Çocuklarda Hematopoetik Kök Hücre Transplantasyonuyetmezlikler, hemoglobinopatiler, kemik iliği yet-mezlikleri ve konjenital metabolik hastalıklarda hayat kurtarıcı bir tedavi

Çocuklarda Hematopoetik Kök Hücre Transplantasyonu

Gülsün KARASU *, M. Akif YESİLİPEK *

Alındığı Tarih: 12.11.2010Kabul Tarihi: 06.02.2011* Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediatrik Hematoloji Bilim Dalı, Dr.

Çocuklarda Hematopoetik Kök Hücre Transplantasyonu

Erişkinlerden farklı olarak çocuklarda hematopo-etik kök hücre transplantasyonu malign hasta-lıklar yanında birçok malign olmayan doğuştan kazanılmış hastalıkta tedavi edici bir yöntem ola-rak kullanılmaktadır. Çocuklarda 1968 yılında ilk başarılı allojenik HKHT bildirilmesinden sonra HLA gruplarının tanımlanması ve HLA uyumlu vericilerden nakillerin başlaması başarı oranını artırmıştır. Akraba dışı vericiler ve kordon kanla-rından yapılan nakillerin artması ile HKHT tüm dünyada yaygınlaşmıştır. Günümüzde çocukluk yaş grubunda hematolojik malignansiler, immun yetmezlikler, hemoglobinopatiler, kemik iliği yet-mezlikleri ve konjenital metabolik hastalıklarda hayat kurtarıcı bir tedavi yöntemi olarak kabul edilmektedir.

Bu yazıda çocuklarda hematopoetik kök hücre transplantasyon endikasyonları ve transplantas-yon sonrası izlemde karşılaşılan sorunlar litera-tür gözden geçirilerek bir derleme halinde sunul-muştur.

Anahtar kelimeler: Hematopetik kök hücre transplantasyonu, çocukluk çağı

Hematopoetic stem cell transplantation in childhood

Hematopoetic stem cell transplantation has been established as a curative therapy method in vari-ous malign and non-malign disorders in childho-od. The first successful bone marrow transplants were done in children with severe combined im-munodeficiency and Wiskott-Aldrich diseases in 1968. After the discovery of the human leukocy-te antigens (HLAs) matching between patient and donor became possible leading to increased transplantation success. After that, the number of bone marrow transplants performed worldwi-de increased substantially. The use of unrelated donors and umbilical cord blood (UCB) grafts has increased the possibilities of finding a suitable donor. Now, almost more than 20.000 transplants are performed yearly with more than modality for many diseases in children, including hematologic malignancies, immundeficiencies, hemoglobino-pathies, bone marrow failure syndromes and con-genital metabolic disorders.

Key words: Hematopoetic stem cell transplanta-tion, childhood

Hematopoetik kök hücre transplantasyonu (HKHT) birçok malign ve malign olmayan has-talıkta tedavi edici bir yöntem olarak kullanılmaktadır. İlk allojeneik HKHT 1957 yılında Thomas ve ark. (1) tarafından yayınlanmıştır. HLA gruplarının tanımlanması ve HLA uyumlu vericilerden nakillerin başlaması başarı oranını artırmıştır. Çocuklarda ilk başarılı allojenik HKHT ise 1968 yılında kombine immün yetmezlikli ve Wiskott-Aldrich olgularında bildiril-miştir (2,3). Akraba dışı vericiler ve kordon kanlarından yapılan nakillerin artması ile HKHT tüm dünyada yaygınlaşmıştır. Günümüzde çocukluk yaş grubunda hematolojik malignansi-ler, immun yetmezlikler, hemoglobinopatiler, kemik iliği yetmezlikleri ve konjenital meta-bolik hastalıklarda hayat kurtarıcı bir tedavi yöntemi olarak kabul edilmektedir.

Son yıllarda kemik iliği dışında periferik kan ve kordon kanının da kök hücre kaynağı ola-rak kullanımının yaygınlaşması nedeniyle terminolojik olarak “kemik iliği nakli” yerine “hematopoetik kök hücre nakli” tercih edilmektedir.

Kök Hücre Kaynakları

Kemik İliği

HKHT da klasik kök hücre kaynağı kemik iliğidir. Kemik iliği toplama işlemi “krista iliaca

13

posterior” dan genel anestezi altında yapılır. Başarılı bir engraftman için minimum 2-4 X108/kg (alıcı vücut ağırlığı) çekirdekli hücre toplanması hedeflenmelidir (6). Erişkinlerde kemik iliği vericilerine G-CSF uygulanması sonrası daha iyi ürün toplandığını belirten yayınlar ol-masına rağmen çocuk vericiler için henüz yeterli deneyim yoktur (7).

Periferik Kan

Birçok merkez otolog transplantasyonlarda kök hücre toplama işlemini periferik kandan yapmayı tercih etmektedir. Son yıllarda erişkin hastalarda kardeş veya akraba dışı nakiller-de periferik kan kök hücre (PKH) kemik iliğinden daha çok kullanılır hale gelmiştir. Benzer olarak çocuk olgularda da PKH kullanımı artmaktadır (8-10). Sağlıklı çocuk vericilerden PKH toplanması ile ilgili bazı çekinceler varsa da işlemin güvenli olduğu ve yeterli sayıda CD34(+) hücrenin kolaylıkla toplanabileceğini bildiren birçok çalışma yayınlanmıştır (11-14). Alloje-nik periferik kök hücre transplantasyonunun (PKHT) en önemli avantajı erken nötrofil ve trombosit engrafmenti sonucu infeksiyöz komplikasyonların sayı ve şiddetinin azalması, daha az transfüzyon desteği ve hastanede kalış süresinin daha kısa olmasıdır. Bunlar aynı zamanda tedavi maliyetini de düşürmektedir. Avantajların yanı sıra çocuk olgularda bazı sorunlar da unutulmamalıdır; Bunlardan biri toplama işlemi için venöz giriş gereksinimidir. Genellikle küçük çocuklarda kök hücre aferezi için yeterli kan akımı sağlamak amacıyla kateterizasyon gerekir. Çift lümenli hemodiyaliz kateteri femoral yoldan bu amaçla kullanı-labilir. İkinci sorun kök hücre mobilizasyonu için G-CSF kullanımıdır. Ayrıca yüksek sayıda (5-10 kat) lenfoid hücre verilmesi nedeniyle GVHD riski artmıştır.

Umbilikal Kordon Kanı

İlk kez 20 yıl önce gerçekleştirilen başarılı umbilical kord kanı (UKK) transplantasyonun-dan sonra gittikçe kullanımı artarak HKHT da kök hücre kaynağı için bir alternatif oluş-turmuştur. Kolay elde edilebilmesi, tarama sürecinin kısa olması, viral kontaminasyon ve GVHD riskinin düşük olması en önemli avantajıdır. Ayrıca 1-2 antijen uyumsuzluğunda kullanılabilmesi nedeniyle seyrek rastlanan HLA lı olgularda önemli bir alternatiftir. Buna karşılık kullanımını kısıtlayan faktör hücre sayısının kısıtlı olmasıdır. Saklama ve eritme işlemlerinde hücre kaybı olabileceği unutulmamalıdır. Genellikle kabul edilen hücre eşiği CD34 (+) hücre için 1,7X105/kg ve toplam çekirdekli hücre için 2,5X107/kg’dir (16,17). Yetersiz hücre sayısı graft yetmezliği ile sonuçlanabilir. Son yıllarda, hücre kültürlerinde hücre sa-yısını artırma, çift ünite ile transplantasyon, kemik içine infüzyon ve başka bir donörden elde edilen PKH’lerin eş zamanlı infüzyonu gibi yöntemler ile UKK transplantasyonlarında graft yetmezliğinin önlenebileceğini bildiren çalışmalar yayınlanmıştır (18-23). Diğer taraftan çift ünite ile yapılan transplantasyonlar sonrası ikincil malignensilerin yayınlanmış olması şüpheli rölapsların donör orijinli olabileceğini akla getirmelidir (24). Her ne kadar HLA-A ve B için antijen seviyesinde (düşük veya orta çözünürlük) HLA-DRB1 için allel düzeyinde (yüksek çözünürlük) bugün için UKK ünitesi seçiminde standart olarak kabul ediliyorsa da bazı retrospektif analizlerde belirlenmemiş allelik uyumsuzlukların etkili olabileceği yayın-lanmıştır (25,26). Ancak UKK nakillerinde allelik uyum gerekliliğini göstermek için çok sayıda olgu ile değerlendirme yapılması gerektiği bildirilmiştir (27). Yüksek hücre sayısının HLA uyumsuzluğunun graft üzerine muhtemel olumsuz etkisini azaltabileceği ileri sürülmüş olsa da bu hipotezin doğruluğu henüz gösterilememiştir (27). Günümüzde birçok araştırıcı UKK nın malign ve malign olmayan olgularda kullanımı konularında çalışmalar yapmakta-dır (28,29).

14

Hazırlama Rejimleri

HKHT hazırlığı aşamasında kullanılan protokollerin 3 amacı vardır:1. Graft için boşluk yaratma; verilecek kök hücrelerin kemik iliği stromasında nişlere yer-

leşmesi ve engraftman oluşması,2. Alıcı immün sisteminin baskılanması; greft rejeksiyonunun önlenmesi için alıcı immün

sisteminin baskılanması gereklidir. Ancak T hücrelerin çok düşük olduğu HKHT’da da greft yetmezliğinin arttığı unutulmamalıdır. Yani engraftment için yeterli sayıda T hücre-ye gereksinim vardır.

3. Hastalığın eredikasyonu; malign hastalıkların uzun süreli kontrolünde rol oynar.

Genellikle çocuklar erişkinlere oranla hazırlama rejiminin yan etkilerini daha iyi tolere ederler. Bu özellik daha yüksek dozların kullanılmasına olanak verir. Hazırlama rejimi ola-rak total vücut ışınlaması (TBI) çocuklarda geç yan etki olarak büyüme ve puberte geriliğine yol açabilmektedir. Çocuklarda hazırlama rejimi olarak TBI veya kemoterapi uygulamasının benzer sonuçlar gösterdiği birçok yayın vardır. Bu nedenle birçok yazar küçük çocuklar-da TBI dan kaçınılmasını 2 yaş altında kesinlikle kullanılmamasını önermektedir. En sık kullanılan hazırlama rejimi busulfan ile siklofosfamid kombinasyonudur (30). Kalıtsal has-talıklarda altta yatan hastalığın özelliğine göre bazı ilaçlar da eklenebilmektedir. Bazı ALL çalışmalarında ise TBI+siklofosfamid ile daha başarılı sonuçlar bildirilmiştir.

Klasik myeloablatif rejimler ile morbidite ve mortalitenin yüksek olması nedeniyle son yıl-larda daha az toksik ve daha düşük dozlar içeren hazırlama rejimleri geliştirilmiştir. Başarılı bir engraftman için minimum gereksinim donör lenfositlerini içeren greft ile donör kimeriz-minin sağlanabilmesi için yeterli immünsupresyon ve transplant sonrası remisyonun deva-mı için yeterli antitümör etkidir (31). Non-malign hastalıklarda kusurlu alıcı hematopoezinin normal donör hücreleri ile değiştirilmesi veya alıcıda eksik olan bir enzimin yapılabilecek duruma gelmesi azaltılmış yoğunlukta hazırlama rejimleri (RIC) ile mümkün olabilmekte-dir. Malign hastalıklarda ise ana amaç optimal greft versus lösemi (GVL) etkisini toksisiteyi minimale indirerek sağlayabilmektir (32). Fludarabin (FLU) RIC rejimlerinde en sık kullanılan ilaçtır. Örneğin Seattle protokolu FLU, düşük doz TBI ve transplantasyon sonrası siklospo-rin A (CsA) ve mycophenolate mofetil (MMF) içermektedir (33). Çocuk olgularda malign ve ma-lign olmayan hastalıklar ile ilgili bazı çalışmalar yayınlanmıştır (34-40). Ancak optimal rejim ve uygun çocuk adayların belirlenebilmesi için çok merkezli geniş çalışmalara gereksinim olduğu kabul edilmektedir.

