinar X (XRPD), kalorimetri pemindaian diferensial (DSC), serta spektrofotometri inframerah (FTIR). Dispersi padat ketoprofen-PVP K30 1:1 dibuat dengan metode pelarutan sedangkan dispersi padat ketoprofen-PEG4000 1:1 dibuat dengan metode peleburan. Hasil disolusi menunjukan keberhasilan peningkatan disolusi untuk kedua dispersi padat baik dengan PVP-K30 maupun dengan PEG4000. Dispersi padat ketoprofen-PVP K30 dilakukan variasi ukuran partikel yaitu 250, 180,125 µm, dan dapat meningkatkan disolusi sebesar 1.01, 1.39, 1.44 kali dari ketoprofen murni. Dispersi padat ketoprofen-PEG4000 meningkatkan disolusi sebesar 1.17 kali. Hasil karakterisasi dari dispersi padat ketoprofen-PVP K30 menunjukkan bahwa terbentuk dispersi padat dengan sifat yang amorf sehingga mampu meningkatkan disolusi nya.
Preparation and Characterization of Solid Dispersion of Ketoprofen-PVP and PEG to Enhance Dissolution Rate
Abstract
Dissolution is one of the determining step of absorption of drugs that have low solubility. Ketoprofen is classified as the second class of Biopharmaceutics Classification System (BCS II), which is described as drugs with low solubility and high permeability. Hence, Dissolution rate of Ketoprofen needs to be enhanced. Aim of this study was to know the effect of PVP K-30 and PEG4000 in solid dispersion as a dissolution enhancer and to characterize the solid dispersion, by Dissolution Test, X-ray Powder Diffraction (XRPD), Differential Scanning Calorimetry (DSC), and Infrared Spectrophotometry (FTIR). The solid dispersion of ketoprofen-PVP K30 1:1 was made with solving evaporation method, while solid dispersion of ketoprofen-PEG4000 1:1 was made with fusion method. The result was that PVPK30 and PEG4000 could enhance the dissolution rate of Ketoprofen. Solid dispersion of Ketoprofen-PVP K30 was sifted to have 250, 180,125µm particle size, which enhanced the dissolution rate 1.01, 1.39, 1.44 times than pure ketoprofen. Solid dispersion of Ketoprofen-PEG4000 enhanced the dissolution rate 1.17 times than pure ketoprofen. The characterization result shown an amorphous solid dispersion of ketoprofen-PVP K30 was formed, hence enhanched the dissolution rate. Keyword: Dissolution Rate; Ketoprofen; PEG4000; PVP-K30; Solid Dispersion
Pembuatan dan ..., Putri Sari, FF UI, 2016
Pendahuluan
Disolusi umumnya merupakan tahap yang menjadi penentu atau pengendali kecepatan absorbsi
obat berkelarutan rendah (Sinko, 2011). Ketersediaan suatu obat di dalam tubuh manusia, salah
satunya dipengaruhi oleh faktor laju disolusi ini. Apabila laju disolusinya lambat maka laju
absorbsi obat dapat menjadi lebih lambat pula, atau akan sedikit pula jumlah obat yang akan di
absorbsi mengakibatkan absorbsi obat tidak maksimal. Lebih dari 60% produk obat memiliki
masalah kelarutan dalam air yang buruk, serta kebanyakan dari senyawa obat penemuan baru
merupakan senyawa yang buruk kelarutannya dalam air ( Bhowmik, Harish, Duraivel, et al.,
2012)
Ketoprofen ((R,S)-2-(3-benzoylphenyl) propionic acid) merupakan obat antiinflamasi nonsteroid
yang meringankan nyeri, demam dan inflamasi pada tubuh. Ketoprofen praktis tidak larut
dalam air. Ketoprofen tergolong dalam kelas II BCS (Biopharmaceutical Classification System)
yaitu senyawa dengan kelarutan rendah dan permeabilitas membran tinggi (Salman, Ardiansyah,
& Nasrul, 2015). Karena sifatnya kelarutanya yang rendah, maka sangat penting untuk
meningkatkan disolusi dari ketoprofen ini.
