Opioides. Anual 2014

8/10/2019 Opioides. Anual 2014

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Universidad del ZuliaFacultad de MedicinaEscuela de Medicina

Departamento de Ciencias FisiolgicasCtedra de Farmacologa

Analgsicos opioidesRicardo Crdenas Fernndez, M.C.

Seccin de Neurofarmacologa y Neurociencias

Instituto de Investigaciones Clnicas Dr. Amrico Negrette Maracaibo, noviembre 2014


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"Una experiencia sensorial yemocional desagradable asociada

con una lesin hstica real o

potencial, o que se describe comoocasionada por dicha lesin"

Qu es el dolor?

International Association for the Study of Pain(IASP, 1986)


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Vas nociceptivasascendentes

1era estacin:asta dorsal de lamdula espinal

3era estacin: cortezasomatosensorial

2da estacin: ncleoventral posterolateraldel tlamo


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Transmisin y modulacin del dolorPAG: sustancia gris periacueductal

NTS: Ncleo del tracto solitario

PBN: Ncleo parabraquial

DRT: Ncleo dorsoreticularRVM: bulbo rostroventral

NA: ncleos noradrenrdigos

5-HT: ncleos serotonrgicos

DRG: ganglio de raz dorsal

PAF: fibras aferentes primarias

PN: neuronas de proyeccin

Vas ascendentes(haz espinotalmico

lateral):

transmisin

Vas descendentes:modulacin

Mark Millan. Progress in Neurobiology 66 (2002) 355 474

Fibras perifricascutneas, musculares

y viscerales(A , mielnicas;C, amielnicas):

transduccin

Cortezasomatosensorial:

percepcin


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Sistema lmbico y matriz neural del dolor: fundamentosde la relacin dolor/estado afectivo

Sistema lmbico. Concepcin moderna Matriz neural del dolor

Neuroscience. 2 nd edition. Purves D, Augustine GJ, Fitzpatrick D, et al., editors. 20 01, Sinauer Associates, Inc. The Pain Imaging Revolution - Advancing Pain into the 21st Century. Neuroscientist. 2010 April;16(2):17 1-185. David Borsook,1,2,3,* Simona Sava,1 and Lino

PFC: corteza prefrontal; ACC: corteza cingulada anterior; Ins:nsula; M1: corteza motora primaria; SMA: corteza motorasecundaria; S1: corteza somatosensorial primaria; S2: cortezasomatosensorial secundaria; PPC: corteza parietal posterior; m; l:tlamo medial y lateral; H: hipotlamo; NA: ncleo accumbens;A: amgdala; PAG: sustancia gris periacueductal; Cer: cerebelo; P:protuberancia


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Sensacin intensamente incmoda,estresante o dolorosa, asociada con traumao enfermedad, donde est bien definida laubicacin, el carcter, y el momento

Dolor Agudo

Dolor que persiste en el tiempo (> 3 meses),asociado a patologas crnicas; tambin es,por s mismo, una entidad patolgica

DolorCrnico

Dolor frente a estmulos que normalmente noson dolorosos Alodinia

Dolor incrementado por estmulos quenormalmente son dolorosos

Hiperalgesia

International Association of the Study of Pain (IASP), 2012

Dolor Agudo

Dolor

Crnico

Alodinia

Hiperalgesia

Conceptos fundamentales


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Dolor nociceptivo

Costigan et al. / Annu Rev Neurosci. 2009 ; 32: 1 32 .


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Sistema de alarma: le indica al sistemanervioso que una zona del organismo est

expuesta a una situacin que puedeprovocar una lesin, potencialmente fatal

http://www.booneheart.com/wp-content/uploads/2012/04/BHI-Blog-post2.jpg

Dolor nociceptivo comomecanismo de defensa


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Dolor inflamatorio



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Dolor disfuncional



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Dolor neuroptico



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Analgsicos opioides

Papaver somniferum (amapola)

Alcaloides del opio

(opiceos)

Opioides sintticos

Pptidos opioides endgenos


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Pptidos opioides endgenos

Figure 21-1. Peptide precursors.POMC, pro-opiomelanocortin; ACTH, adrenocorticotropic hormone; b-LPH, b-lipotropin.

(From Akil et al. , 1998 ). Copyright 2006 by The McGraw-Hill Companies, Inc. All rights reserved.