Çocuklarda HKHT endikasyonları

Çocuklarda HKHT için klinik deneyimler göz önünde tutularak hazırlanan EBMT önerileri Tablo 1’de görülmektedir (41).

Akut myeloid lösemi

Prognostik risk sınıflamasına gore iyi risk grubunda olan olgularda modern çok ilaçlı proto-koller ile iyi sonuçlar alındığı için HKHT önerilmemektedir (42). HLA uyumlu kardeş donörü olan yüksek risk AML olgularında kesinlikle allojenik HKHT endikasyonu vardır (41-43). HLA uyumlu kardeş donörü olmayan yüksek risk AML olgularında otolog HKHT nun yararlı ola-bileceğini bildiren yayınlar vardır (44). EBMT nin son yayınlanan bir çalışmasında 387 olguda EFS % 60 olarak bildirilmiştir (45). Infant AML, M0, M6 ve M7 alt tiplerde ise akraba dışı HKHT

15

endikasyonu vardır. Ayrıca relaps AML olgularında kardeş veya akraba dışı donörden HKHT endikasyonu vardır (41).

Akut Lenfoblastik Lösemi

Birçok merkez birinci tam remisyonda sadece çok yüksek riskli olgularda HKHT uygula-maktadır. Moleküler biyolojik belirteçler, kromozomal bozukluklar, prednizolona kötü ce-vap veya başlangıç tedavisine cevapsızlık gibi risk faktörler gözönüne alındığında yüksek risk grubuna giren bir çocuk eğer HLA uygun kardeşi varsa allojeneik HKHT ne gitmelidir (41). BFM grubunun bir çalışmasında birinci tam remisyonda HKHT uygulanan T hücreli ALL olgularında 5 yıllık hastalıksız yaşam % 67 bulunurken sadece kemoterapi uygulanan ol-gularda bu oran % 42’de kalmıştır (46). Benzer olarak Balduzzi ve ark. (47) çok yüksek riskli ALL olgularında 5 yıllık hastalıksız yaşam oranını HKHT uygulanan grupta % 57, sadece kemoterapi alan olgularda ise % 41 olarak bildirmişlerdir.

Tablo 1. Çocuklarda HKHT endikasyon önerileri (EBMT 2009) (42).

AML

>TR2ALL

KML

NHL

Hodgkin disease

MDSPrimer immun yetmezliklerBeta TalasemiOrak hücre anemisi (yüksek risk)Aplastik anemiFanconi anemisiBlackfan-Diamond anemisiKronik granülomatöz hastalıkKostmann sendromuMPS-1H HurlerMPS-1H Hurler Scheie (ağır)MPS-VI Maroteaux-LamyOsteopetrosisEwing sarkomu (yüksek risk veya >TR1) Yumuşak doku sark. (yüksek risk veya >TR1)Nöroblastoma (yüksek risk)Nöroblastoma >TR1Wilms tumor >TR1OsteosarkomBeyin tümörleri

TR1 (düşük risk) TR1 (yüksek risk)TR1 (çok yüksek risk)TR2>TR2TR1 (düşük risk)TR1 (yüksek risk)TR2> TR2Kronik fazİleri hastalıkTR1 ( düşükrisk)TR1 (yüksek risk)TR2TR1İlk relaps, TR2

GNRGNRCOSD

GNRCOCOCODD

GNRGNRCO

GNRGNR

DS

GNRGNRCOCO

GNRCO

GNRCO

GNRCOS

GNRGNRGNR

DGNRGNRGNR

GNRSSS

COGNR

SSSSS

GNRCOS

GNRCOSSSSSSSSSS

GNRCOSDD

COCO

GNRGNRGNR

GNRCOSSD

GNRCOSSSS

GNRCOS

GNRDSS

COCOSS

COSSS

GNRCOS

GNRD

GNRD

GNRGNRGNR

GNRS

COS

GNRGNRGNRCOCO

GNRGNRGNRCOCO

GNRS

GNRNANANANANANANANANANANANAS

COSS

COD

CO

Hastalık evresiHastalık Kardeş Donor

HLA uyumlu akraba dışı

HLA uyumsuz akraba dışı >1 Ag uyumsuz akraba

Otolog

Allojenik

S: Standart tedavi, GNR: Genellikle önerilmez, CO: Klinik tercih, yarar ve riskleri dikkatlice değerlendirildikten sonra karar verilmeli, D: Yeterli bilgi yok ileri çalışma gerekli, NA: Uygulanamaz, TR1,2; Tam remisyon 1,2

16

Erken relaps ALL olgularında hem akraba hem de akraba dışı HKHT endikasyonu vardır. Eğer HLA uyumlu donor bulunamaz ise akraba dışı kordon kanı, birden fazla doku grubu uyumsuz veya haploidentik nakil düşünülebilir (48-50). Klingebel ve ark. (51) yüksek CD34+ hücre kullanılarak iyi seçilmiş donörler ile deneyimli merkezlerde haploidentik nakillerde başarılı sonuçlar alınabileceğini bildirmişlerdir. ALL olgularında otolog HKHT sadece geç relaps veya ekstramedüller relaps durumları ile sınılıdır (Tablo 1) (41,52).

Kronik Myeloid Lösemi

Çocukluk çağında CML sıklığı 1/100.000 kadardır. HKHT küratif tek tedavi olarak kabul edildiği için bu olgularda erken dönemde akraba veya akraba dışı donörden nakil öneril-mektedir (53). Ancak tirozin kinaz inhibitörleri (TKI) ile alınan başarılı sonuçlar nedeniyle HKHT endikasyonu ve zamanlaması konusunda tartışmalar olmaktadır. EBMT tarafından son yayınlanan bir çalışmada TKI başlandıktan sonraki 3 ayda hematolojik, 6. ayda minor sitogenetik ve 12. ayda tam sitogenetik cevap alınan olgularda HKHT nin ertelenebileceği bildirilmektedir (41).

Lenfoma

Kemoterapi ve radyoterapiye dirençli veya tekrarlayan lenfoma olgularında otology HKHT ile uzun süreli hastalıksız yaşam sağlanabilmektedir (41). Ancak allojenik HKHT nin rolü he-nüz belli değildir. Gross ve ark. (54) dirençli veya tekrarlayan non-Hodgkin lenfomalı olgular-da yaptıkları karşılaştırmada otolog ve allojenik HKHT 5 yıllık olaysız yaşam sonuçlarının benzer olduğunu ancak lenfoblastik lenfomalı çocuklarda allojenik HKHT ile daha iyi sonuç alındığını bildirmişlerdir. Hodgkin lenfomada relaps veya refrakter vakalarda her ne kadar allojeneik transplant ile kabul edilebilir sonuçlar sağlansa da, relaps halen en önemli tedavi başarısızlığı nedenidir (55).

Myelodisplastik Sendromlar

Birçok merkez MDS veya sekonder AML çocuk olgularda akraba veya akraba dışı HKHT nin seçilecek tedavi olduğunu kabul etmektedir (41). Jüvenil myelomonositik lösemi (JMML) erken çocukluk döneminde rastlanan, seyrek ancak ölümcül seyreden myelodisplastik/myeloproliferatif bir hastalıktır. HKHT yapılmayan olgularda yaşam ihtimali % 10’un altın-dadır. Fakat HKHT yapılan olgularda relapsın sık ve mortalitenin yüksek olması en önemli sorundur (56-57).

Hemofagositik Lenfohistiositoz (HLH)

Ailesel HLH de allojenik HKHT temel küratif tedavidir (58-60). X-e bağlı geçen lenfoproliferatif hastalık, Griscelli ve Chediak-Higashi olguları da benzer klinik tablo ile gelebilir ve HKHT’e cevap verebilir (59). HKHT ile alınan başarılı sonuçlar nedeniyle bu grup hastalarda haploi-dentik nakiller de denenebilir (60,61).

Primer immün yetmezlikler (PID)

Ağır kombine immune yetmezlikler (SCID), çeşitli T hücre bozuklukları, Wiskott-Aldrich sendromu, lökosit adezyon eksikliği, kronik granülomatöz hastalık, Chediak-Higashi send-romu, Griscelli sendromu, ailesel lenfohistiositozis ve X-e bağlı geçiş gösteren lenfoprolife-

17

ratif hastalıkta allojenik HKHT tek kesin tedavi yöntemidir. Bu olgularda hem akraba hem de akraba dışı nakil endikasyonu vardır (41).

SCID tanı konulur konulmaz HKHT uygulanacak en acil hastalıklardan biridir. Eğer HLA identik kardeş donör varsa hazırlama rejimi ve GVHH profilaksisi uygulanmadan nakil iş-lemi uygulanabilir. HLA identik kardeş yok ise diğer donörlerden nakil endikasyonu vardır. Ancak bu nakillerde hazırlama rejimi önerilmektedir (62). Transplantasyon sonrası T hücre fonksiyonları hızla düzelir. B hücre fonksiyonları B(+) SCID olgularının hemen hemen ta-mamında düzelirken B(-) olguların % 40’ın da negatiftir. Akciğer enfeksiyonunun varlığı, B(-) tip ve geç tanı kötü prognoz da rol oynayan en belirgin faktörlerdir (41).

Akkiz Ağır Aplastik Anemi (SAA)

HLA uygun kardeş vericisi olan SAA olgularında allojenik kesin olarak HKHT endikasyonu vardır. Aile içi uygun vericisi bulunamayan olgularda ise öncelikle ATG ve siklosporin A ile immünsüpresif tedavi denenmelidir. İmmün süpresif tedaviye cevap vermeyen hastalar için akraba dışı donör veya kordon kanı aranmalıdır (41,63,64). EBMT SAA çalışma grubunun son ya-yınlanan bir raporunda HLA tiplendirmelerindeki ve enfeksiyon kontrolündeki gelişmeler ne-deniyle 1998 sonrası nakillerde yaşam oranlarının arttığı vurgulanmıştır (65). Maury ve ark. (66) da yüksek çözünürlükte HLA uyumu ile sonuçların daha iyi olduğunu bildirmiştir. Son olarak da Yagasaki ve ark. (67) çocuk ve adölesan olgularda kardeş ve arkraba dışı HKHT sonuçlarını karşılaştırmışlar ve 10 yıllık yaşam oranlarını sırasıyla % 96.7 ve % 84.7 bulmuşlardır.

Kalıtsal Kemik İliği Yetmezlikleri

Fanconi Anemisi (FA)

FA değişik somatik bozukluklar, ilerleyici kemik iliği yetmezliği, malignensiye eğilim (özel-likle akut lösemi) ile karekterize seyrek rastlanan genetik bir hastalıktır. FA olgularında HLA uygun aile içi veya dışı vericilerden HKHT endikasyonu vardır. Ancak bu hastalarda HKHT nin sadece hematolojik bozuklukları düzeltmeye yönelik bir tedavi olduğu konu-sunda nakil öncesi aileye bilgi verilmelidir (68). FA hücrelerinin DNA cross-linking ajanlara duyarlı olması nedeniyle alışılmış hazırlama rejimleri ağır toksisiteye neden olmaktadır. Bu nedenle son yıllarda fludarabin kullanılan düşük yoğunlukta rejimler tercih edilmektedir (69-71). Ayrıca doku yenilenme ve iyileşmesindeki bozukluklar nedeniyle GVHD ağır ağır doku hasarı oluşturabilir (68). Eurocord tarafından yayınlanan bir raporda kordon kanı kullanılan rak yapılan HKHT lerinde hazırlayıcı rejimde FLU kullanılması, yüksek hücre sayısı ve ne-gatif CMV serolojisinin prognoza olumlu katkıda bulunduğu bildirilmiştir (72). HKHT sonrası FA olguları çeşitli organ disfonksiyonları ve artmış malignensi riski (özellikle squamoz hüc-reli karsinom ve hematolojik malignensiler) yönünden yakından izlenmelidir (73,74).