Salah satu cara untuk meningkatkan kelarutan ketoprofen ialah dengan teknik dispersi padat.
Dispersi padat merupakan suatu bentuk sediaan dimana zat aktif yang tidak larut di dispersikan
ke dalam matriks inert dengan tujuan untuk meningkatkan bioavailabilitas oral (Nikghalb, Singh,
& Kahkeshan, 2012).
Dispersi padat merupakan metode yang dipilih dalam upaya peningkatan disolusi obat karena
dispersi padat mampu memperkecil ukuran partikel suatu obat dan meningkatkan kemampuan
serbuk untuk pembasahan ( Bhowmik, Harish, Duraivel et al., 2012) Selain itu, dispersi padat
juga mampu mengubah struktur kristalin suatu obat ke struktur amorf nya sehingga memiliki
solubilitas dan laju disolusi yang lebih tinggi.
Pada dispersi padat ini bahan peningkat disolusi yang digunakan ialah PEG4000 dan PVP K-30.
PVP K-30 mampu meningkatkan solubilisasi obat yang sukar larut, dengan meningkatkan
pembasahan serta mampu berinteraksi molekular dengan obat mempertahankan keamorfisitasan
suatu obat tersebut. PEG4000 juga mampu meningkatkan solubilisasi obat dengan meningkatkan
pembasahannya karena sifat PEG yang hidrofilik (Nikghalb, et al., 2012).
Pembuatan dan ..., Putri Sari, FF UI, 2016
Pembuatan dispersi padat terhadap obat Parasetamol dengan polimer PVP K-30, PEG6000, dan
PEG 4000 terbukti mampu meningkatkan laju disolusi parasetamol sebanyak 40% dari laju
disolusi parasetamol saja pada menit ke-60 (Santosh et al., 2012). Dengan demikian PVP K-30
dan PEG 4000 sangat efektif bila digunakan sebagai peningkat disolusi pada dispersi padat obat
yang sukar larut.
Pada penelitian ini akan diteliti pembuatan dispersi padat ketoprofen dengan menggunakan
pembawa PVP K-30 dan PEG4000 dengan perbandingan berat sebesar 1:1. Kemudian dilakukan
variasi ukuran partikel dengan pengayakan, pada ukuran 125;180; dan 250 µm, yang mana belum
dilakukan oleh penelitian-penelitian sebelumnya. Kemudian, dispersi padat dikarakterisasi
dengan metode uji disolusi, X-ray Powder Diffraction, Differential Scanning Calorimetry (DSC),
dan fourier-transform infrared (FTIR).
Masalah yang diangkat dalam penelitian ini adalah bagaimana pembuatan dispersi padat serta
karakter dispersi padat ketoprofen dengan menggunakan pembawa PVP K-30 dan PEG4000.
Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui pengaruh PVP K-30 dan PEG4000 dalam sistem
dispersi padat terhadap laju disolusi dan mengetahui karakterisasi dispersi padat ketoprofen
dengan PVP K-30 dan PEG4000
Tinjauan Teoritis
Dispersi padat merupakan suatu dispersi satu atau lebih zat aktif di dalam matriks pembawa
bersifat inert pada kondisi solid, yang di persiapkan dengan cara peleburan atau fusi, pelarutan,
atau pelarutan-peleburan (Chiou & Riegelman, 1971). Dispersi padat bertujuan untuk
meningkatkan kelarutan suatu obat sehingga laju disolusi dan bioavailabilitasnya meningkat.
Dispersi padat memiliki beberapa keuntungan, yaitu pengecilan ukuran partikel dan pengurangan
aglomerasi, peningkatan kemampuan pembasahan, peningkatan porositas, pengubahan bentuk
struktur kristalin obat menjadi bentuk amorfnya. Kerugianan teknik dispersi padat ialah teknik ini
masih jarang digunakan untuk pemasaran atau untuk tujuan komersial akibat ketidakstabilan
dispersi terhadap perubahan bentuk amorf nya menjadi kristal kembali (kristalisasi).
