OH CH H N CH OH

O CH2 CH

OH

CH2 NH

CH3

CH3H2N

O

O NH

OH

CH3

CH3

NH2

O

Elektrostatisches Potential

Lipophilie Potential

Nifedipin: elektrostatisches Potential

Butanole: Lipophilie-Verteilung

Basisgleichungen:

G = H -T SG = -RT ln KA

Retinol-bindendes Protein mit Bindungstasche

Substrat: Dihydrofolsäure (DHF)

Komplementarität der Eigenschaften

Hemmstoff: Methotrexat (MTX)

N

N N

N CH2 N

H2N

C NH

O

CH

COOH

CH2

CH2

COOH

NH2

CH3

HN

N NH

N CH2 N

H2N

O

C NH

O

CH

COOH

CH2

CH2

COOH

H

Elektrostatische Potentiale von MTX und DHF

MTX DHF

DHF

MTX DHF

Elektrostatische Potentiale von MTX und DHF

Wasserstoffbrückenbindungsmuster

MTX DHF

Wasserstoffbrückenbindungsmuster

MTX DHF

Modelling Vorhersage

Modelling bei unbekannter Zielstruktur

Liganden:SubstrateInhibitorenAgonistenAntagonisten

Kenntnis von:

QSAR

PharmacophorMapping

PharmakophorGeometrie

Aktivitätswerte

Design

Molekülfeld-Analyse

Pseudo-Rezeptoren

QSAR

Pharmakophor Mapping

räumliche Anordnung der essentiellen Gruppen

Vergleich der Konformationenverschiedener Liganden

Pharmakophor Mapping

Enalaprilat

Zn2+

N

CH3

O

N

COO-H

COO-

C=O

COO-

COO-

Captopril

N

CH3

O

HS

COO-

Zn2+

C=O

SH

COO-

Hemmwirkung gegenüber ACEIC50 (µM)

HS

O

N

COOH

HS

O

N

COOH

0.2 17HS

O

N

COOEt

S

O

N

COOH

H3C 4300„

H

NHS

O COOH

HS

COOH2.8 1100

Carboxylat-Gruppe, Zink-Bindungsgruppe, Carbonylgruppe sind essentiell

Beispiel: ACE-Hemmer

Zn2+

N

NN

O

COOH

HS

O

N

N

COOH

O

O

HS

Zn2+

N

COOHO

CH3

N

H

P

O

O

O

Zn2+Zn2+

COOHOSO

ACE-Hemmer

Mögliche Abstände der pharmakophoren Gruppen

Mögliche Abstände der pharmakophoren Gruppen(2 Derivate)

Mögliche Abstände der pharmakophoren Gruppen(4 Derivate)

Überlagerung aller Derivate

Modelling Vorhersage

Modelling bei bekannter 3D-Struktur

Kenntnis von:

QSAR

LigandDocking

Virtuelles Screening

Analyse der Bindungstasche

LigandenundStruktur von Ligand-Protein-Komplexen

Identifizierungwichtiger

Aminosäuren

Aktivitätswerte

Design

Docking von Liganden

4.5 5.0 5.5 6.0 6.5

-64

-62

-60

-58

-56

-54

-52

-50

-48

Doc

king

Ene

rgie

pGI50

Antivirale WirkstoffeNeuraminidase-Hemmstoffe

Zanamivir

Analyse der Bindungstasche:Neuraminidase mit gebundenem Liganden

Analyse der Bindungstasche:Neuraminidase mit gebundenem Zanamivir

Grenzen: alternative Bindungsmodi

Beispiel:

Phenylimidazole als Inhibitoren

von Cytochrom aus E. coli

Auf dem Weg zu neuenArzneistoffen...

...sind computergestützte Verfahren wertvolle Werkzeuge