Diamond Blackfan Anemisi (DBA)

Kemik iliğinde eritroid öncül hücrelerin azalması veya yokluğu ile karekterize olan bu ol-gularda steroid cevapsızlığı veya bağımlılığı varsa allojenik HKHT endikasyonu vardır. HLA uyumlu kardeşten yapılan nakillerde 5 yıllık yaşam % 87.5 olarak bildirilmiştir. Ancak alter-natif vericilerden yapılan HKHT lerinde sonuçlar daha kötüdür (75).

18

Konjenital Amegakaryositik Trombositopeni (Amega)

Otozomal resesssif geçiş gösteren ve hayatın ilk günlerinde tanı konulabilen bu olgularda HKHT tek tedavi edici yöntemdir (76,77).

Kostmann Sendromu ve Ağır Konjenital Nötropeni

Ağır nötropeni ve sık bakterial enfeksiyonlar ile karekterize olan bu olgularda özellikle G-CSF direnci veya MDS/AML söz konusu ise akraba veya akraba dışı allojenik HKHT endi-kasyonu vardır (78,79).

Hemoglobinopatiler

Destekleyici tedavilerdeki son gelişmelere rağmen bugün için talasemi ve orak hücre ane-misinde tek kesin tedavi yönteminin HKHT olduğu kabul edilmektedir. Farklı ülkelerden yayınlanan birçok çalışmada HKHT sonrası talasemisiz yaşam % 75-80 olarak bildirilmek-tedir (80-83). Düşük risk grubunda ve erken yaşlarda sonuçlar daha başarılıdır. Bu nedenle akraba vericisi olan beta talasemili olgularda henüz demir birikimine bağlı komplikasyonlar gelişmeden erken dönemde HKHT uygulanmalıdır. Başarılı sonuçlar bildirilmiş olsa da tam uyumlu olmayan akraba veya akraba dışı uyumlu vericilerden nakil yapılması greft reddi-nin, nakil ilişkili mortalitenin ve GVHD riskinin yüksek olması nedeniyle henüz rutin bir uygulama olarak kabul görmemektedir (41,84,85). Beta talasemi ve orak hücre anemisinde kor-don kanı ile olumlu sonuçlar yayınlanmıştır. Ancak hemoglobinopatilerde kordon kanı ile yapılan nakillerde greft yetmezliği ve hastalığın tekrarlaması en önemli sorundur (86).

Günümüzde orak hücre anemili hastalarda daha iyi destekleyici tedavi verilebilmesi, pnö-mokok aşılarının ve hidroksi üre tedavisinin başarılı sonuçları ile yaşam kalitesi artırılabil-diği için HKHT sadece yüksek riskli olgulara sınırlı kalmıştır.

Metabolik Hastalıklar

Çoğunluğu lizozomal depo hastalıkları olan bu olgularda HKHT nin etkisi eksik olan enzi-min donör kökenli hücrelerden hastanın retiküloendotelial sistemine veya solid organlara transferine dayanmaktadır (41). Adrenolökodistrofi (ALD) Tip I mukopolisakkoridoz (Hurler sendromu) ve osteopetrozisli çocuklarda allojenik HKHT rutin olarak uygulanmaktadır.

Solid Tümörler

EBMT kayıtları nöroblastoma ve Ewing sarkomunda otolog HKHT ile daha iyi sonuçlar alın-dığını bildirmektedir (41,87-89). Bu olgularda prospektif ve randomize çalışmalar ile kesin endi-kasyon olduğu kabul edilmiştir. Aşağıdaki durumlarda da solid tümörlü çocukların otolog HKHT’den yarar görebileceği düşünülmektedir (41):Germ hücreli tümörler: Relaps veya ilerleyici hastalık olan olgularda,Yumuşak doku sarkomları: Evre IV veya rezeke edilemeyen relaps sonrası,Wilm’s tümörü: Yüksek risk histoloji veya relaps,Beyin Tümörleri: Medullablastomlu veya kemoterapiye cevap veren yüksek grade gliomalı çocuklarda.

Tedavi ilişkili toksisite riskinin yüksek olması nedeniyle genellikle solid tümörlü çocuklar-

19

da allojenik HKHT önerilmemektedir. Transplantasyon İlişkili Komplikasyonlar

Hazırlayıcı rejimlerde kullanılan yüksek doz radyoterapi ve/veya kemoterapi alıcının tüm organlarını etkileyebilir ve değişik şiddette erken veya geç ikincil etkilere neden olabilir. Komplikasyon gelişmesinin bireysel yatkınlık, immunsupresif tedaviler, transplant öncesi tedavilerle ilişkili toksisiteler ve nakil sırasında eşlik eden komorbid faktörlerin varlığı ile ilişkili olabildiği bilinmektedir. HKHT’nda asıl hedef altta yatan hastalığa kür sağlamak ol-masına karşılık özellikle büyümesi devam eden çocukta komplikasyonların erken tanınma-sı, tedavisi veya önlenmesi transplant başarısını etkileyen en önemli faktörlerdir.

Enfeksiyöz Komplikasyonlar

Enfeksiyöz komplikasyonlar transplant ilişkili morbidite ve mortalitenin en önemli neden-lerindendir. GVHH varlığı, gecikmiş immun rekonstitüsyon ve otolog nakile oranla alloje-neik nakil en önemli risk faktörleridir (90-92). Steroid kullanımının enfeksiyon gelişim riski açısından belirleyici olduğu gösterilmiştir (93). Myeloablatif rejim kullanılan allojeneik trans-plantlarda, enfeksiyonları kademeli immun rekonstitüsyona bağlı farklı tipteki immun yet-mezliklerin görüldüğü 3 ayrı dönemde incelemek mümkündür: 1. Engrafman öncesi dönem; Hazırlayıcı rejim ile başlar ve nötrofil sayısı normal sınırlara

gelene dek devam eder. Hazırlayıcı rejimde kullanılan sitotoksik ajanların en fazla etki-lediği hücreler, bölünme hızı yüksek hücre grupları, özellikle kemik iliği öncül hücreleri ve mukozal epitel hücreleridir. Bu etkilenmenin sonucu olarak ağır ve uzamış nötropeni, mukozal ve kutanöz bariyerlerde bozukluklar gelişir ve bakteriyemilere yol açabilir. Bu dönemde en sık rastlanılan patojenler streptokoklar, gram negatif bakteriler, candida türleri ve eğer nötropeni uzun sürerse aspergilloz türleridir. Nötrofil sayısının düzelmesi otolog transplantlarda bakteriyel enfeksiyon riskini azaltırken, allojeneik transplantlar-da risk devam eder.

2. Engrafman sonrası dönem; Nötrofil sayısının normale gelmesi ile başlar. B ve T lenfosit sayısının düzelmesi yani yaklaşık posttransplant 100. güne dek devam eder. Bu dönem-de hücresel ve humoral immun yetmezlik belirgindir. CMV enfeksiyon riskinin en yük-sek olduğu dönemdir. Seronegatif olgularda primer enfeksiyon veya seropozitif olgularda reaktivasyon şeklinde gelişebilir. GVHH varlığı ve şiddeti enfeksiyon açısından en önemli risk faktörüdür. Bu dönemde özellikle GVHH olan ve/veya steroid tedavisi kullanılan ol-gular aspergilloz enfeksiyonları açısından da büyük risk taşır.

3. Geç post-transplant dönem; Nakil sonrası +100. günde başlar ve immunsupresif tedavi kesilene dek devam eder. Fonksiyonel hiposplenizm nedeniyle kapsüllü bakteriler özel-likle de S. pnömoni en önemli patojendir. Aspergilloz, pnömosistitis jiroveci, çeşitli vi-rüsler özellikle de respirator sinsityal veya parainfluenza virüsü gibi solunum yolu virüs-leri ve varisella-zoster virüsü ağır enfeksiyonlara yol açabilir.

Transplantasyonun her üç döneminde de enfeksiyondan korunma yöntemleri, aşılama ve farmakolojik yaklaşımların önerilen şekilde uygulanması enfeksiyoz komplikasyonların önlenmesi veya en azından azaltılması açısından önemlidir.

Antibakteriyal profilaksi

Kinolon veya kotrimaksazol ile profilaksinin etkinliği nötropenik kanser hastalarında ve

20

otolog HKHT olgularında gösterilmesine karşılık, allo HKHT olgularında gösterilmemiştir ve çocuklarda yapılmış çalışma yoktur (94,95). Çocuklarda yapılan tek çift-kör plasebo kontrol-lü randomize klinik çalışma amoksisilin-klavulonat ile yapılmış olup, bu çalışmaya HKHT alıcıları dahil edilmemiştir (96). Kanıta dayalı tıp temelinde, pediatrik yaş grubu için antimik-robial profilaksi rejimi önermek veri eksikliğinden dolayı mümkün değildir (97). Ancak fluro-kinolonun çocukluk yaş grubunda kullanımının güvenli olduğu bildirilmiştir (98). Flurokino-lon profilaksisi uygulanması düşünülen merkezlerde direnç açısından lokal epidemiyolojik verilerin değerlendirilmesi ve uygulama sonrasında da direnç açısından aralıklı monitori-zasyon gereklidir. Anti-gram pozitif etkinliği olan bir antibiyotiğin eklenmesinin profilaksi temelinde faydası olmadığı ve dirençli organizmaların çoğalması açısından risk taşıyacağı bildirilmiştir (99). Profilaksi genellikle kök hücre infüzyonu ile başlar ve nötrofil düzelmesini takiben devam edilmemelidir (97). Ancak ağır kronik GVHH olan veya fonksiyonel asplenizmi nedeniyle S. pnömoni açısından risk taşıyan olgularda profilaksi süresi uzatılabilir (100).

Antifungal profilaksi

Engrafman öncesi dönemde nötropeni, ağır mukozit ve santral venöz kateter varlığı invazif candidiazis riskini belirgin arttıran risk faktörleridir. Engrafman sonrası dönemde de, ka-teter kullanımına devam edilir veya ağır gastrointestinal GVHH gelişir ise risk aynı oranda devam eder (101). Genel olarak allojeneik HKHT sonrası +75. güne kadar ve GVHH varlığında immunsupresif tedavi boyunca antifungal profilaksi verilmesi önerilmektedir (102). Flukana-zol sıklıkla kullanılan ajan olmasına karşılık azol dirençli candida türlerinin ortaya çıkma-sına yol açabilir (102-104). İtrakanazol ve mikofunginin profilakside etkin olduğunu gösteren çalışmalar mevcuttur (105-107). Ancak itrakanazolun oral solüsyonunun düşük tolerabilitesi, toksisite ve pekçok ilaçla etkileşiminin olması, mikafunginin ise pediatrik grupta profilaksi endikasyonu ile çalışma olmayışı kullanımlarını kısıtlayan temel faktörlerdir. İnvazif küf mantarlarının allo-HKHT alıcılarındaki insidansı trimodal dağılım gösterir. Engrafman ön-cesi dönemde uzamış nötropenisi olan ve 2. veya 3. dönemde GVHH veya tedavisi ile ilişkili ağır hücresel immün yetmezliği olan olgular küf mantarları açısından riskli kabul edilmeli ve risk dönemi boyunca küf mantarlarına etkili olduğu bilinen ilaçlarla profilaksi uygu-lanmalıdır. Flukanazolun küf mantarları üzerine etkisi yoktur (108). Antiküf etkisi olan an-tifungal profilaksi düşünülüyor ise vorikanazol veya posakanazol tercih edilmelidir (109,110). Ancak çocuklarda posakanazol uygulama şeması ve dozu ile ilgili yeterli veri yoktur. İtraka-nazolun etkinliğini değerlendirmeye yönelik çalışmalarda küf mantarları profilaksisindeki etkinliği gösterilmiş olmasına karşılık, tolerans düşüklüğü ve toksisite kullanımını kısıt-layan temel faktörlerdir (106,111). Mikafunginin nötropeni sürecindeki invazif fungal enfeksi-yonları önlemede etkili olduğu söylenmesine karşılık, engrafman öncesi dönemde invazif aspergilloz insidansı düşük olduğu için antimold etkinlikten çok aktimold etkiden bahset-mek doğrudur (112). Diğer bir ekinokandin olan kaspofunginin etkin olduğu gösterilmesine karşılık, profilaktik kullanımında breaktru küf enfeksiyonları bildirilmiştir (113). Öncesinde invazif aspergilloz öyküsü olan olgularda HKHT sürecinde antiküf etkisi bulunan ajanlar ile sekonder profilaksi yapılması önerilir. Vorikanazolun bu endikasyonda kullanımını destek-leyen yayınlar mevcuttur (114).

