Cáncer de células pequeñas de pulmón Autor: Dr. José Rafael Maldonado Rodríguez Medico Internista Residente I Año. REPUBLICA BOLIVARIANA DE VENEZUELA UNIVERSIDAD CENTRAL DE VENEZUELA FACULTAD DE MEDICINA DIVISION DE ESTUDIOS PARA GRADUADOS POSTGRADO DE MEDICINA INTERNA ONCOLOGICA INSTITUTO ONCOLOGICO “LUIS RAZETTI” Tutor: Dr. George Oblitas Medico Oncólogo Abril 2016
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Oncologia Medica Cancer de Pulmon Celulas Pequeñas
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Cáncer de células pequeñas de pulmón
Autor:Dr. José Rafael Maldonado RodríguezMedico InternistaResidente I Año.
REPUBLICA BOLIVARIANA DE VENEZUELAUNIVERSIDAD CENTRAL DE VENEZUELA
FACULTAD DE MEDICINADIVISION DE ESTUDIOS PARA GRADUADOS
POSTGRADO DE MEDICINA INTERNA ONCOLOGICA
INSTITUTO ONCOLOGICO “LUIS RAZETTI”
Tutor:Dr. George OblitasMedico Oncólogo
Abril 2016
I PARTE •Generalidades•Incidencia•Etiología•Anatomía•Patología molecular•Screening
Generalidades•Las neoplasias SCLC representan un 20%
del total de pacientes con cáncer de pulmón.
Travis WD, Brambilla E, Muller-Hermelink HK, et al. Pathology and genetics: tumours of the lung, pleura, thymus and heart. Lyon: !ARC, 2004.
•Carcinoma Neuroendocrino de bajo grado (Carcinoide Tipico)•Carcinoma Neuroendocrino grado intermedio•(Carcinoide atipico)
•Carcinoide Neuroendocrino de alto grado de celulas grandes•Carcinoma Neuroendocrino de alto grado de celulas pequeñas•Presentacion combinada
LNET
SCLC
Definición•A pesar de sus similitudes desde el punto
de vista histológico, inmunohistoquimico y neuroendocrino existen diferencias importantes desde el punto de vista clínico y epidemiológico.
•Casi todos los casos (90%) son atribuibles al cigarrillo
Travis WD, Brambilla E, Muller-Hermelink HK, et al. Pathology and genetics: tumours of the lung, pleura, thymus and heart. Lyon: !ARC, 2004.
Capacidad de producir
sustancias con actividad
neurohormonal.
Significativa respuesta al
tratamiento con quimioterapia y radioterapia.
Inmunoreactividad al factor
transcriptor de tiroides (TTF – 1)
Comportamiento agresivo.
Tienen enfermedad extensa al
momento de presentación.
Predominantemente localización
centralCrecimiento
rápido.
Elevada capacidad de
generar metástasis
Cirugía en solo un pequeño numero
de casos
Mayoría de los pacientes fallece por enfermedad
recurrente
EpidemiologiaIncidencia CA pulmonar SCLCEstados Unidos (2010) 219,000 28,000Venezuela (2008) 3289 (3174
defunciones)
• Se calculo un descenso de aproximadamente 17% al 13% de casos de SCLC durante los últimos 30 años
WHO. Globocan, Lung Cancer Estimated Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide in 2012
WHO. Globocan, Lung Cancer Estimated Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide in 2012
Govindan R, Page N, Morgensztern 0, et al. Changing epidemiology of small-cell lung cancer in the United States over the last 3 0 years: analysis of the surveillance, epidemiologic, and end results database. J Clin Oncol 2006;24:4539.
WHO. Globocan, Lung Cancer Estimated Incidence, Mortality and Prevalence Venezuela in 2012
Factores de Riesgo• Exposicion al tabaco (95% casos de SCLC)
▫Asbesto, amianto, gas mostaza, radon, niquel, arsenico
• SCLC ▫Pico: 1960▫Descenso paulatino desde 1965▫Disminución de las cifras globales de población
fumadora Hombres: 50% al 21% Mujeres: 32% al 18%
▫Cifras actuales muestran poco margen entre hombres y mujeres fumadores afectados por SCLC
De Vita Hellmans and Rosenberg Cancer Principles of Practice Oncology 9th Edition
Anatomia Patologica
Anatomía patológica•Biopsia:
▫Fibrobroncoscopia, punción con aguja fina ▫Características microscópicas clásicas
Grandes zonas de necrosis Células pequeñas (menor al diámetro de 3
linfocitos) Forma fusiforme Escaso citoplasma Alto grado mitótico (60 a 80xmm2)
De Vita Hellmans and Rosenberg Cancer Principles of Practice Oncology 9th Edition
Inmunohistoquimica•AE13/AE3 : Carcinoma•CD56•Cromogranina•Synaptophysina•KI67: 80% al 100%•TTF-1: 70 al 80% de SCLC
•Aproximadamente 5% de los casos no son concluyentes para diagnostico histopatológico ni inmunohistoquimico.
