Ossidazione degli amminoacidi Gli amminoacidi, derivanti dalle proteine, possono essere degradati, ossidati, contribuendo in maniera significativa alla generazione di energia metabolica della cellula. Le situazioni che portano ad una maggiore degradazione degli amminoacidi sono: • Un eccesso di rispetto al fabbisogno per la sintesi delle proteine • Una dieta ricca di proteine che apporta più amminoacidi del necessario e quindi questi vengono degradati • Il digiuno o il diabete mellito portano ad una diminuzione degli zuccheri, le proteine diventano una fonte di energia
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Ossidazione degli amminoacidi Gli amminoacidi, derivanti dalle proteine, possono essere degradati, ossidati, contribuendo in maniera significativa alla.
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Ossidazione degli amminoacidi
Gli amminoacidi, derivanti dalle proteine, possono essere degradati, ossidati, contribuendo in maniera significativa alla generazione di energia metabolica della cellula.
Le situazioni che portano ad una maggiore degradazione degli amminoacidi sono:
• Un eccesso di rispetto al fabbisogno per la sintesi delle proteine• Una dieta ricca di proteine che apporta più amminoacidi del
necessario e quindi questi vengono degradati• Il digiuno o il diabete mellito portano ad una diminuzione degli
zuccheri, le proteine diventano una fonte di energia
Ossidazione degli amminoacidi
Il gruppo amminico viene staccato ed lo scheletro carbonioso, un chetoacido, viene ossidato a CO2 e acqua.
Quando il chetoacido è a tre o quattro atomi di carbonio può essere utilizzato per la neosintesi di glucosio, necessario per il fabbisogno energetico cerebrale o muscolare.
L’eliminazione del gruppo amminico distingue la via catabolica degli amminoacidi dalle altre viste fino ad ora.
Le proteine introdotte con la dieta, raggiunto lo stomaco, vengono denaturate dalla sua elevata acidità e idrolizzate in peptidi corti dalla pepsina che a pH acido è attiva su residui di amminoacidi aromatici. Nel duodeno invece operano la tripsina, la chimotripsina, la carbossipeptidasi ed altre peptidasi che liberano gli amminoacidi che vengono poi assorbiti attraverso le pareti cellulari.
Digestione ed assunzione di proteine.
Schema di una parte del tratto digestivo con evidenziate varie funzioni svolte nella digestione delle proteine.
Ciclo dell’urea - Parte del metabolismo di alcuni organismi che conduce all’eliminazione dell’azoto ammoniacale in eccesso.L’azoto proviene dal metabolismo delle proteine e degli amminoacidi
Proteineintracellulari
amminoacidi
-chetoacidi NH4+
Dieta
Ciclodell’acido
citrico
CO2 + H2O
Glucosio
respirazione
Gluconeo-genesi
escrezione
Biosintesi AA.Nucleotidiammine.
Ossidazione degli amminoacidi
Acido urico
Urea
H2N CONH2
NH4+
Ammonio
Animali ammoniotelici:la maggior parte dei vertebrati acquaticipesci con scheletro osseo, larve di anfibi
Animali ureotelici:molti vertebrati terrestri(anche gli squali)
Animali uricotelici:uccelli, rettili
Forme di escrezione dell’ammonio
NN
NN
O
O
O
H
HH
H
L’ammonio è tossico, la sua conversione in urea è confinata nel fegato
amminoacidi -chetoacidi
-chetoglutarato glutammato
glutammina
piruvato
alaninaNH4
+
urea
L’ammoniaca libera è molto tossicaAltera il pH, reagisce con gli intermedi dei cicli energetici alterandoli, ha effetti neurotossici.
Dai muscoli
Dal muscolo e altri tessuti
Dalla dieta
NH4+
NH4+
Interconversione tra amminoacidi: reazione di transamminazione
COO-
|C=O |CH2 |CH2 |COO-
COO-
|H3N+-C-H
| R
COO-
|H3N+-C-H
| CH2
| CH2
| COO-
COO-
|C=O |R
++
PLP
amminotransferasi
-chetoglutarato
L-amminoacido
glutammato
-chetoacido
COO-
|C=O |CH2 |CH2 |COO-
COO-
|H3N+-C-H
| CH3
COO-
|H3N+-C-H
| CH2
| CH2
| COO-
COO-
|C=O |CH3
++
PLP
Alaninaamminotransferasi
-chetoglutarato
L-alanina
glutammato
piruvato
N+
H
CH3
OHP-O
CHOpiridossal
fosfato
N+
H
CH3
OHP-O
CH2
NH2
piridossamminafosfato
PLP
PMP
L’ammonio viene liberato anche dal glutammato
COO-
|C=O |CH2 |CH2 |COO-
H2O
COO-
|H3N+-C-H
| CH2
| CH2
| COO-
NH4+
++
glutammato deidrogenasi
-chetoglutaratoglutammato
NAD(P)+ NAD(P)H + H+
GTPADP
- +
L’ammonio dei tessuti viene legato nella glutammina
COO-
|H3N+-C-H
| CH2
| CH2
| COO-
+
ATP
Glutamminasintetasi
glutammato
COO-
|H3N+-C-H
| CH2
| CH2
| O=C-OPO3
=
COO-
|H3N+-C-H
| CH2
| CH2
| O=C-NH2
ADP NH4+ Pi
-glutammil fosfatoglutammina
Glutamminasintetasi
Negli animali ureotelici l’azoto viene convogliato nei mitocondridegli epatociti e nel fegato viene convertito in urea.