Antiviral profilaksi

Allo-HKHT alıcılarında erken CMV replikasyonunu engellemeye yönelik yaklaşım tüm risk altındaki allo-HKHT alıcılarına engrafman sonrası posttransplant +100. güne kadar antiviral profilaksi uygulanmasıdır (115). Yüksek doz asiklovir, gansiklovir ve valasiklovirin bu amaçla

21

kullanımda etkin olduğu değişik çalışmalarda gösterilmiştir (116,118). Profilaktik gansiklovir kullanımının survi açısından avantajı saptanamamış ve bunun gansiklovir ilişkili nötropeni ve buna bağlı artmış fungal ve bakteriyal enfeksiyon riski ile ilişkili olabileceği ileri sürül-müştür (119). CMV hastalığını önlemek açısından genel yaklaşım, risk altındaki tüm olguların CMV pp65 antijeni ve/veya CMV DNA veya RNA ile takip edilmesi ve pozitiflik durumunda en az 2 haftalık preemptif tedavi uygulanmasıdır (120). İki haftalık tedavi sonrasında CMV po-zitifliği halen devam ediyorsa, idame tedavisi ile negatifleşene kadar devam edilebilir veya idame +100. güne kadar uzatılabilir (120,121). Pekçok merkezde tedavide ilk tercih edilen ajan gansiklovirdir. Genellikle ikinci basamak tedavide kullanılan foskarnet de en az gansiklo-vir kadar etkilidir (121). Preemptif tedavide artan sıklıkta kullanılan ve gansiklovirin ön ilacı olan valgansiklovirin oral kullanımında her ne kadar intravenöz gansiklovir veya intravenöz valgansiklovir ile benzer etkinlikler bildirilse de, çocuklarda kullanımı ile ilgili veri yoktur (122). Herpes simpleks virüsü açısından seropozitif olgulara -1 ile +30. günler arasında asik-lovir ile profilaksi önerilmektedir. Ancak VZV seropozitif allo veya otolog HKHT alıcılarında asiklovir profilaksisi 1. yılın sonuna kadar devam edilmeli, kronik GVHH olan veya sistemik immunsupresyon tedavisi gerektiren olgularda daha da uzatılmalıdır. Her ne kadar erişkin HKHT alıcılarında valasiklovir kullanımının etkin ve güvenli olduğu bildirilse de, çocuk hastalarda etkinlik ve güvenliği ile ilgili veri kısıtlı olup, bu veriler ışığında kullanımı ile ilgili öneride bulunmak mümkün değildir (117,123,124).

Graft versus host hastalığı

GVHH allojeneik HKHT nun en önemli komplikasyonlarındandır. Her ne kadar pediatrik olgularda erişkinlere göre risk daha düşükse de, özellikle alternatif vericilerin kullanımı ile sıklığı artmıştır. Lösemi tanısı ile tam uyumlu kardeş vericiden kemik iliği transplantas-yonu yapılan 630 pediatrik olgunun dahil edildiği kayıt bazlı çalışmada, evre II-IV and evre III-IV akut GVHH insidansları % 28 ve % 11 olarak bildirilmiştir (125).

GVHH en basit anlatımıyla verici T hücrelerinin alıcı antijenlerini yabancı tanıması sonu-cu oluşmaktadır. Akut (aGVHH) ve kronik (cGVHH) olmak üzere iki farklı grupta sınıfla-mak mümkündür. Akut ve kronik ayırımında genellikle başlangıç zamanı kullanılmakta ve transplant sonrası +100. günden önce gelişenler akut, +100. günden sonra başlayanlar ise kronik olarak isimlendirilmektedir. Zaman zaman iki grup arasındaki çakışmalar, bu ta-nımlamanın yeterli düzeyde belirleyici olmadığını düşündürmektedir. Her ikisinin de klinik sonuçları farklı olup, immunolojik farklılıklar bazında farklı tedavi stratejileri gerektirmek-tedir.

GVHH açısından risk faktörleri iyi tanımlanmış olup, verilerin çoğunluğu erişkin çalışmala-rından gelmiştir. En önemli risk faktörü alıcı ve verici arasındaki HLA uygunsuzluğu olup, uyumsuzluk oranı arttıkça GVHH riski artar. Akraba dışı transplantasyonlarda 1990 sonla-rına kadar HLA A ve B için antijen, HLA-DR B1 için allel düzeyinde uyum aranmış ve mani-pülasyonsuz kemik iliği nakillerinde evre III/IV aGVHH insidansı % 30-50 olarak bildirilmiş-tir (126,127). Yüksek çözünürlük yönteminin geliştirilmesi ve akraba dışı vericilerde bu yöntem ile allel düzeyinde 10 HLA lokusunun belirlenmesi sayesinde GVHH oranlarında belirgin düzelme sağlanmıştır (128). Graft tipi açısından, her ne kadar yayınlanmış randomize kont-rollü çalışma olmasa da, meta-analizde periferik kök hücre nakillerinde kemik iliği nakil-lerine göre akut ve kronik GVHH oranlarının daha yüksek olduğu bildirilmiştir (akut GVHH için rölatif risk 1.16, p=0.006 ve kronik GVHH için rölatif risk 1.53,p<0.001) (129). Pediatrik lösemi olgularının dahil edildiği geniş hasta sayısına sahip retrospektif kayıt çalışmasın-

22

da, periferik kök hücre ve kemik iliği alıcılarında evre II-IV ve III-IV aGVHH oranları benzer bulunmuştur (125). GVHH açısından risk taşıdığı düşünülen diğer faktörler; alıcı ve vericinin yaşının yüksek olması, cinsiyet uygunsuzluğu özellikle de alıcının erkek vericinin multipar kadın olması, malign hastalık varlığı ve yoğun hazırlayıcı rejimlerin kullanılmasıdır. GVHH gelişimi ve şiddetinde IL-1, IL-6, IL-10, TNF, TGF-b and IFN-g gen polimorfizmlerinin de rol oynadığını destekleyen deneysel modeller ve retrospektif klinik veriler literatürde mevcut-tur (130).

Akut GVHH patofizyolojisi üç fazlı modelle açıklanmaktadır: Hazırlayıcı rejimin neden oldu-ğu doku hasarı, verici T hücrelerinin aktivasyon ve proliferasyonu, alıcıda hasar oluşması (131). Hazırlayıcı rejimin neden olduğu doku hasarı interferon-g (IFNg), interlökin-1 (IL-1) ve tümör nekrozis faktör-a (TNFa) gibi sitokinlerin kontrolsüz salınımına yol açar. Bu sitokin-lerin salınımı alıcının çeşitli dokularındaki MHC ekspresyonunu arttırır ve verici T hücrele-rinin graft versus host aktivitesini alevlendirir. Myeloablatif rejimin neden olduğu organ ha-sarına ince bağırsaklar ve karaciğer özellikle duyarlıdır. Bu nedenle hazırlayıcı rejime bağlı yoğun ishal gözlenen olgularda akut GVHH riskinin daha yüksek olduğu ileri sürülmüştür (132). İkinci aşamada alıcı ve vericinin antijen sunan hücreleri, inflammatuar sitokinlerle beraber verici kaynaklı T hücrelerini uyararak, çoğalmalarına ve effektör hücrelere dönüş-melerine yol açar. T hücre proliferasyonunun uyarılması üçüncü fazı başlatır ve T hücrele-rinden salınan IL-2, IFNg ve TNFa gibi inflamatuar sitokinler alıcıda doğrudan veya dolaylı olarak doku hasarına yol açar. Sitotoksik solübl mediatörlerin yanı sıra, perforin-granzim-B-aracılıklı sitoliz ve Fas-Fas ligand aracılıklı apopitoz gibi hücresel sitotoksisite de patoge-nezde önemli rol oynar (133,134). Bu üç fazlı olay, cilt, bağırsak ve karaciğerin farklı oranlarda etkilendiği ve tutulum oranlarına göre derecelendirmenin yapılabildiği özel klinik tablolara neden olur.Bu derecelendirme sayesinde hastalığın şiddetini belirlemek mümkündür.

Akut GVHH evrelemesi ilk olarak 1974 yılında Glucksberg (135) tarafından yapılmış ve her organ 0 ile 4 arasında derecelendirilmiştir. Ancak zamanla yetersiz kalmış ve 1994 yılında Keystone konferansında modifiye edilmiştir (136). Her ne kadar akut GVHH tanısı klinik ola-rak konulsa da, bulguların çoğunluğunun özgül olmaması nedeniye özellikle atipik bulgu-lar varlığında histolojik doğrulama gerekebilir.

GVHH genelde kötü prognoz gösterdiği için, gelişmesini engellemeye yönelik profilaktik yaklaşımlar büyük önem taşır. Tam uyumlu kardeş vericilerden myeloablatif rejim kullanı-larak yapılan nakillerde sıklıkla kullanılan GVHH profilaksi rejimi, kalsinörin inhibitörle-rinin [siklosporin A (CsA) veya takrolimus] kısa süreli metotreksat (MTX) ile kombine edil-diği rejimlerdir. Farklı profilaktik rejimlerin etkinliğinin değerlendirildiği yakın döneme ait bir meta-analizde, MTX-takrolimus kombinasyonunun hem aGVHH sıklığı hem de şiddetini azaltmak açısından MTX-CsA’ya üstün olduğu gösterilmiştir (137). Ancak pediatrik olgularda akraba dışı transplant verilerinin değerlendirildiği prospektif bir başka çalışmada profilak-si amaçlı CsA veya tacrolimus kullananlarda evre III/IV GVHH gelişme insidansı açısından farklılık saptanmamıştır (138). KK transplantasyonlarında MTX kullanımının engrafmanı ge-ciktirebileceği endişesi nedeniyle akraba dışı KK transplantlarında MTX yerine metilpred-nizolon (MPD) veya mikofenolat mofetilin kullanıldığı rejimler geliştirilmiştir. Ancak CSA/MPD veya CSA/MTX rejimleri uygulanan iki farklı KK çalışmasında, engrafman zamanları açısından fark saptanmamıştır (139,140). Uyumsuz veya akraba dışı vericiden graft alan olgu-larda genellikle daha yoğun immunsupresyona ihtiyaç duyulmakta ve bu amaçla ex vivo veya farmakolojik in vivo T hücre deplesyonu yapılmaktadır. Bu yöntemler akut GVHH ris-kini azaltırken, enfeksiyon ve relaps riskini arttırmaktadır. GVHH tedavisinde ilk seçenek

23

profilakside kullanılan immunsupresyona devam edilmesi ve ek olarak metilprednizolon başlanmasıdır. Kemik İliği Transplantasyon Grubu tarafından aGVHH tedavisinde optimal yaklaşımı belirlemeye yönelik prospektif çalışmalar yürütülmüş ve aşağıdaki sonuçlara ula-şılmıştır (141-143):