Tumores neuroendocrinos
De Vita Hellmans and Rosenberg Cancer Principles of Practice Oncology 9th Edition
Manifestaciones clínicas
Manifestaciones
pulmonares
Sindrome Paraneoplasic
o
Manifestaciones por
Metastasis
Manifestaciones clínicas•Pulmonar/
Constitucional▫Fatiga▫Disnea a los esfuerzos
físicos moderados▫Tos▫Anorexia▫Perdida de peso▫Hemoptisis
De Vita Hellmans and Rosenberg Cancer Principles of Practice Oncology 9th Edition
Manifestaciones clínicas•Extensión/MT
▫Obstrucción de vena cava superior Sx VCS y trombosis
▫Metástasis óseas Dolor Lesiones osteoliticas
▫MT hepática y adrenal Generalmente asintomaticas
▫MT cerebral Focalización motora y convulsiones
De Vita Hellmans and Rosenberg Cancer Principles of Practice Oncology 9th Edition
Síndromes paraneoplasicos•SIHAD•Síndrome de Cushing•Sx. Paraneoplasicos neurologicos•Osteoartropatia hipertrofica pulmonar•Hipercalcemia•Sindrome Carcinoide
▫Flushing, diarrea, rinorrea
De Vita Hellmans and Rosenberg Cancer Principles of Practice Oncology 9th Edition
SIHAD•SCLC : 75% de casos de SIHAD
paraneoplasico▫10% cumplen los criterios de SIHAD▫5% sintomáticos
Sindrome CarcinoideAnalogos de la Somatostatina•Consiguen un descenso de los niveles de
5-HIAA, controlando la rubefaccion y el broncospasmo en el 90% de los casos, y la diarrea, en el 80%.
•Farmacos con efectos adversos gastrointestinales leves, generalmente bien tolerados
Rinke Mullet et al. Placebo controlled double blind prospective randomized study on the effect of ocreoctide LAR in the control of tumor growth in patients with metastasic neuroendocrine tumors : PROMID study group J Clin Oncology 2009: 27; 4656-63
Síndrome Carcinoide•Octreotido se administra a dosis de 100-
600 μg al dia divididas en 2-4 dosis por via subcutanea.
•Acetato de octreotido de larga duracion, que se administra por via intramuscular a dosis de 20-30 mg cada 4 semanas.
•Lanreotido MP (microparticulas) administrado a dosis de 30 mg i.m. cada 7-14 dias.Rinke Mullet et al. Placebo controlled double blind prospective randomized study on the effect of
ocreoctide LAR in the control of tumor growth in patients with metastasic neuroendocrine tumors : PROMID study group J Clin Oncology 2009: 27; 4656-63
Estadiaje•Clasificación TNM•Clasificacion VALSG
Johnson BE, Crawford J , Downey RJ, e t a l . Small cell lung cancer clinical practice guidelines in oncology. J Nat/ Compr Cane Netw 2006;4:602.
Johnson BE, Crawford J , Downey RJ, e t a l . Small cell lung cancer clinical practice guidelines in oncology. J Nat/ Compr Cane Netw 2006;4:602.
Estadiaje•Clasificacion Veterans Administration
Lung Study Group (VALSG) ▫Enfermedad Limitada: Enfermedad
“contenida” en un solo hemitorax sensible en un campo de radiacion – Se tratan con un abordaje combinado
▫Enfermedad Extendida•Al momento de su presentación 2/3 de los
pacientes presentan enfermedad extendida
Johnson BE, Crawford J , Downey RJ, e t a l . Small cell lung cancer clinical practice guidelines in oncology. J Nat/ Compr Cane Netw 2006;4:602.