Pembuatan dan ..., Putri Sari, FF UI, 2016
Pembuatan dispersi padat ialah dengan cara peleburan, pelarutan, dan peleburan-pelarutan.
Metode peleburan dilakukan dengan cara memanaskan langsung campuran obat dengan pembawa
hidrofilik sampai campuran itu melebur. Setelah itu dengan cepat, campuran didinginkan di
kumpulan es sampai berwujud padat. Dengan adanya peleburan dan pendinginan bersama pada
waktu yang cepat, obat akan terjerap di dalam matriks pembawanya. Metode peleburan memiliki
keuntungan praktis, mudah dilakukan serta ekonomis ( Bhowmik, Harish, Duraivel, et al., 2012).
Namun memiliki kekurangan yaitu tidak dapat digunakan untuk bahan-bahan yang termolabil.
Metode pelarutan dilakukan dengan cara melarutkan campuran zat aktif dan pembawa dalam
suatu pelarut yang sesuai, kemudian pelarut diuapkan sempurna sampai campuran berwujud
padatan. Metode pelarutan ini memiliki keuntungan yaitu menghindari kemungkinan
dekomposisi bahan akibat suhu tinggi. Kerugiannya adalah metode kurang ekonomis.
Uji disolusi merupakan uji yang digunakan untuk mengetahui jumlah suatu zat aktif terdisolusi
dalam suatu waktu tertentu. Disolusi obat adalah proses ketika molekul obat dibebaskan dari fase
padat masuk ke dalam fase larutan (Sinko, 2011). Menurut Farmakope Indonesia edisi IV (1995),
Uji disolusi dilakukan menggunakan serangkaian alat dengan dua model yang dipilih sesuai
dengan ketentuan yang tertera pada monografinya yaitu alat 1: keranjang, dan alat 2: dayung. Uji
disolusi dilakukan dengan memasukkan obat yang akan diuji kedalam aparatus atau alat uji
disolusi dengan media disolusi yang sesuai, kemudian dilakukan pengambilan data / sampling
pada tiap titik waktu tertentu, dan dilakukan perhitungan kadar pada tiap titik waktu tersebut.
Difraktometri sinar X atau X-ray Powder Diffraction (XRD) adalah metode yang dilakukan untuk
mengivestigasi kondisi obat apakah dalam bentuk amorf atau kristalin serta polimernya. XRD
digunakan untuk mengarakterisasi bentuk kristalin, mengetahui struktur kristalin. Kristalin
diindikasikan oleh hadirnya puncak yang tajam, yang absen/ tidak ditemukan pada obat yang
amorf (Chada, Kapoor, & Kumar, 2006). Sinar X didifraksikan oleh elektron-elektron yang
mengeliligi atom-atom tunggal dalam molekul-molekul kristal. Pola difraksi sinar X terdeteksi
pada sebuah pelat yang peka yang disusun di belakang kristal, dan merupakan ‘bayangan’ dari
kisi kristal yang menghasilkan pola difraksi tersebut. Data yang diolah oleh komputer akan
berguna untuk menentukan konformasi molekul dan hubungan antarmolekul dalam struktur.
(Sinko, 2011)
Pembuatan dan ..., Putri Sari, FF UI, 2016
Kalorimetri Pemindaian Diferensial atau Differential Scanning Calorimetry (DSC) merupakan
suatu alat yang digunakan untuk analisis termal. DSC merupakan alat pengukur aliran panas ke
dalam dan keluar sistem. Reaksi endoterm dinyatakan saat bahan menyerap panas, contoh akibat
desolvasi, pelelehan, transisi kaca dan penguraian, digambarkan pada termogram sebagai puncak
pengarah keatas. Reaksi eksoterm dinyatakan saat bahan melepas panas, contoh saat terjadi
penguraian (energi dilepaskan dari pemutusan ikatan) dan penyusunan ulang molekul seperti
kristalisasi, pada termogram digambarkan ke arah bawah. (Sinko, 2011). DSC dapat digunakan
sebagai analisis keamorfan suatu bahan.