İlk basamakta agresif tedavinin üstünlüğü yoktur. Transplant ilişkili mortalite (TRM) açısın-dan yüksek doz (10 mg/kg/gün) ve düşük doz MPD (2 mg/kg/gün) kullanımı veya ATG veya ortalama doz MPD (5 mg/kg/gün) kullanımı arasında fark saptanamamıştır. Düşük doz ste-roid tedavisine erken yanıt gösteren olgularda TRM belirgin olarak düşüktür. Ancak erken yanıt alınamayan olguları gecikmeden alternatif immunsupresifler açısından değerlendir-mek gerekir. Olguların % 50’sinde ilk basamak tedavisine yanıt alınır fakat steroid yanıtsız olgularda prognoz kötüdür. Yeni ilaçlar, yeni monoklonal antikorlar, kombine tedaviler ile yoğun immunsupresyon ve ekstrakorporeal fotoferez gibi immunmodulatuar işlemler ile remisyon sağlayabilir ancak bu tedavilerin yan etkileri ve özellikle de enfeksiyonlar aşıl-ması gereken önemli sorunlardır. Hücresel tedaviler ile immuntolerans sağlamak mümkün olabilir ve umut verici görünmektedir. Her ne kadar bu yeni yaklaşımlarla olumlu sonuçlar bildiriliyorsa da, hiçbirinin steroid yanıtsız olgularda genel sağkalım üzerine belirgin düzel-me sağladığı gösterilememiştir. Kronik GVHH, çocuklarda daha nadir görülmesine karşılık, mortalitenin önemli nedenlerindendir. Zecca ve ark. (144), kısıtlı ve yaygın kronik GVHH kü-mülatif olasılıklarını % 17 ve % 11 olarak bildirmiştir. Alıcı ve verici yaşının büyük olmasını, vericinin kadın olmasını, malign hastalık varlığı, TBI kullanılması ve öncesinde akut GVHH varlığını risk faktörü olarak tanımlamıştır. Kronik GVHH patofizyolojisi akut form kadar iyi anlaşılamamıştır. Hem aGVHH’a benzer şekilde verici kaynaklı alloreaktif T hücrelerinin, hem de timik hasarlanma sonucu delesyonu yapılamayan otoreaktif T hücre klonlarının rol oynadığı düşünülmektedir (145,146). Kronik GVHH’nda pekçok klinik bulgunun temel özelli-ği yaygın kollajen depolanmasıdır ve klinik seyir genellikle otoimmün hastalıkları andırır. Kronik GVHH’nda yaklaşık 20 yıldır uygulanan standart tedavi CsA ve prednizolon kombi-nasyonudur (147). Ancak hastalığın hem kendi klinik seyri, hem de tedavisi hayati riskler ta-şır ve bu nedenle olgularda risk grubunun belirlenmesi ve tedavinin buna göre düzenlenme-si, daha yoğun ve deneysel tedavilerin çok yüksek riskli olgularda uygulanması önem taşır. Kronik GVHH’da relaps dışı mortalite ile ilişkili üç ayrı risk faktörü tanımlanmıştır (148): - Tanı zamanında trombositopeni varlığı (<100.000/mm3) - Yaygın cilt tutulumu olması- aGVHH’dan bulgular düzelmeksizin kronik forma ilerleme olması

Prognostik kriterler ışığında, riskli olgularda ilk basamak tedavisine diğer immünsupresif ajanlar eklenmesinin etkinliğini değerlendirmeye yönelik randomize kontrollü çalışmalara ihtiyaç vardır.

Gastrointestinal sistem ve karaciğer ilişkili komplikasyonlar

Gastrointestinal toksisite HKHT alıcılarında en sık görülen hazırlayıcı rejim ilişkili tok-sisitedir. Alkilleyici ajanlar, mukozaları örten hücre döngüsü yüksek bazal tabakayı etki-leyerek başta hasta açısından en katlanılması zor olan mukozit ve ishal, bulantı kusma gibi istenmeyen etkilere neden olur (149). İlerleyici olursa özafajit, kolit, tifilit gibi daha ağır klinik bulgulara yol açabilir. Mukozit gelişimini önlemeye yönelik keratinosit büyüme fak-törü kullanımı erişkinlerde bildirilmekle birlikte, çocuklarda kullanımı ile ilgili çalışmalara ihtiyaç vardır (150). Özellikle ağır katabolik durumlar için esansiyel bir aminoasit olan Gluta-minin mukozit şiddetini azaltmada etkin olduğunu gösteren çalışmalar yayınlanmış olup,

24

HKHT alıcılarında oral replasmanı kuvvetle önerilmektedir (151,152). Olguların büyük çoğun-luğunda enteral veya parenteral beslenmeyi gerektiren iştahsızlık, anoreksi ve belirgin kilo kaybı gelişmektedir. Her ne kadar nütrisyon desteği açısından enteral beslenme ile ilgili başarılı yaklaşımlar bildirilmekteyse de, günümüzde halen sıklıkla tercih edilen parente-ral beslenmedir (153). Ağır gingivit, parodontal tutulum, diş kökü anormallikleri, bozulmuş kalsifikasyon ve benzeri, her türlü diş ve diş eti bozuklukları görülebilir ve transplant yaşı küçüldükçe görülme sıklığı artar. Özellikle TBI alan veya cGVHH gelişen olgularda tükrük salınımındaki azalmaya bağlı olarak bu tür oral komplikasyonların sıklığı fazladır. Radyote-rapinin tükrük bezlerinde yarattığı hasar kalıcı olabilir.

HKHT alıcılarında en sık etkilenen organlardan biri de karaciğerdir. Akut ve kronik GVHH, venooklüsif hastalık (VOH), çoklu transfüzyona bağlı demir aşırı yüklenmesi, viral hepatit-lerin reaktivasyonu, kronik hepatit veya fırsatçı enfeksiyonlar HKHT sürecinde en sık gö-rülen akut veya kronik karaciğer hastalıklarıdır. VOH, yeni adıyla sinozoidal obstrüksiyon sendromu (SOS), sarılık, ağrılı hepatomegali ve sıvı retansiyonu ile karakterize, genellikle nakili takiben ilk 20 gün içinde gelişen ancak bazı rejimlerde daha geç ve hatta çift başlan-gıçlı olarak izlenebilen bir komplikasyondur (154). Çocuklardaki indsidansı % 27-40 olarak bildirilmiştir (155,156). Patofizyolojisinde endotel hasarı, sinuzoidal fibrozis, mikrotrombüs oluşumu, fibrin depolanması rol oynar ve hepatik nekroz ile sonuçlanabilir. Gelişimi açısın-dan bazı risk faktörleri tanımlanmış olup, hastanın 5 yaş altında olması, haploidentik veya akraba dışı vericiden transplant yapılması, altta yatan hastalığın osteopetrozis veya HLH olması, daha önce abdominal ışınlama uygulanması, hepatik siroz varlığı, gemtuzumab kul-lanım hikayesi, myeloablatif rejimle ikinci transplant yapılması veya busulfan bazlı rejim-lerin kullanılması tanımlanan risk faktörleridir (157). Tanısı temelde Seattle veya Baltimore kriterleri olarak bilinen klinik bulguların varlığına dayanır. Ultrason, Dopler gibi radyolojik değerlendirmeler, antitrombin III, protein C, protein S düzeylerinde düşüklük, plazminojen aktivatör inhibitör-I, prokollajen tip IIIC düzeylerinde artış gibi bazı biyolojik parametreler tanıyı desteklemek amacıyla kullanılabilir (158-161). Standart etkin bir tedavisi olmamakla bir-likte defibrotide ile hem tedavide hem de profilakside başarılı sonuçlar alındığını bildiren yayınların sayısı her geçen gün artmaktadır (158-162).

Hepatit B virüs (HBV) taşıyıcıları veya geçirilmiş hepatit B enfeksiyonları olan olgular (HBsAg negatif, AntiHBs pozitif, anti-HBc pozitif) transplantasyon sonrası HBV reaktivasyonu açı-sından risk altındadır. HBV taşıyıcılarında ağır hepatik komplikasyonları engellemeye yöne-lik preemptif lamuvidin tedavisi önerilmektedir (163). Ayrıca HBV naïve olgulara ve kök hücre vericilerine transplantasyon öncesi hepatit B aşılaması yapılmalıdır (164). Hepatit C virüs (HCV) enfeksiyonlarının erken post-transplant dönemde geçici hepatit yaptığı ve VOH açı-sından önemli bir risk faktörü olduğu bilinmektedir. Ayrıca bu olguların daha erken sürede siroza ilerleme riskleri, morbidite ve mortaliteyi arttıran önemli nedenlerdendir (165). Aşırı demir yükü bulunan olgular da erken ve geç dönem hepatik komplikasyonlar açısından risk altındadır ve transplantasyon sonrası flebotomi ve/veya demir şelatör ajanlarının kullanımı gibi demir yükünü azaltmaya yönelik yaklaşımların uygulanması gerekir (166,167).

Pediatrik yaş grubu HKHT alıcılarında gastrointestinal ve karaciğer cGVHH sıklığı % 24 ve % 28 olarak bildirilmiştir (168). Disfaji, ağrı, kilo kaybı en sık görülen kGVHH ilişkili yakınma-lar olup, mukozal eritem, liken tip hiperkeratoz, ağız içinde ülserasyonlar, transaminazlar, gama glutamik transpeptidaz ve konjuge bilirubinlerde artış sıklıkla saptanan bulgulardır.

25

Pulmoner komplikasyonlar

Pulmoner komplikasyonlar, pediatrik yaş grubunda daha nadir görülmekle birlikte, trans-plant ilişkili mortalitenin önemli nedenlerindendir (169-171). Transplant sonrası ilk 100 günde görülen erken komplikasyonlar arasında, pulmoner ödem, bakteriyel, fungal ve viral enfek-siyonlar, idiopatik pnömoni sendromu (IPS) ve diffüz alveolar hemoraji (DAH) sayılabilir.

IPS; HKHT alıcılarında genellikle transplantasyonu takiben 21 gün civarı gelişen ve etyolo-jide enfeksiyöz ajanın gösterilemediği diffüz akciğer hasarıdır (171). Hazırlayıcı rejim toksi-sitesi, immünolojik hücresel hasarlanma, inflamatuar sitokinler ve olasılıkla ajanı tanım-lanamayan enfeksiyonların patofizyolojide rol oynadığı düşünülmektedir. Klinik bulgular arasında ateş, prodüktif olmayan öksürük, takipne, hipoksemi sayılabilir. Akciğer grafisin-de diffüz alveolar veya interstisiyel infiltrasyonların görülmesi ile karakterizedir. Spesifik bir tedavisi yoktur ve sıklıkla vaka bazında düzelmeler sağlayabilen kortikosteroidler kulla-nılmaktadır. AntiTNF monoklonal antikorlar ile de başarılı sonuçlar bildirilmektedir.