Estadio Limitado Estadio Extendido•Limitado a un hemitorax•Mediastino (incluye mediastino contralateral)•Ganglios supraclaviculares ipsilaterales•Presencia de Sindrome de vena cava superior•Se excluye la presencia de derrame pleural
•Extensión a ambos hemitorax•Compromiso de ganglios supraclaviculares contralaterales•Presencia de derrame pleural maligno•Presencia de metástasis a distancia
•Aspirado y biopsia de medula ósea•Derrame pleural toracocentesis o toracoscopia•PET-SCAN o GGO•Rastreo tomografico o con resonancia magnetica
Johnson BE, Crawford J , Downey RJ, e t a l . Small cell lung cancer clinical practice guidelines in oncology. J Nat/ Compr Cane Netw 2006;4:602.
Revisión del sistema de estadiajeInternational Association for the Study of Lung Cancer (IASLC) 2010
Enfermedad Limitada
Estadios I, hasta IIB
T1-T2N1M0
Enfermedad Extensa
Estadios III hasta IV
T3-T4N2-N3
M1
Johnson BE, Crawford J , Downey RJ, e t a l . Small cell lung cancer clinical practice guidelines in oncology. J Nat/ Compr Cane Netw 2006;4:602.
Factores predictivos
•Performance status•Genero femenino•Edad 70 años•Comorbilidades•Enfermedad voluminosa•Metástasis•Cushing paraneoplasico•Mantenimiento de habito tabáquico
De Vita Hellmans and Rosenberg Cancer Principles of Practice Oncology 9th Edition
Factores predictivos
•Elevación de LDH sérica•Marcadores:
▫Enolasa neuronal▫Cromogranina▫Precursores peptido secretor de gastrina▫ACE
De Vita Hellmans and Rosenberg Cancer Principles of Practice Oncology 9th Edition
Factores PredictivosLa incidencia de recidiva, generalmente
en el curso de los dos (2) primeros años del tratamiento, hace que las expectativas de supervivencia a los cinco (5) años no sean superiores al 5% de los pacientes tratados
65 – 70% de pacientes con CPCP tienen una sobrevida media menor a un año.
De Vita Hellmans and Rosenberg Cancer Principles of Practice Oncology 9th Edition
III Parte•Abordaje diagnostico•Abordaje complementario
Abordaje Diagnostico• Interrogatorio y examen físico• Historia de habito tabáquico• Hematología completa
▫Cuenta blanca▫Plaquetas▫LDH▫Funcionalismo hepático y renal, electrolitos séricos
A prospective randomized trial to determine the benefit of surgical resection of residual disease following response of small cell lung cancer to combination chemotherapy.
A prospective randomized trial to determine the benefit of surgical resection of residual disease following response of small cell lung cancer to combination chemotherapy.
Cirugía:•83% de los tumores fueron resecables•19% Remisión patológica completa•9% Cambios histológicos residuales
Conclusiones:Sobrevida media 12meses para pacientes no operadosSobrevida media 16meses para pacientes operadosSobrevida a los 2 años de seguimiento 20% ambos grupos
1994 Dec;106(6 Suppl):320S-323S
Long term results of surgery and chemotherapy in small cell lung
•Treatment of limited-stage small-cell lung cancer with cyclophosphamide, doxorubicin, and vincristine with or without etoposide: a randomized trial of the North Central Cancer Treatment Group
• J R Jett, L Everson, T M Therneau, J E Krook, R J Dalton, R F Marschke Jr, M H Veeder, S F Brunk, J A Mailliard D I Twito
M.D.,ANDDAVIDH. JOHNSON, M.D.N Engl J Med 1999;340:265-71.
Características y diseño del estudio
381 pacientes1989-1992 SCLC EL
QT:Cisplatino D160Etoposido D1-D3120C/21d x4
RT diario:1.8Gy 25 ciclos por 5 semanas
RT dos veces al dia:1.5Gy 30 ciclos por 3 semanas
RT en concurrencia con primer ciclo De QT
N Engl J Med 1999;340:265-71.
N Engl J Med 1999;340:265-71.
HR 1.2 95% CI 1.0 – 1.6 p.004
RT diaria RT dos veces al dia
Sobrevida media 19 meses 23 meses
Sobrevida a los 2 años
41% 47%
Sobrevida a los 5 años
16% 26%
Tasa de intervalo libre de progresion a los 2 años
24% 29%
N Engl J Med 1999;340:265-71.
