Parasympathikus S. Herrmann Institut für Pharmakologie und Toxikologie München
Parasympathikus
S. HerrmannInstitut für Pharmakologie und Toxikologie
München
Zent
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yste
mAufbau des peripheren Nervensystems
somatomotorisches SystemnACh SkelettmuskelACh
sympathisches System
nAC
h
nACh
mACh
Adrenozeptor
Schweißdrüsen
NebennierenmarkAdrenalinausschüttung
NA Herz etc.
parasympathisches System
nAC
h
mACh Herz etc.
Entdeckung des VagusstoffesOtto Loewi 1921
Versuch am isolierten Froschherz
Parasympathikus Aktivierung
Cholinerge SynapseTransmitterfreisetzung
(allgemein)
1. spannungsabhängige Na-Kanäleleiten AP zur Synapse
2. spannungsabhängige Calcium-Kanäle öffnen sich
3. Calcium aktiviert die Exocytose-Maschinerie
4. Verschmelzen von Vesikelmembranund Axoplasma
Transmitterausschüttung
spez. Cholintransporter
Cholinacetyltransferase
vesikulärer Transporter
Acetylcholinesterase
Synthese&Abbau:
� Acetylcholin (ACh)Cholin +Acetyl-CoA
Acetylcholin-Rezeptoren
� Nicotin-Rezeptor
� Muscarin-Rezeptor
Agonist: Nicotin Alkaloid der Tabakpflanze
Agonist: MuskarinAlkaloid des Fliegenpilz
nicotinischer ACh-Rezeptor (nAChR)
� Ligand-aktivierter Ionenkanal
� muskulärer Typ: Skelettmuskelzellen Kontraktion
� neuronaler Typ:Nervenzellen Erregungsübertragung
� 5 Untereinheiten: an beiden α-Untereinheiten ACh
Na+-Einstrom Depolarisation
muskarinischer ACh-Rezeptor (mAChR)
heptahelikalerRezeptor
�5 Untertypen:
�M1,M3,M5: Gq�PLC�DAG +IP3 �Ca2+
�M2,M4 : Gi � Gαi AC � cAMP� Gβγ � K+-Kanal � Hyperpolarisation
Verteilung der mACh-Subtypen
�M1 (neuronal):ZNS, Belegzellen des Magens: Ca2+ � Erregung
�M3 (glandulär, glattmuskel)Drüsen: Ca2+ � Sekretionglatter Muskel (Bronchien, Darm): Ca2+ � Kontraktion
�M2 (kardial)Herzfunktion : Hyperpolarisation � negativ chronotrop
cAMP � negativ inotrop
Pharmakologische Beeinflussung desParasympathikus
ACh-Rezeptor Blockade � „keine“ Subtypselektivität� mACh-Rezeptor Antagonisten
Erhöhung der synaptischen ACh-Konzentration
� Cholinesterase Hemmstoffe(indirekte Parasympathomimetika)
direkte ACh-Rezeptor Aktivierung� keine Subtyp-Selektivität
� mACh-Rezeptor Agonisten(direkte Parasympathomimetika)
Nachahmung der parasympathischenWirkung (peripher & zentral)
Parasympathomimetika
WirkmechanismusPharmakon
Parasympatholytika
Muskarinrezeptor-Agonisten
Wirkung und Nebenwirkung (ACh)
� Bradykardie (Herz)� Blutdrucksenkung (Blutgefäße)� Bronchokonstriktion (glatte Muskulatur)� Tonussteigerung der glatten Muskulatur GI-Trakt und Blase� Sekretionssteigerung (Speichel, Magensäure)� Auge (Miosis und Akkomodation)
ACh ist für die Therapie nicht geeignet � PHARMAKOKINETIK
Carbachol
� Carbaminsäure-Ester
Pilocarpin
� tertiärer N (bindehautgängig)� kein Abbau durch Cholinesterase
� Anwendung:Glaukom (lokal am Auge)
Kontraktion des M. sphincter pupillae � MiosisKontraktion des M. ciliaris � Kammerwasserabfluss
AgonistAntagonist
� Anwendung: postoperative Darm- und Blasenatonie (p.o.,s.c.,i.m.)Glaukom (lokal am Auge)
Cholinesterase Hemmstoffe(indirekte Parasympathomimetika)
� Hemmung der ACh-esterase � synaptische ACh Konzentration� gesamtes cholinerges System (auch Ganglien und motorische Endplatte)
� Physostigmin Samen der Calabarbohnen � ZNS gängig (N3)Anwendung: Antidot bei Vergiftungen mit Atropin und tricycl.Antidepressiva
� Neostigmin , Pyridostigmin (N4+)Anwendung: postoperative Darm- und Blasenatonie � mAChR
Myasthenia gravis (enge therapeut. Breite) � musk. nAChRDecurarisierung � musk. nAChR
Reversible Cholinesterase-Hemmer (Carbaminsäureester)
Cholinesterase-Hemmer zur Therapie des M. Alzheimer
� Rivastigmin, Donepezil
� Untergang cholinerger Neuronen v. Nucleus basalis Meynert zur Großhirnrinde
keine Heilung!!!