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Receptores opioides

1 2

Endorfinas

1 2 3

Dinorfinas

1 2

Encefalinas

Protena Ginhibitoria

MAPkinasas

Fosfolipasa C


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Funciones y afinidades de lossubtipos de receptores opioides

Subtipo Funciones Afinidad por

pptidos

endgenos Analgesia espinal y supraespinal; sedacin;depresin respiratoria; trnsito GI disminuido;

modulacin de liberacin hormonal y deneurotransmisores

Endorfinas > encefalinas > dinorfinas

Analgesia espinal y supraespinal; modulacin

de liberacin hormonal y deneurotransmisores

Encefalinas > endorfinas ydinorfinas

Analgesia espinal y supraespinal; efectospsicomimticos; trnsito GI disminuido Dinorfinas > endorfinas yencefalinas


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Agonistas Opioides

Nombre del Farmaco A g o n i s m o A n t a g o n i s m o

Morfina X

Fentanil X

Sufentanil X

Metadona X

Codena X


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Nombre del Farmaco A g o n i s m o Antagon i smo

Propoxifeno X

Oxicodona X

Meperidina X

Tramadol (parcial); inhibe

recaptacin de 5HT y NE

NMDA(glutamato)

Difenoxilato X

Loperamida X

Agonistas Opioides


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Agonistas-AntagonistasOpioides mixtos

Nombre del Frmaco A g o n i s m o Antagon i smo

Buprenorfina (parcial)X

Pentazocina (dbil)

Nalbufina

Nalorfina

Butorfanol


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Antagonistas

Opioides Nombre del

Farmaco A g o n i s m o A n t a g o n i s m o

Naloxona X , ,

NaltrexonaX

, ,


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Sitios de accin de losanalgsicos opioides

Sustancia gris

periacueductal

M i d i d i d


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Top left: Schematic of organization of opiate action in theperiaqueductal gray. Top right: Opiate-sensitivepathways in PAG Mu opiate actions block the release ofGABA from tonically active systems that otherwiseregulate the projections to the medulla (1) leading to anactivation of PAG outflow resulting and activation offorebrain (2) and spinal (3) monoamine receptors thatregulate spinal cord projections (4) which provide sensoryinput to higher centers and mood.

Bottom left: Schematic of primary afferent synapse withsecond order dorsal horn spinal neuron, showing pre- andpost-synaptic opiate receptors coupled to Ca2+ and K+channels, respectively. Opiate receptor binding is highlyexpressed in the superficial spinal dorsal horn (substantiagelatinosa). These receptors are located presynapticallyon the terminals of small primary afferents (C fibers) andpostsynaptially on second order neurons. Presynaptically,activation of MOR blocks the opening of the voltagesensitve Ca2+ channel, which otherwise initiatestransmitter release. Postsynaptically, MOR activation

enhances opening of K+ channels, leading tohyperpolarization. Thus, an opiate agonist acting at thesesites jointly serves to attenuate the afferent-evokedexcitation of the second order neuron.

Mecanismos de induccin deanalgesia por opioides


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Propiedades farmacolgicas de losanalgsicos opioides

Analgesia

Ms efectivos sobre dolor continuosostenido que sobre dolor cortante eintermitente

Eficaces para el dolor de tipo neuroptico

Reducen respuesta sensorial y afectiva aldolor


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Absorcin Buena absorcin oral

Absorcin adecuada a nivel rectal de algunos opioides,p. ej. morfina (disponibles en supositorios)

Algunos (como morfina) ampliamente sometidos ametabolismo heptico de primer paso; slo el 25 % de la

dosis oral llega a la circulacin sistmica

Farmacocintica de losanalgsicos opioides


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Farmacocintica de losanalgsicos opioides

Distribucin

Un tercio del opioide se une a protenas plasmticas

Menos lipoflicos: escasamente penetran la barrera hematoenceflica

Ms lipoflicos: codena, herona, buprenorfina y fentanil; buena absorcinoral, s.c., i.m. y transdrmica; cruzan fcilmente la barrera hematoenceflica

Inyecciones epidurales o subaracnoideas de morfina, en mdula espinal,producen una profunda analgesia de 12-24 hrs


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Usos teraputicos

Analgesia

Dolor en enfermedades terminales y cncer

Dolor post-operatorio

Analgesia obsttrica


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Combinaciones con otras drogas

Antidepresivos (ISRS, IRSN, TCA)

Anticonvulsivantes (carbamazepina, gabapentinoides)

Glucocorticoides AINES

Anfetaminas

Potencian efectos analgsicos de los opioides

Reducen efectos sedativos de los opioides.