Conclusion: 4 ciclos de EP+ RT mejoran la sobrevida de los pacientes con SCLC con beneficio del regimen “twice daily” vs RT diaria
Phase III study of concurrent versus sequential thoracic radiotherapy in combination with cisplatin and etoposide for limited-stage small-cell lung cancer: results of the Japan Clinical Oncology Group Study 9104. Takada M1, Fukuoka M, Kawahara M, Sugiura T, Yokoyama A, Yokota S, Nishiwaki Y, Watanabe K, Noda K, Tamura T, Fukuda H, Saijo N. • Objetivo
▫ Secuencial vs. Concurrente• Métodos
▫ QT: EP c/21d (Secuencial) EP c/28d (concurrencia)▫ RT: 45 Gy (1.5Gy dos veces al dia) 2do ciclo
concurrencia y 4to ciclo en secuencial
Secuencial Concurrente
Sobrevida media 19.7m 27.2m
Sobrevida 2años 35% 54%
Sobrevida 3 años 20% 29%
Sobrevida 5 años 18% 23%(P =.097 by log-rank test)
Características del estudio•SCLC EE•154 pacientes•No QT no RT previa•ECOG 0-2•70 años o menos•Expectativa de vida mas de 3 meses
N Engl J Med 2002;346:85-91
Irinotecan 60 mg/m2 D1, D8, D15Cisplatino 60 mg/m2 D1 Ciclos cada 28 días x 4 ciclosEtoposido 100 mg/m2 D1-D3Cisplatino 80 mg/m2 D1 Ciclos cada 21 días x 4 ciclos
N Engl J Med 2002;346:85-91
N Engl J Med 2002;346:85-91
N Engl J Med 2002;346:85-91
N Engl J Med 2002;346:85-91
Etoposido + Cisplatino
Irinotecan + Cisplatino
Respuesta completa
7% 2%
Respuesta parcial
45% 63%
Progresion 9% 3%
Sobrevida global
12.8% 9.4%
Sobrevida 1ª 19.5% 58.4%
Sobrevida 2ª 37.7% 5.2%
Tiempo libre de progresion
4.8m 6.9m
Conclusiones:1. Irinotecan +
Cisplatino es un tratamiento efectivo para el tratamiento de SCLC EE
2. Menor toxicidad hematologica que EP
3. Toxicidad GI mayor pero manejable
N Engl J Med 2002;346:85-91
Phase III Trial of Irinotecan/Cisplatin Compared With Etoposide/Cisplatin in
Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer: Clinical and
Pharmacogenomic Results From SWOG S0124
Primo N. Lara Jr, Ronald Natale, John Crowley, Heinz Josef Lenz, Mary W. Redman, Jane E. Carleton,James Jett, Corey J. Langer, J. Philip Kuebler, Shaker R. Dakhil, Kari Chansky, and
% Respuesta 60% 57%Media intervalo libre de progresión
5.7m 6.1m 0.7
%libre de progresión al año
7% 6%
Media sobrevida global
9.1 9.9 0.71
Conclusiones:•EP se mantiene como QT standard para manejo de SCLC EE en EEUU•Diferencias en resultados basados en diferentes genotipos en pacientes estudiados•Diferentes susceptibilidades tanto en respuesta como en efectos adversos mediados por poblaciones genéticamente distintas
•Conclusion:▫Mantenimiento con Sunitinib fue seguro
como tratamiento de mantenimiento Post QT y mejoro PFS en SCLC EE
Phase Ib/II: Pembrolizumab (MK-3475) in patients (pts) with extensive-stage small cell lung cancer (SCLC): Preliminary safety and efficacy results from KEYNOTE-028. J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 7502)
17 Px: PDL1+59%MM:62ª.ECOG 0-1EP
4 Px (25%) respuesta parcial
1 Px (7%)Enfermedad estable
6 Px (37%) Enfermedad progresiva
5 Px No evaluados
9 Px Toxicidad G11 Px Toxicidad G3
Phase I/II study of nivolumab with or without ipilimumab for treatment of recurrent small cell lung cancer (SCLC): CA209-032.J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 7503)• Estudio fase I/II• Pacientes en progresión • Enfermedad refractaria o sensible• Tratamiento:
▫ NIVO 3 mg/kg IV Q2W o▫ NIVO+IPI (1 + 1 mg/kg, 1 + 3 mg/kg or 3 + 1 mg/kg) IV Q3W
for 4 cycles followed by NIVO 3 mg/kg Q2W• DRAE: 2 pacientes neumonitis/ 1 paciente miastenia
gravis• ORR: NIVO+IPI: 25% Vs. IPI 15%
Probables oportunidades terapeuticas•La amplificacion de FGFR 1•Mutacion del PTEN•Sintesis letal con el MYC•Disminuir el desarrollo continuo de
sindrome carcinoide.•Posible oportunidad terapeutica con el