Fourier Transform Infrared (FTIR) merupakan jenis spektrofotometer inframerah yang
memperlihatkan hasil dari transisi antara kedudukan energi vibrasional. Vibrasi molekular dapat
bervariasi dari interaksi antara atom-atom (Griffiths & De Haseth, 2007). Spektrum inframerah
suatu senyawa dapat digunakan untuk memprediksi struktur kimia suatu senyawa dari gugus-
gugus fungsinya, sehingga dikatakan spektrum inframerah merupakan sidik jari dari suatu
molekul (Harmita, 2006).
Ketoprofen atau 2-(3-Benzoylphenyl)propionicacid (C16H14O3), merupakan serbuk kristalin putih
atau hampir putih, tidak berbau dan bersifat fotolabil. Ketoprofen praktis tidak larut dalam air
(0.5µg/ml). Ketoprofen memiliki jarak lebur pada suhu 93-96oC. Ketoprofen merupakan obat
antiinflamasi non steroid (AINS) turunan asam propionat, ketoprofen merupakan inhibitor
siklooksigenase (COX) nonselektif yang memiliki fungsi antiinflamasi, analgesik atau antinyeri,
dan juga antipiretik (Brunton, 2011). Dosis obat ketoprofen sebagai analgesik ialah 25 mg 3-4
kali per hari dan sebagai antiinflamasi ialah 50-75 mg 3-4 kali per hari. Ketoprofen baik dan
cepat diabsorbsi oleh tubuh dan memiliki bioavailabilitas 90% (Rencber, Karavana, & Ozyazici,
2009)
PVP merupakan suatu polimer dengan nama kimia 1-Ethenyl-2-pyrrolidinone homopolymer,
merupakan eksipien yang memiliki banyak fungsi di dunia farmasi. PVP ialah serbuk halus
berwarna putih atau putih ke-krem an, tidak memiliki bau, dan bersifat higroskopis. PVP
memiliki titik leleh 150oC. PVP sangat mudah larut dalam etanol 96%. PVP dikaratkerisasi
dengan K pada namanya,bervariasi dari 10-120 semakin besar angka K, semakin tinggi
viskositasnya. PVP memiliki fungsi sebagai eksipien peningkat disolusi. Dalam sistem dispersi
padat sediaan farmasi, PVP meningkatkan disolusi dan bioavailabilitas obat dengan mekanisme
Pembuatan dan ..., Putri Sari, FF UI, 2016
menginhibisi kristalisasi suatu obat karena efek antiplastisasi dari PVP (Chada, Kapoor, &
Kumar, 2006). Degan inhibisi kristaslisasi maka obat mampu berada stabil dalam bentuk amorf
nya, dimana dalam bentuk amorf, kelarutan suatu obat akan lebih tingi (Kanaujia, Poovizhi, Ng,
& Tan, 2015).
PEG merupakan singkatan dari Polietilenglikol dengan nama kimia a-Hydro-o-hydroxypoly(oxy-
1,2-ethanediyl). PEG memiliki banyak jenis ditandai dengan nomor yang mengikuti dibelakang
nama PEG, nomor ini menyatakan berat molekular rata-rata dari polimer tersebut. PEG grade
1000 keatas berwujud padat, berwarna putih dan konsistensi bervariasi dari pasta ke serpihan lilin
(wax), larut dalam etanol 96% (Rowe, Sheskey, & Owen, 2006). PEG 4000 memiliki titik leleh
50–58oC. PEG memiliki hidrofilisitas yang baik, sehingga saat digunakan sebagai pembawa pada
sistem dispersi padat, gugus hidroksil pada PEG yang membuatnya hidrofilik akan membantu
meningkatkan pembasahan dari obat yang bersifat hidrofobik.