DAH, patofizyolojisi açısından SOS’nun akciğer tutulumu olarak kabul edilir ve genellikle transplantasyon sonrası ilk 30 günde görülür. Klinik bulguları dispne, takipne, prodüktif olmayan öksürük ve hipoksi olup, akciğer grafisi veya tomografisinde fokal veya yaygın in-filtrasyonlar gözlenir. Bronkoalveolar lavaj (BAL) örneğinin enfeksiyon olmaksızın kanlı ol-ması tanıyı destekler niteliktedir (172). Yüksek doz metil prednizolon tedavisi surviyi uzattığı gösterilmiş tek tedavi seçeneği olup, mortalitenin çok yüksek olması, sitokin antagonist-leri, anti-inflammatuar ajanlar, rekombinant faktör VIIa gibi farklı tedavi yaklaşımlarının araştırılmasını gerekli kılmaktadır (173). Geç dönemde görülen pulmoner komplikasyonlar enfeksiyöz veya enfeksiyon dışı nedenlere bağlı olarak gelişebilir. Uderzo ve ark.’nın (174) ça-lışmasında çocuklarda transplantasyon sonrası 5. yılda akciğer yetmezliğinin kümülatif in-sidansı % 35 olarak bulunmuş ve kGVHH’nın temel risk faktörü olduğu bildirilmiştir. EBMT/CIBMTR/ASBMT klavuzlarında asemptomatik olgularda dahi pulmoner anormallikler açı-sından takibin yapılması kuvvetle önerilmekte ve solunum fonksiyon testlerinin geç dönem enfeksiyon dışı pulmoner komplikasyonları belirlemede ve takipte güvenli bir yöntem ol-duğu vurgulanmaktadır (175,176). Geç dönem enfeksiyon dışı pulmoner komplikasyonlar rest-riktif veya obstrüktif tipte olabilir. Bronşiolit obliterans (BO), bronşiolit obliterans organize pnömoni (BOOP), idiyopatik pnömoni sendromu (IPS) bu grupta sayılabilir. Obstrüktif tip sıklıkla kronik GVHH ile ilişkili olup, zorlu vital kapasite (FVC) normal iken zorlu ekspira-tuar volum azalmakta (FEV1) ve sonuçta FEV1/FVC oranında düşüklük saptanmaktadır (<70 %). Restriktif tip ise genellikle hazırlayıcı rejim ilişkili özellikle de TBI sonrası olup, FVC’de düşüklük (<80 %) ve FEV1/FVC oranında ≥% 70 oranında artış ile karakterizedir. Geç dönem pulmoner komplikasyonlarda tedavi yaklaşımları yüz güldürücü olmadığı için, gelişmesini önlemeye yönelik yaklaşımlara ağırlık verilmelidir (177).

Renal komplikasyonlar

HKHT alıcılarında nefrotoksisite genellikle birden fazla nedene bağlıdır. Transplantasyon sürecinde kullanılan ilaçların çoğu, sepsis, venooklusif hastalık, GVHH, dondurulmuş hüc-relerle yapılan transplantlarda hücre yıkım ürünleri renal yetmezlik gelişimi açısından risk yaratır. Pediatrik olgularda akut böbrek yetmezliği insidansı % 25 ile % 50 arasında bildi-rilmiş olup, olguların % 5-10’u renal replasman tedavileri gerektirmektedir (178-182). Renal fonksiyonlardaki bozulma derecesinin mortalite oranları üzerine anlamlı etkisi olduğu ve özellikle diyaliz gerektiren olgularda mortalitenin çok yüksek olduğu bilinmektedir (183,184).

26

Transplantasyon sonrası görülebilecek komplikasyonlardan bir diğeri, hemen her zaman renal tutulumun eşlik ettiği, anemi, trombositopeni, ateş ve/veya nörolojik bozukluklarla karakterize trombotik mikroanjiopatidir. Transplantasyonda sıklıkla kullanılan siklosporin gibi bazı ilaçların, bazı kemoteropatik ajanların, radyasyon ve bazı enfeksiyonların bu tablo-ya yol açabildiği bilinmektedir (185). Trombotik mikroanjiyopati genellikle +60 gün civarında gelişir ancak daha geç veya daha erken de görülebilir. Hazırlayıcı rejimle birlikte henüz tam tanımlanmamış diğer bazı başlatıcı faktörler yaygın endotel hasarına ve beraberinde mikro dolaşımda trombüs oluşumuna neden olan intravasküler trombosit aktivasyonuna neden olmaktadır. Tedavide immünsupresiflerin kesilmesi ve destek tedavileri önerilmek-tedir (186).

HKHT sonrası önemli morbidite ve hatta mortalite nedenlerinden biri de hemorajik sistittir (HS). % 1 ile % 25 arasında değişen insidanslarda bildirilmiştir (157). Transplantasyon sonrası erken (ilk 72 saat) veya geç dönemde (1. aydan sonra) gelişebilir. Hazırlayıcı rejimin üroe-pitel üzerine doğrudan toksik etkisi neden olabileceği gibi, insan polyomavirüs tip BK veya JC, adenovirüs veya CMV gibi viral ajanlar da sorumlu tutulmaktadır. Hiperhidrasyon ve mesna gibi ajanların kullanımı etkin önleyici yaklaşımlardır.

Çocuklarda HKHT sonrası ilk bir yılda gelişen geç nefropati insidansı % 17-% 28 arasın-da değişen oranlarda bildirilmiştir (182,187). Transplantasyon sonrası gelişen kronik böbrek yetmezliğinin en önemli nedeni özellikle immunsupresif ajanlarla birlikte kullanılan tüm vücut ışınlamasıdır (TVI) (188). GVHH riski yüksek olan ve 12 Gy’den daha yüksek TVI alması planlanan olgularda böbreklerin korunması önerilmektedir (189).

Kardiyak komplikasyonlar:

Transplantasyon ilişkili kardiyotoksisite hem başlangıç zamanı hem de bulgular açısından çeşitlilik gösterebilir. Olguların çoğunda transplantasyon sırasında veya hemen sonrasında kardiyak işlev bozukluğu gelişmekte ve bunların % 50’sinde; ki bunların çoğu asempto-matikdir, kalıcı olmaktadır. Olgularda ventrikül işlev bozukluğu, iletim bozuklukları, peri-kardiyal veya damarsal anormallikler gibi farklı kardiyak hasarlanmalara ait değişik klinik bulgular görülebilir (190,191). Uzun dönem kardiyak komplikasyonlar açısından tanımlanmış en önemli risk faktörleri, olgulara transplantasyon öncesinde >250-300 mg/m2’den daha yüksek dozlarda antrasiklin uygulanmış olması, 150 mg/kg’dan daha yüksek dozlarda sik-lofosfamid kullanılmış olması, torakal ışınlama ve demir yüklenmesidir (192). Hemen bütün hazırlayıcı rejimler myeloablatif dozlarda siklofosfamid, TVI (genellikle fraksiyonsuz) ve toksisiteyi daha da arttıran yüksek doz steroiler içermektedir. Transplantasyon sonrası alt-ta yatan primer hastalığa yönelik ek tedaviler yapılmasa dahi kardiyotoksisitenin zamanla arttığı bildirilmiştir (192). Bu durum zamanla kalp kası rezervinin azalması, erken aterosk-leroz gelişimi ve kronik GVHH varlığı ile ilişkili olabilir. Nadir olmakla birlikte, myokardın cGVHH tutulumu ile uyumlu olabilecek bulgular tanımlanmıştır. Çocukluk çağında trans-plant yapılan asemptomatik olgular, hızlı büyüme periyodları, ağır egzersiz programları veya hamilelik durumlarında, sınırda kardiyak rezerv ve buna bağlı kompanzasyon meka-nizmalarındaki yetersizlik nedeniyle semptomatik hale gelebilir. Bu olguların özellikle bu periyodlarda asemptomatik olsalar dahi yakın takibi önerilmektedir.

Endokrinolojik geç komplikasyonlar

HKHT sonrası yaşam sürelerinin uzaması ile özellikle geç dönem endokrin komplikasyon-

27

lar önem kazanmıştır. Transplant olgularında tiroid işlev bozuklukları sıkça gelişmekte olup, en sık kompanse hipotiroidi olarak karşımıza çıkmaktadır. Olguların % 15’inde be-lirgin hipotiroidi geliştiği bildirilmiştir (193). Tiroid işlev bozukluğu kemoterapi, radyoterapi veya cGVHH’na bağlı gelişebilmekle beraber, en önemli risk faktörü radyoterapidir. Radyo-terapinin dozu ve fraksiyon sayısı ile işlev bozukluğunun ağırlığı arasında korrelasyon bu-lunmuştur. Sadece kemoterapi alan olgularda, TVI alanlara göre, TVI alanlarda da fraksiyone alanlarda almayanlara göre insidans daha düşüktür. Özellikle çocukluk döneminde trans-plant yapılan olguların tiroid fonksiyonları açısından periyodik takibi yapılmalıdır. Diğer önemli bir endokrinolojik problem, steroid kullanımına bağlı gelişen adrenal yetmezliktir. Testiküler veya ovaryan yetmezlikler genellikle hazırlayıcı rejime ikincil olarak gelişmekte-dir. Özellikle radyoterapi ve busulfan bu yönden risk oluşturmaktadır (194,195). On yaşından büyük kız çocukların hemen tümünde, 10 yaş altı olguların yaklaşık yarısında genel kulla-nılan TVI dozları ile ovaryan yetmezlik gelişmektedir (194). Hazırlayıcı rejimde busulfan kulla-nımı ise hemen tüm olgularda ovaryan yetmezliğe neden olmaktadır (196). Olguların çoğunda hipergonadotropik hipogonadism gelişmekte ve kalıcı olmaktadır. Ovaryan yetmezliği geli-şen olgularda estrojen ve progestin ile seks hormon replasmanı yapılabilir. Fertilite açısın-dan seksüel maturasyonu olan erkek olgularda hazırlayıcı rejim öncesi sperm saklanabilir. Testis sperm ekstraksiyonu gibi yeni teknolojiler bu olgular açısından umut vericidir.

İkincil kanserler

Transplant olgularının uzun yıllar süren izlemleri farklı bir sorunu da beraberinde getirmiş ve bu olgularda ikincil kanser riskinin artmış olduğu görülmüştür (197). Radyoterapi, tüm vücut ışınlaması, alkilleyici ajanlar başta olmak üzere uygulanan kemoterapötik ajanlar, kronik GVHH varlığı, transplant sırasında hasta yaşının küçük olması ve genetik yatkınlık ikincil kanserler açısından risk yaratan faktörler olarak tanımlanmıştır (175,198,199). En çok gö-rülenler cilt, orofarenks, tiroid ve meme kanserleridir. Transplant yapılan hastalarda riskin standart yüksek doz radyo/kemoterapi alanlara göre daha mı yüksek olduğu sorusu henüz yanıtlanmamıştır. Transplant olguları ikincil lenfoproliferatif hastalıklar ve hematolojik ma-ligniteler açısından da yakın takip edilmelidir. Tam uyumlu olmayan akraba verici trans-plantlarında, primer immün yetmezlik nedeniyle nakil yapılanlarda, ATG kullanılan veya T hücre deplesyonu yapılanlarda ve aGVHH > evre II olanlarda post-transplant lenfoproliferatif hastalık riski artmıştır.

KAYNAKLAR

1. Thomas ED, Lochte HL, Lu WC et al. Intravenous infusion of bone marrow in patients receiving radiation and chemotherapy. N Engl J Med 1957; 257:491-6.

2. Buckley RH, Lucas ZJ, Hattler BG et al. Defective cellular immunity associated with chronic mucocutaneous moniliasis and recurrent staphylococcal botryomycosis: immunological reconstitution by allogeneic bone marrow. Clin Exp Immunol 1968; 3(2):153-169.

3. Bach FH, Albertini RJ, Joo P et al. Bone marrow transplantation in a patient with Wiskott-Aldrich syndrome. Lancet 1968; 2(7583):1364-1366.

4. Aschan J. Allogeneic haematopoietic stem cell transplantation: current status and future outlook. British Medical Bulletin 2006; 1-14.

5. Foeken LM, Green A, Hurley CK, Marry E, Wiegand T, Oudshoorn M. Monitoring the international use of un-related donors for transplantation: the WMDA annual reports. Bone Marrow Transplant. 2010 Feb 15. [Epub ahead of print].

6. Oski, Section III, sayfa 426.7. Grupp SA, Frangoul H, Wall D, Pulsipher MA, Levine JE, Schultz KR. Use of G-CSF in matched sibling do-

nor pediatric allogeneic transplantation: a consensus statement from the Children’s Oncology Group (COG) Transplant Discipline Committee and Pediatric Blood and Marrow Transplant Consortium (PBMTC) Executive Committee. Pediatr Blood Cancer 2006; 46(4):414-21.