La sintesi dell’urea consiste di 5 reazioni enzimatiche
NH4+ + HCO3
- + 2ATP H2N-CO-O-PO3=
2ADP + 2Pi
citrullina
ornitina
ornitina
citrullina
arginina
ureaH2O
fumarato
aspartato
argininosuccinato
(Citrullil-AMP)
AMP
PPiATP
mitocondrio
citosol
1
3a
4
5
3b
2
Attivazione dell’ammonio prima che entri nel ciclo
NH4+ + HCO3
- + 2ATP H2N-CO-O-PO3= + 2ADP + Pi
Carbamilfosfatosintetasi I
a)
b)
c)
ATP + HCO3- [HOCO-O-PO3
=] + ADP
carbonilfosfato
NH4+ + [HOCO-O-PO3
=] [H2N-COO-] + Pi
carbamato
[H2N-COO-] + ATP H2N-CO-O-PO3= + ADP
carbamilfosfato
Ornitina transcarbamilasi
H2N-CO-O-PO3=
+H3N-CH2-CH2-CH2-CH
NH3+
|
|COO-
+
H2N-CO-NH-CH2-CH2-CH2-CH
NH3+
|
|COO-
Pi +
ornitina citrullina
Condensazione con l’ornitina prima di uscire dal mitocondrio
1
2
Trasformazione della citrullina in argininosuccinato nel citosol dell’epatocita
H2N-CO-NH-CH2-CH2-CH2-CH
NH3+
|
|COO -
+
citrullina
ATP
AMP| O|
+H-N=C-NH-CH2-CH2-CH2-CH
NH3+
|
|COO -
Citrullil-AMP
AMP| O|
+H-N=C-NH-CH2-CH2-CH2-CH
NH3+
|
|COO -
Citrullil-AMP
+
CH-CH2-COO -
NH3+
|
|COO - aspartato
argininosuccinato
+H-N=C-NH-CH2-CH2-CH2-CH
NH3+
|
|COO -
|NH|
|COO -
CH-CH2-COO -
Argininosuccinatosintetasi
a)
b)
3
+ PPi
+ AMP
2 Pi
Liberazione di fumarato dall’argininosuccinato per dare arginina
+H-N=C-NH-CH2-CH2-CH2-CH
NH3+
|
|COO -
arginina
|NH2
- OOC-CH=CH-COO -
+H-N=C-NH-CH2-CH2-CH2-CH
NH3+
|
|COO -
argininosuccinato
|NH|
|COO -
CH-CH2-COO -
fumarato
+Argininosuccinato
liasi
4
5
+H-N=C-NH-CH2-CH2-CH2-CH
NH3+
|
|COO -
arginina
|NH2
Arginasi
+
H2O
+H3N-CH2-CH2-CH2-CH
NH3+
|
|COO -
ornitina
O ||
H2N-C-NH2
urea
Idrolisi dell’arginina per dare urea e rigenerare ornitina
Organizzazione del ciclo dell’urea all’interno della cellula
Gli enzimi del ciclo dell’urea sembrano essere “raggruppati”cosicché la citrullina, l’argininosuccinato, l’arginina e l’ornitina non sono rilasciati nel citosol ma incanalati da un enzima all’altro;solo l’urea viene rilasciata.
Il recupero del fumarato grazie a 2 enzimi del ciclo dell’acido citricorifornisce di aspartato il ciclo dell’urea.