Antihistamnicos

Usos teraputicos


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Efectos secundarios de losanalgsicos opioides

Euforia

Accin sobre receptores (morfina,codena, meperidina); circuitosdopaminrgicos de recompensa,ncleo accumbens

Disforia

Accin sobre receptores (pentazocina, nalbufina, nalorfina)


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Sedacin

Reducen el sentimiento de alarma,pnico, miedo

Inhibicin directa de neuronasnoradrenrgicas en el locus coeruleus

Alteracin de la temperatura corporal

Uso agudo: desciende ligeramente latemperatura

Uso crnico: incrementa la temperatura



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Inhiben, actuando en hipotlamo e hipfisis, laliberacin de:

CRF, ACTH,-endorfina, GNRH, LH, FSH,Testosterona, Cortisol

Efectos neuroendocrinos

Incrementan la secrecin de prolactina (inhibicindopaminrgica local)


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Sistema cardiovascular

A dosis usuales, no tienen mayores

efectos cardiovasculares

Dosis elevadas: hipotensin ortosttica

Vasodilatacin perifrica

Inhibicin de los reflejos baroreceptores

Bradicardia

Piel Dilatacin de vasos cutneos en cara, cuello y parte superior de trax

Sudoracin y prurito (liberacin local de histamina)


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Tracto gastrointestinal

Nuseas, vmitos (accin en bulbo raqudeo)

Estmago, intestino delgado y grueso:

Disminuyen secreciones

Aumentan tono del esfnter anal

Tolerancia parcial (constipacin crnica)

Tracto biliar

Contrae el esfnter de Oddi

Aumenta la presin en el conducto biliar comnProducen clicos biliares


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Tracto urinario

Aumento en el volumen de la vejiga

Retencin urinaria

Tolerancia a estos efectos

Utero/parto

Prolongan el trabajo de parto:Relajacin de la musculatura uterina

Reduccin de la cooperacin de la parturienta

Depresin respiratoria del neonato



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Tolerancia y dependencia fsica

Tolerancia

Luego de uso prolongado: para lograr el mismo efectoanalgsico (efecto euforizante en uso recreacional)

Necesidad de dosis mayores

Intervalos de dosis ms cortos


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Tolerancia y dependencia fsica

Abstinencia

Suspensin brusca (consumo crnico)

Administracin de agonistas/antagonistasopioides mixtos a individuos bajo tratamiento conagonistas puros

Administracin de naloxona/naltrexona aindividuos bajo tratamiento con opioides (utilidaddiagnstica)


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Sndrome de AbstinenciaSntomas

Craving

Inquietud e irritabilidadSensibilidad incrementada

al dolor (hiperalgesia)Nuseas

Clicos abdominales;dolores musculares

DisforiaIsomnio

Ansiedad

Signos

Dilatacin pupilar

SudoracinPiloereccin

Taquicardia

Vmito

Diarrea

Incremento en lapresin arterial

Bostezos frecuentes

Fiebre


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Toxicidad aguda con opioides

-Trada clnica

Antagonistas opioides: Naloxona; Naltrexona

Soporte cardiorespiratorio

DepresinrespiratoriaComaMiosis intensa

Tratamiento


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Analgsicos opioides

Morfina

Opioide prototipo y ms ampliamente usado

Va parenteral en dolores agudos Efecto analgsico aparece entre 20 30 min por vai.m. o i.v. y a la hora por v.o.

v.o. en dolor crnico: 75 % de la dosis degradada enhgado (metabolismo de primer paso)


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Analgsicos opioides

Metabolismo heptico; dos metabolitos: morfina-6-glucurnido(mayor efecto analgsico) y morfina-3-glucurnido (efectoeuforizante)

Duracin de la analgesia: 3 4 horas Slo 1 3 % de la morfina atraviesa la barrera hematoenceflica;gran parte de sus efectos analgsicos son ejercidos en nociceptoresperifricos

Preparados de liberacin prolongada: analgesia de 12 24 horas.


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Analgsicos opioides

Codena Buena absorcin oral

Convertido a morfina

Analgsico moderado; combinacin con AINES (aspirina,acetaminofen, diclofenac) y cafena aumenta su eficacia clnica.

Antitusgeno: combinacin con otros antitusgenos, antihistminicosy mucolticos-expectorantes.

Duracin de su accin: 2-4 horas Vida media plasmtica: 2-3 horas


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Analgsicos opioides

Oxicodona

Buena absorcin oral

Tratamiento del dolor moderado en combinacin conAINES

Efecto analgsico aparece entre 10 15 min por va oral

Duracin de la analgesia: 2 4 horas


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Analgsicos opioides

Dextrometorfano

Antitusgeno, solo o en combinacin con antihistamnicos, mucolticos-expectorantes.