8. Watanabe T, Takaue Y, Kawano Y et al. HLA-identical sibling peripheral blood stem cell transplantation in children and adolescents. Biol Blood Marrow Transplant 2002; 8(1):26-31.

28

9. Benito AI, Gonzalez-Vicent M, Garcia F et al. Allogeneic peripheral blood stem cell transplantation (PBSCT) from HLA-identical sibling donors in children with hematological diseases: a single center pilot study. Bone Marrow Transplant 2001; 28(6):537-43.

10. Yesilipek MA, Hazar V, Küpesiz A, Kizilörs A, Uguz A, Yegin O. Peripheral blood stem cell transplantation in children with beta-thalassemia. Bone Marrow Transplant 2001; 28(11):1037-40.

11. Styczynski J, Lapopin M, Elarouci N et al. Pediatric Sibling Donor Complications of Hematopoetic Stem Cell Collections: EBMT Pediatric Diseases Working Party. Blood 2009: 114; Abstract 806.

12. Pulsipher MA, Levine JE, Hayashi RJ et al. Safety and efficacy of allogeneic PBSC collection in normal pe-diatric donors: the pediatric blood and marrow transplant consortium experience (PBMTC) 1996-2003. Bone Marrow Transplant 2005; 35(4):361-7.

13. Pulsipher MA, Nagler A, Iannone R, Nelson RM. Weighing the risks of G-CSF administration, leukopheresis, and standard marrow harvest: ethical and safety considerations for normal pediatric hematopoietic cell do-nors. Pediatr Blood Cancer 2006; 46(4):422-33.

14. Anderlini P, Rizzo JD, Nugent ML, Schmitz N, Champlin RE, Horowitz MM. Peripheral blood stem cell dona-tion: an analysis from the International Bone Marrow Transplant Registry (IBMTR) and European Group for Blood and Marrow Transplant (EBMT) databases. Bone Marrow Transplant 2001; 27(7):689-92.

15. Majolino I, Aversa F, Bacigalupo A, Bandini G, Arcese W, Reali G. Allogeneıc transplants of rhg-csf-mobılızed perıpheral blood stem cells (pbsc) from normal donors. Haematologica 1995; 80:40-3.

16. Schoemans H, Theunissen K, Maertens J, Boogaerts M, Verfaillie C and Wagner J. Adult umblical cord blood transplantation : a comprehensive review. Bone Marrow Transplant 2006; 38:83-93.

17. Barker J, Scaradavou A, Stevens CE, Rubinstein P. Analysis of 608 umbilical cord blood (UCB) transplantshla-match is a critical determinant of transplant-related mortality (TRM) in the postengraftment period even in the absence of acute graft-vs-host disease (aGVHD). Blood 2005; 106:92a-93a (Abstract 303).

18. Kelly SS, Sola CBS, de Lima M, Shpall E. Ex vivo expansion of cord blood. Bone Marrow Transplant 2009; 44:673-681.

19. Jaroscak J, Goltry K, Smith A, et al. Augmentation of umbilical cord blood (UCB) transplantation with ex vivo-expanded UCB cells:results of a phase 1 trial using the Aastrom Replicell System. Blood 2003; 101:5061-67.

20. Devine SM, Lazarus HM and Emerson SG. Clinical application of hematopoietic progenitor cell expansion: current status and future prospects. Bone Marrow Transplant 2003; 31:241-52.

21. Magro E, Regidor C, Cabrera R, et al. Early hematopoietic recovery after single unit UCB transplantation in adults supported by co-infusion of mobilized stem clls from a third party donor, Haematologica 2006; 91(5):640-8.

22. Hamza NS, Fanning L, Tary-Lehmann M, et al. High rate of graft failure after infusion of multiple (3-5) umbili-cal cord blood (UCB) units in adults with hematologic disorders: role of HLA disparity and UCB graft cell cross immune reactivation (abstract). Blood 2003; 98.

23. Veneris MR, Brunstein C, DFor TE, et al. Risk of relaps (REL) after umbilical cord blood (UCB) transplantation in patients with acute leukemia: marked reduction in recipients of two units. ASH Annual Meeting Abstracts 2005; 106:93a (Abstract 305).

24. Ballen KK, Cutler C, Yeap BY et al. Donor Derived Second Hematologic Malignancies after Cord Blood Trans-plantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2010 Feb 20. [Epub ahead of print].

25. Kogler G, Enczmann J, Rocha V, Gluckman E, Wernet P. High-resolution HLA typing by sequencing for HLA-A, -B, -C, -DR, -DQ in 122 unrelated cord blood/patient pair transplants hardly improves long-term clinical out-come. Bone Marrow Transplantation 2005; 36:1033-1041.

26. Kurtzberg J, Prasad VK, Carter SL, et al. COBLT Steering Committee (2008) Results of the Cord Blood Trans-plantation Study (COBLT): clinical outcomes of unrelated donor umbilical cord blood transplantation in pedi-atric patients with hematologic malignancies. Blood, 112, 4318-4327.

27. Rocha V, Gluckman E. Eurocord-Netcord registry and European Blood and Marrow Transplant group. Impro-ving outcomes of cord blood transplantation: HLA matching, cell dose and other graft- and transplantation-related factors. Br J Haematol 2009; 147(2):262-74.

28. Brunstein CG, Weisdorf DJ. Future of cord blood for oncology uses. Bone Marrow Transplant 2009; (44):699-707.

29. Kögler G, Critser P, Trapp T, Yoder M. Future of cord blood for non-oncology uses. Bone Marrow Transplant 2009; (44):683-697.

30. Gratwohl A. Principals of conditioning. In: Hematopoetic Stem Cell Transplantation, The EBMT Handbook. Eds: Apperly J, Carreras E, Gluckman E Grawthol A, Masszi T. European School of Hematology, 2008, p:128-144.

31. Yaniv I, Stein J. EBMT Paediatric Working Party. Reduced-intensity conditioning in children: a reappraisal in 2008. Bone Marrow Transplant 2008; 41(Suppl 2):S18-22.

32. Raymond C, Barfield RC, Kasow KA, Hale GA. Advances in pediatric hematopoetic stem cell transplantation. Cancer Biology and Therapy 2008; 7(10):1533-1539.

33. Niederwieser D, Maris M, Shizuru JA, et al. Low-dose total body irradiation (TBI) and fludarabine followed by hematopoietic cell transplantation (HCT) from HLA-matched or mismatched unrelated donors and postgraf-ting immunosuppression with cyclosporin and mycophenolate mofetil (MMF) can induce durable complete chimerism and sustained remissions in patients with hematological disease. Blood 2003; 101:1620-1629.

34. Del Toro G, Satwani P, Harrison L et al. A pilot study of reduced intensity conditioning and allogeneic stem cell transplantation from unrelated cord blood and matched family donors in children and adolescent recipi-ents. Bone Marrow Transplant 2004; 33:613-622.

35. Gomez-Almaguer D, Ruiz-Arguelles GJ, Tarın-Arzaga Ldel et al.Reduced-intensity stem cell transplantation in children and adolescents: the Mexican experience. Biol Blood Marrow Transplant 2003; 9:157-161.

36. Jacobsohn DA, Duerst R, Tse W, Kletzel M. Reduced intensity haemopoietic stem-cell transplantation for treatment of non-malignant diseases in children. Lancet 2004; 364:156-162.

29

37. Duerst RE, Jaconsohn D, Tse W, Kletzel M. Efficacy of reduced intensity conditioning with Flu-BU-ATG and allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for pediatric ALL. Blood 2004; 104:2314.

38. Rao K, Amrolia PJ, Jones A, Cale CM, Naik P, King D et al. Improved survival after unrelated donor bone marrow transplantation in children with primary immunodeficiency using a reduced-intensity conditioning regimen. Blood 2005; 105:879-885.

39. Kletzel M, Jacobsohn D, Tse W, Duerst R. Reduced intensity transplants (RIT) in pediatrics: a review. Pediatr Transplant 2005; 9:63-70.

40. Satwani P, Cooper N, Rao K Veys P, Amrolia P. Reduced intensity conditioning and allogeneic stem cell trans-plantation in childhood malignant and non-malignant diseases. Bone Marrow Transplant 2008; 41(2):173-82.

41. Ljungman P, Bregni M, Brune M et al. Allogeneic and autologous transplantation for haematological disea-ses, solid tumours and immune disorders: current practice in Europe 2009. Bone Marrow Transplant 2010; 45:219-234.

42. Gibson BE, Wheatley K, Hann IM, Stevens RF, Webb D, Hills RK et al. Treatment strategy and long-term results in paediatric patients treated in consecutive UK AML trials. Leukemia 2005; 19:2130-2138.

43. Dini G, Miano M. HSCT for acute myeloid leukemia in children In: Hematopoietic stem cell transplantation EBMT Handbook. 5th Ed. Eds: Apperly J, Carreras E, Gluckman E Grawthol A, Masszi T. European School of Hematology 2008, p:499-503.

44. Anak S, Saribeyoglu ET, Bilgen H et al. Allogeneic versus autologous versus peripheral stem cell transplanta-tion in CR1 pediatric AML patients: a single center experience. Pediatr Blood Cancer 2005; 44(7):654-9.

45. Locatelli F, Labopin M, Ortega J et al. Factors influencing outcome and incidence of long-term complications in children who underwent autologous stem cell transplantation for acute myeloid leukemia in first complete remission. Blood 2003; 101:1611-9.

46. Schrauder A, Reiter A, Gadner H, et al. Superiority of allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation compared with chemotherapy alone in high-risk childhood T-cell acute lymphoblastic leukemia: results from ALL-BFM 90 and 95. J Clin Oncol 2006; 24:5742-5749.

47. Balduzzi A, Valsecchi MG, Uderzo C, et al. Chemotherapy versus allogeneic transplantation for very-high-risk childhood acute lymphoblastic leukaemia in first complete remission: comparison by genetic randomisation in an international prospective study. Lancet 2005; 366:635-642.

48. Peters C, Schrauder A, Schrappe M et al. Allogeneic haematopoietic stem cell transplantation in children with acute lymphoblastic leukaemia: the BFM/IBFM/EBMT concepts. Bone Marrow Transplant 2005; 35(Suppl 1):S9-S11.

49. Locatelli F, Zecca M, Messina C et al. Improvement over time in outcome for children with acute lymphoblastic leukemia in second remission given hematopoietic stem cell transplantation from unrelated donors. Leuke-mia 2002; 16:2228-2237.

50. Borgmann A, von Stackelberg A, Hartmann R, Ebell W, Klingebiel T, Peters C et al. Unrelated donor stem cell transplantation compared with chemotherapy for children with acute lymphoblastic leukemia in a second remission:a matched-pair analysis. Blood 2003; 101:3835-3839.

51. Klingebiel T, Cornish J, Labopin M et al. Results and factors influencing outcome after fully haploidentical hematopoietic stem cell transplant in children with very-high risk acute lymphoblastic leukemia - impact of center size: an analysis on behalf of the Acute Leukemia and Pediatric Disease Working Parties of the Euro-pean Blood and Marrow Transplant group. Blood 2009 Dec 29. [Epub ahead of print]

52. Balduzzi A, Gaipa G, Bonanomi S et al. Purified autologous grafting in childhood acute lymphoblastic leuke-mia in second remission: evidence for long-term clinical and molecular remissions. Leukemia 2001; 15:50-56.

53. Cwynarski K, Roberts IA, Iacobelli S et al. Stem cell transplantation for chronic myeloid leukemia in children. Blood 2003; 102(4):1224-31.