- OOC-CH=CH-COO -
fumarato
- OOC-CH=CH-COO -
fumarato
CH-CH2-COO -
NH3+
|
|COO - aspartato
aspartato
CH-CH2-COO -
NH3+
|
|COO -
citrullina
argininosuccinato
arginina
ATP
AMP + PPi
Glutammato
- OOC-CH-CH2-COO -
| OH
- OOC-C-CH2-COO -
||O
H2O
NAD+
NADH + H+
-chetoglutarato
fumarasi
malato deidrogenasi
transaminasi
dal ciclo dell’acido
citrico
dal ciclodell’urea
Bilancio energetico del ciclo dell’urea
NH3+
| NH4
+ + HCO3- + -OOC-CH2-CH
| COO-
O || H2N-C-NH2 + -OOC-CH=CH-COO- + 2 H2O + H+
3 ATP
2ADP + AMP + 2Pi + PPi
2Pi
Regolazione del ciclo dell’urea
• Dieta• Digiuno
• Regolazione a lungo termine• Regolazione a breve termine
CoA-S-CO-CH3
+-OOC-CH2-CH2-CH |
COO -
NH3+
|-OOC-CH2-CH2-CH |
COO -
NH-CO-CH3
|
CoA-SH
NH4+ + HCO3
- + 2ATP H2N-CO-O-PO3= + 2ADP + Pi
Carbamilfosfatosintetasi I
acetilglutammatosintetasi
+
(arginina)
+
+
Quando il ciclo dell’urea non funziona bene
NH4+ + HCO3
- + 2ATP H2N-CO-O-PO3=
2ADP + 2Pi
citrullina
ornitina
ornitina
citrullina
arginina
ureaH2O
fumarato
aspartato
argininosuccinato
(Citrullil-AMP)
AMP
PPiATP
mitocondriocitosol
1
3a
4
5
3b
2
STOP
STOP
STOP
STOP
STOP
iperammoniemia citrullinemia argininuriaNOME difetto enzimatico oroticoaciduria argininsuccinemiaiperammoniemia tipo I carbamil-P sintetasi si no “ tipo II orn. transcarbamilasi si si citrullinemia arg-succ. sintetasi + - + - si noarg-succ. aciduria arg-succ. liasi si si argininuria arginasi + - si si
Quando il ciclo dell’urea non funziona bene
Difetti genetici - ridotta capacità di convertire l’NH4+ in urea
Dieta selezionata, povera di proteine ed amminoacidi, ma arricchitadi -chetoacidi precursori degli amminoacidi essenziali.
a-chetoacido(di aa. essenziale)
amminoacido (non essenziale)
transaminasi
a-chetoacido(di aa. non essenziale)
amminoacido (essenziale)
Riepilogo
• Il ciclo dell’urea è deputato alla trasformazione dell’azoto dalla forma ammoniacale, tossica, all’urea, meno tossica.
• Il ciclo dell’urea è localizzato parte nel citosol e parte nei mitocondri degli epatociti.
• L’urea si libera dall’arginina per idrolisi generando ornitina che viene poi convertita nei mitocondri in citrullina; la citrullina viene quindi addizionata di un azoto dall’acido aspartico per rigenerare l’arginina: gli intermedi quindi non vengono consumati e il loro livello ha un’influenza “catalitica”.
• Costi energetici• Difetti genetici - dieta correttiva
Ciclo del glucosio-alanina.L’alanina viene utilizzato come trasportatore di ammoniaca dai muscoli al fegato. Il piruvato, trasformato in glucosio attraverso la gluconeogenesi, ritorna al muscolo.
Vie degradatorie degli amminoacidi
• La degradazione degli amminoacidi normalmente contribuisce per il 10%-15% del nostro fabbisogno energetico.
• I 20 processi catabolici portano alla formazione di 5 intermedi metabolici del ciclo degli acidi tricarbossilici:acetil-CoA-chetoglutarato succinil-CoAfumaratoossalacetato
CO2
CO2
Citrato
Isocitrato
-chetoglutarato
Succinil-CoA
Succinato
Fumarato
Malato
Ossalacetato
Acetil-CoA
FADH2
GTP(ATP)
NADH
NADH
NADH
1
2
3
4
56
7
8
ArgininaGlutammina
IstidinaProlina
Glutammato
IsoleucinaMetioninaTreoninaValina
FenilalaninaTirosina
Piruvato
AlaninaCisteinaGlicinaSerina
Triptofano
IsoleucinaLeucina
Triptofano
Asparagina Aspartato
LeucinaLisina
FenilalaninaTriptofanoTirosina
Acetoacetil-CoA
Fenilchetonuria PKUdovuta a deficienza dell’enzima finilalanina idrossilasi con accumulo di fenilalanina.
Fenilchetonuria PKUdovuta a deficienza dell’enzima finilalanina idrossilasiL’accumulo di fenilalanina porta alla formazione di fenilacetato e fenillattato che vengono anche escreti nelle urine.