EsteratischeZentrum
AnionischeZentrum
-+
Acetyliertes Enzym Regeneriertes Enzym
+Acetylcholin
Regenerierung des Enzyms � sehr schnelle Hydrolisierung der Essigsäure-Serin-Esterbindung
t0,5 :µs
EsteratischeZentrum
AnionischeZentrum
-Carbamyliertes Enzym Regeneriertes Enzym
+
Carbaminsäureester
+
Regenerierung des Enzyms � mittelschnelle Hydrolisierung der Carbaminsäure-Serin-Esterbindung� Wirkdauer: 1 bis 4 Stunden
t0,5 :min
Irreversible Cholinesterase-Hemmstoffe (Phosphorsäureester)
Anwendung: Insektizide & Kampfstoffe
� Bildung einer stabilen Phosphorsäure-Serin-Esterbindung� Dephosphorilierung praktisch nicht möglich � Neusynthese des Enzyms ist erforderlich � Wirkdauer mehrere Tage� sehr lipophil (Absorption über Haut bzw. Insektenhülle)
Alkylphosphate
Fluostigmin, Nitrostigmin (= Parathion, E605®), Tabun, Sarin, VX
Vergiftungssymptome
„leichtere“ Vergiftungen� Sekretion � Nase, Augen, Speichel� Bronchialsekretion , Bronchospasmus � Atembeschwerden� Miosis � Sehstörung, Augenschmerzen
Therapie
� Atropin: Block zentraler und peripherer mAChR� Oxime: Reaktivierung der Esterase
„schwerere“ Vergiftungen� Tremor (starkes Muskelzittern), � unkontrollierter Harn- und Stuhlabgang� Bewusstseinsstörung, Bewusstlosigkeit� Tod durch Atemlähmung
Oxime (Pralidoxim, Obidoxim)
Oxime
� Anlagerung an anionisches Zentrum� Umphosphorilierung � Enzym regeneriert
Frühzeitige Gabe ist entscheidend (Alterung!)
Phosphorsäure-Enzym-Bindung spaltet mit der Zeit Alkylrest ab, danach ist keine Reaktivierung mehr möglich.
Muskarinrezeptor-Antagonisten(Parasympatholytika)
Atropin (=Leitsubstanz)Pflanzen mit Atropin oder pharmakologischen verwandten (Scopolamin) Inhaltsstoffen werden seit Tausenden von Jahren als Rauschgifte gebraucht.