Por s solo carece de efecto analgsico

Antagonista dbil NMDA: potencialmente til como adyuvante en eltratamiento de dolor crnico inflamatorio y neuroptico, en combinacin conanalgsicos

No causa adiccin


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Analgsicos opioides

Meperidina

Agonista ; menos potente que morfina Buena absorcin oral; 50% degradado por metabolismo de primerpaso

Menos constipacin y retencin urinaria que otros opioides

Uso en dolor agudo

Uso prolongado: acumulacin de metabolito txico (normeperidina)produce sndrome de agitacin motora y convulsiones


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Analgsicos opioides

Difenoxilato y loperamidaCongneres de la meperidina

Antidiarreicos: reduccin local directa de peristaltismo intestinal; reduccinde secrecin GI

Poca tolerancia a efectos constipadores; efectos adversos incluyen dolorabdominal; casos graves, leo paraltico (loperamida)

Dosis teraputicas: no producen efectos centrales; dosis altas puedenproducir euforia y dependencia (difenoxilato)

Pobre absorcin oral; atraviesan escasamente barrera hemato-enceflica(loperamida)

Poco hidrosolubles; va parenteral no utilizada


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Analgsicos opioides

Metadona Agonista

Eficaz como analgsico v.o. (cualitativamente similar a morfina)

Larga duracin de accin: acumulacin tisular c/administracionesrepetidas

Supresin de larga duracin del sndrome de abstinencia opioide(morfina y herona)

Liberada lentamente despus de la suspensin de la dosis Uso en dolor crnico, manejo de sndrome de abstinencia ydependencia a opioides


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Analgsicos opioides

Tramadol Agonista dbil; inhibe recaptacin de noradrenalina y serotonina;antagonista NMDA

Efectos analgsicos no son totalmente antagonizados por naloxona

Tratamiento del dolor leve a moderado (eficacia similar a morfina-meperidina); diversos tipos de dolor crnico (menos efectivo)

Efectos adversos incluyen: nusea, vmito, constipacin, sudoracin;menos depresin respiratoria que morfina

Puede disminuir umbral convulsivo (riesgo de convulsin)

Sntomas tpicos y atpicos de abstinencia (modificacin de diversosneurotransmisores)


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Antagonistas opioides

Naloxona y naltrexona Bloqueo preferencial de receptores

Revierten efectos de opioides exgenos; efectos mnimos sobresistema endgeno en condiciones normales

Rebote: incremento de la frecuencia respiratoria y riesgo dearritmias (liberacin de catecolaminas)

Naloxona: duracin de accin corta (1-4 horas) Naltrexona: v.o.; duracin del efecto puede alcanzar las 24 horas


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Antagonistas opioides

Usos clnicos

Tratamiento de la intoxicacin aguda por opioides(principalmente depresin respiratoria)

Manejo de la constipacin en consumidores crnicos deopioides

Diagnstico de dependencia a opioides: dosis bajas

subcutneas desencadenan manifestaciones de abstinencia Tratamiento de sndromes de abuso: incluyendo alcoholismo

Table 1 Classification of evidence for drug treatments in commonly studied neuropathic pain (NP) conditions and recommendations for use. Treatments are presented inalphabetical order. Only drugs used at repeated dosages are shown here (with the exception of treatments with longlasting effects such as capsaicin patches). Drugs marked

ith n sterisk ere fo nd effecti e in single cl ss II or III st dies nd re gener ll not recommended Dr gs m rked ith t o sterisks re not et il ble for se


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with an asterisk were found effective in single class II or III studies and are generally not recommended. Drugs marked with two asterisks are not yet available for use

A Diabetic neuropathy was the most studied. Only TCA, tramadol and venlafaxine were studied in non-diabetic neuropathies. B Amitriptyline, clomipramine (diabetic neuropathy), nortriptyline, desipramine,imipramine. C Tramadol may be considered first line in patients with acute exacerbations of pain especially for the tramadol/acetaminophen combination. D Lidocaine is recommended in elderly patients (see section2). E Cannabinoids (positive effects in MS) and lamotrigine (positive effects in CPSP but negative results in MS and SCI except in patients with incomplete lesion and brush-induced allodynia in one study based on posthoc analysis) are proposed for refractory cases. iont., iontophoresis; CPSP, central post-stroke pain; ER, extended release; MS, multiple sclerosis; PHN, post-herpetic neuralgia; SCI, spinal cord injury; TCA, tricyclicantidepressants; SSRI, Selective serotonin reuptake inhibitor. Attal et al, 2010. European Journal of Neurology 17, 1113 1123

Primary mechanism of antidepressants effective for chronic pain


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TCA: antidepresivostricclicosTeCA: antidepresivostetracclicosSSRI: inhibidores selectivos

de la recaptacin deserotoninaSNRI: inhibidores de larecaptacin deserotonina/noradrenalinaMAOI: inhibidores de lamonoamino oxidasa

Opioides. Anual 2014

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