Nachtschattengewächse�Tollkirsche (Atropa belladonna)� Bilsenkraut (Hyoscyamus niger)� Stechapfel (Datura stramonium)
� Hexensalben, Stechapfeltee
Wirkung und Nebenwirkung� Tachykardie (Herz)� Bronchodilatation (glatte Muskulatur)� Tonusverminderung der glatten Muskulatur GI-Trakt und Blase� Sekretionsabnahme (Speichel und Schweiß)� Auge (Desakkomodation, Mydriasis)� ZNS � erregend, dämpfend, Verwirrtheit
Kontraindikationen: Glaukom, Prostatahyperplasie
Anwendung:� Prämedikation vor Narkosen (Bronchialsekretion und –konstriktion) � Augenheilkunde zur Diagnostik� Antidot bei Alkylphosphat Vergiftung
Therapie: Temperatursenkung, Beatmung Antidot: Physostigmin
„feuerrot – glühend heiß – strohtrocken – total verrückt“
Symptome einer Atropin-Vergiftung (anticholinerges Syndrom):geringe Dosen: Mundtrockenheit
Trockenheit der Hautleichte Bradykardie
höhere Dosen: TachykardieMydriasis, Blendungsgefühl, LichtscheuAkkomodation wird unmöglichSpeichelsekretion � Sprechen und SchluckenSchweißsekretion � Hyperthermie,
Haut trocken, heiß, rotZNS: � Ruhelosigkeit, Verwirrtheit, Halluzinationen,
Atemlähmung
Ipatropium
permanent positiv geladener Stickstoff� nicht ZNS-gängigAnwendung:� Asthma bronchiale (Inhalation � wenig NW)� bradykardie Herzrhythmusstörungen (i.v.)
ButylscopolaminN4+, bevorzugte Wirkung auf glatte MuskulaturAnwendung:� Spasmen des GI- und Urogenitaltraktes
Scopolamin
N3, Wirkung wie Atropin, aber: ZNS-dämpfendAnwendung:� Kinetosen (Reisekrankheit, transdermal)
Anticholinergika zur Parkinsontherapie
Muskarinrezeptor Subtyp spezifische Antagonisten
Untergang dopaminerger Neurone der Substantia nigra führt zurEnthemmung von cholinergen Interneuronen im Corpus striatum� Überwiegen der cholinergen Transmission
Biperiden� gut ZNS-gängig, kaum periphere NW � v.a. Tremor bessert sich
Darifenacin, Solifenacin (M3-Rezeptorantagonist)Anwendung:� Dranginkontinez, Blasenschwäche
Periphere Muskelrelaxantien� binden an n-AChR der motorischen Endplatte� führen zur neuromuskulären Blockade (Skelettmuskellähmung)� zur Erschlaffung der Skelettmuskulatur für Narkose und OPs
1. Nicht-depolarisierende Muskelrelaxantien� nAChR-Antagonist (d-Tubocurarin)
2. Depolarisierende Muskelrelaxantien� nAChR-Agonist (Suxamethonium)
� abgeleitet von Curare (Pfeilgift der Indios)� Antagonist am muskulären nAChR
� Hemmung der neuromuskulären Übertragung� lähmt bei vollem Bewusstsein die Skelettmuskulatur� Tod durch Atemlähmung (bei OPs � Beatmung notwendig!!!!)
Nicht-depolarisierende MuskelrelaxantienTubocurarin, Atracurium, Pancuronium
� keine Resorption aus GI-Trakt (zwei N4+) � i.v.� Wirkeintritt: 3-5 min� Wirkdauer: 20 min – 1h� Aufhebung der Wirkung (Decurarisierung)
� durch ACh-Esterase Inhibitoren (z.B. Neostigmin)
Depolarisierende MuskelrelaxantienSuxamethonium
� Agonist am muskulären nAChR, bewirkt Dauerdepolarisation, d.h.Initiale Kontraktion � Muskelzuckungen (Muskelkater)Dauerdepolarisation � Inaktivierung von Na+-Kanälen
� keine AP-Fortleitung, Depolarisationsblock� Wirkeintritt: sehr schnell (ca. 1 min)� Wirkdauer: kurz (ca. 10 min)� Abbau durch Pseudo-Cholinesterase (Wirkungsverstärkung bei genetischem Cholinesterase-Defekt oder -Mangel