54. Gross TG, Hale GA, He W et al. Hematopoietic stem cell transplantation for refractory or recurrent non-Hodgkin lymphoma in children and adolescents. Biol Blood Marrow Transplant 2010; 16(2):223-30.

55. Claviez A, Canals C, Dierickx D el al. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in children and ado-lescents with recurrent and refractory Hodgkin lymphoma: an analysis of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Blood 2009; 114(10):2060-7.

56. Koike K, Matsuda K. Recent advances in the pathogenesis and management of juvenile myelomonocytic leu-kaemia. Br J Haematol 2008; 141(5):567-75.

57. Yoshimi A, Kojima S, Hirano N. Juvenile myelomonocytic leukemia: epidemiology, etiopathogenesis, diagno-sis, and management considerations.Paediatr Drugs 2010; 12(1):11-21.

58. Caselli D, Aricò M; EBMT Paediatric Working Party. The role of BMT in childhood histiocytoses. Bone Marrow Transplant 2008; 41(Suppl 2):S8-S13.

59. Horne A, Janka G, Maarten Egeler R et al. Haematopoietic stem cell transplantation in haemophagocytic lymphohistiocytosis. Br J Haematol 2005; 129(5):622-30.

60. Yoon HS, Im HJ, Moon HN et al. The outcome of hematopoietic stem cell transplantation in Korean children with hemophagocytic lymphohistiocytosis. ediatr Transplant. 2010 Jan 24.

61. Henter JI, Horne A, Arico´ M et al. HLH-2004: Diagnostic and Therapeutic Guidelines for Hemophagocytic Lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer 2007; 48:124-131.

62. Antoine C, Müller S, Cant A et al. Long-term survival and transplantation of haemopoietic stem cells for im-munodeficiencies: report of the European experience 1968-99. Lancet 2003; 361(9357):553-60.

63. Marsh JCW, Ball SE, Darbyshire P et al. Guidelines for the diagnosis and management of acquired aplastic anemia. Br J Haematol 2003; 123:782-801.

64. KW Chan, L McDonald, D Lim et al. Unrelated cord blood transplantation in children with idiopathic severe aplastic anemia. Bone Marrow Transplant 2008; 42:589-595.

65. Viollier R, Socie G, Tichelli A et al. Recent improvement in outcomes of unrelated donor transplantation for aplastic anemia. Bone Marrow Transplant 2008; 41:45-50.

30

66. Maury S, Balere-Appert ML, Chir Z et al. Unrelated stem cell transplantation for severe acquired aplastic ane-mia: improved outcome in the era of high-resolution HLA matching between donor and recipient. Haematolo-gica 2007; 92:589-596.

67. Yagasaki H, Takahashi Y, Hama A et al. Comparison of matched-sibling donor BMT and unrelated donor BMT in children and adolescent with acquired severe aplastic anemia. Bone Marrow Transplant 2010 Feb 1. [Epub ahead of print].

68. Gluckman E and Wagner JE. Hematopoetic stem cell transplantation in childhood inherited bone marrow failure syndrome. Bone Marrow Transplant 2008; 41:127-132.

69. Dufour C and Svahn J. Fanconi anaemia: new strategies. Bone Marrow Transplant 2008; 41:90-95.70. Yesilipek MA, Karasu GT, Kupesiz A et al. Better posttransplant outcome with fludarabine based conditioning

in multitransfused fanconi anemia patients who underwent peripheral blood stem cell transplantation. J Pe-diatr Hematol Oncol 2009; 31(7):512-5.

71. Bitan M, Or R, Shapira MY et al. Fludarabine-based reduced intensity conditioning for stem cell transplanta-tion of Fanconi anemia patients from fully matched related and unrelated donors. Biol Blood Marrow Trans-plant 2006; 12(7):712-8.

72. Gluckman E, Rocha V, Ionescu I et al. Results of unrelated cord blood transplant in fanconi anemia patients: risk factor analysis for engraftment and survival. Biol Blood Marrow Transplant 2007; 13(9):1073-82.

73. Rosenberg PS, Alter BP, Ebell W. Cancer risks in Fanconi anemia: findings from the German Fanconi Anemia Registry. Haematologica 2008; 93(4):511-517.

74. Kutler DI, Singh B, Satagopan J et al. A 20-year perspective on the International Fanconi Anemia Registry (IFAR). Blood 2003; 101(4):1249-56.

75. Roy V, Pérez WS, Eapen M et al. Bone marrow transplantation for diamond-blackfan anemia. Biol Blood Mar-row Transplant 2005; 11(8):600-8.

76. Yesilipek MA, Hazar V, Kupesiz A, Yegin O. Peripheral stem cell transplantation in a child with amegakaryocy-tic thrombocytopenia. Bone Marrow Transplant 2000; 26:571-2.

77. Lackner A, Basu O, Bierings M et al. Hematopoietic stem cell transplantation for amegakaryocytic thrombocy-topenia. Br J Haematol 2000; 109:773-5.

78. Karl Welte, Cornelia Zeidler, David C. Dale. Severe congenital neutropenia. Seminars in Hematology 2006; 43:189-195.

79. Yesilipek MA, Tezcan G, Germeshausen M et al. Unrelated cord blood transplantation in children with severe congenital neutropenia. Pediatr Transplant 2009; 13(6):777-81.

80. Thomas ED, Buckner CD, Sanders JE et al. Marrow transplantation for thalassemia. Lancet 1982; 2(8292):227-228.

81. Gaziev D, Lucarelli G. Stem cell transplantation for hemoglobinopathies. Curr Opin Pediatr 2003; 15(1):24-31.82. Pakakasama S, Hongeng S, Chaisiripoomkere, Chuansumrit A, Sirachainun N, Jootar S. Allogeneic peripheral

stem cell transplantation in children with homozygous β-thalassemia and severe β-thalassemia/Hemoglobin E disease. J Pediatr Hematol Oncol 2004; 26(4):248-252.

83. Yesilipek MA, Hazar V, Kupesiz A et al. Peripheral blood stem cell transplantation in children with β thalasse-mia. Bone Marrow Transplant 2001; 28(11):1037-1040.

84. La Nasa G, Argiolu F, Giardini C et al. Unrelated bone marrow transplantation for β-thalassemia patients: the experience of the Italian Bone Marrow Transplant Group. Ann NY Acad Sci 2005; 1054:186-195.

85. Chen YH, Huang XJ, Chen H et al. Analysis of 66 cases received hematopoietic stem cell transplantation from unrelated donors. Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi 2005; 26(11):656-660.

86. Locatelli F, Rocha V, Reed W et al, Eurocord Transplant Group. Related umbilical cord blood transplant in patients with thalassemia and sickle cell disease. Blood 2003; 101(6):2137-2143.

87. Matthay KK, Reynolds CP, Seeger RC et al. Long-term results for children with high-risk neuroblastoma tre-ated on a randomized trial of myeloablative therapy followed by 13-cis-retinoic acid: a children’s oncology group study. J Clin Oncol 2009; 27:1007-1013.

88. Ladenstein R, Potschger U, Hartman O et al. 28 years of high-dose therapy and SCT for neuroblastoma in Eu-rope: lessons from more than 4000 procedures. Bone Marrow Transplant 2008; 41(Suppl 2):S118-S127.

89. Mullinghan CG, Bardy PG. New directions in the genomics of allogeneic hematopoietic stem cell transplanta-tion. Biol Blood Marrow Transplant 2007; 13:127-144.

90. Brown JMY. Fungal infections after hematopoietic cell transplantation. In: Blume KG, Forman SJ, Appelbaum FR (eds). Thomas’ Hematopoietic Cell Transplantation. Blackwell Publishing: Malden 2004, pp.683-700.

91. Centers for Disease Control and Prevention. Infectious Disease Society of America; American Society of Blood and Marrow Transplantation. Guidelines for preventing opportunistic infections among hematopoietic stem cell transplant recipients. MMWR Recomm Rep 2000; 49:1-125.

92. O’Brien SN, Blijlevens NM, Mahfouz TH, Anaissie EJ. Infections in patients with hematological cancer: recent developments. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2003; 438-472.

93. Nucci M, Andrade F, Vigorito A et al. Infectious complications in patients randomized to receive allogeneic bone marrow or peripheral blood transplantation. Transpl Infect Dis 2003; 5:167-173.

94. Bucaneve G, Castagnola E, Viscoli C, Leibovici L, Menichetti F. Quinolone prophylaxis for bacterial infections in afebrile high-risk neutropenic patients. EJC Supplements 2007; 2:5-12.

95. van de Wetering MD, de Witte MA, Kremer LC, Offringa M, Scholten RJ, Caron HN. Efficacy of oral prophylactic antibiotics in neutropenic afebrile oncology patients: a systematic review of randomised controlled trials. Eur J Cancer 2005; 41:1372-1382.

96. Castagnola E, Boni L, Giacchino M et al. A multicenter, randomized, double blind placebo-controlled trial of amoxicillin-clavulanate for the prophylaxis of fever and infection in neutropenic children with cancer. Pediatr Infect Dis J 2003; 22:359-365.

97. Engelhard D, Akova M, Boeckh MJ et al. Bacterial infection prevention after hematopoietic cell transplantati-on. Bone Marrow Transplant 2009; 44(8):467-70.

31

98. Grady R. Safety profile of quinolone antibiotics in the pediatric population. Pediatr Infect Dis J 2003; 22:1128-1132.

99. Cruciani M, Malena M, Bosco O, Nardi S, Serpelloni G, Mengoli C. Reappraisal with meta-analysis of the addi-tion of Gram-positive prophylaxis to fluoroquinolone in neutropenic patients. J Clin Oncol 2003; 21(22):4127-37.

100. Castagnola E, Fioredda F. Prevention of life-threatening infections due to encapsulated bacteria in children with hyposplenia or asplenia: a brief review of current recommendations for practical purposes. Eur J Haema-tol 2003; 71:319-326.

101. Barnes PD, Marr KA. Risks, diagnosis and outcomes of invasive fungal infections in haematopoietic stem cell transplant recipients. Br J Haematol 2007; 139(4):519-31.

102. Slavin MA, Osborne B, Adams R, Levenstein MJ, Schoch HG, Feldman AR, Meyers JD, Bowden RA. Efficacy and safety of fluconazole prophylaxis for fungal infections after marrow transplantation--a prospective, ran-domized, double-blind study. J Infect Dis 1995; 171(6):1545-52.

103. Goodman JL, Winston DJ, Greenfield RA, Chandrasekar PH, Fox B, Kaizer H, Shadduck RK, Shea TC, Stiff P, Friedman DJ, et al. A controlled trial of fluconazole to prevent fungal infections in patients undergoing bone marrow transplantation. N Engl J Med 1992; 326(13):845-51.

104. Marr KA, Seidel K, White TC, Bowden RA. Candidemia in allogeneic blood and marrow transplant recipients: evolution of risk factors after the adoption of prophylactic fluconazole. J Infect Dis 2000; 181(1):309-16.

105. van Burik JA, Ratanatharathorn V, Stepan DE et al. National Institute of Allergy and Infectious Diseases Myco-ses Study Group. Micafungin versus fluconazole for prophylaxis against invasive fungal infections during ne-utropenia in patients undergoing hematopoietic stem cell transplantation. Clin Infect Dis 2004; 39(10):1407-16.

106. Winston DJ, Maziarz RT, Chandrasekar PH et al. Intravenous and oral itraconazole versus intravenous and oral fluconazole for long-term antifungal prophylaxis in allogeneic hematopoietic stem-cell transplant recipi-ents. A multicenter, randomized trial. Ann Intern Med 2003; 138(9):705-13.

107. Oren I, Rowe JM, Sprecher H et al. A prospective randomized trial of itraconazole vs fluconazole for the pre-vention of fungal infections in patients with acute leukemia and hematopoietic stem cell transplant recipi-ents. Bone Marrow Transplant 2006; 38(2):127-34.

108. Kanafani ZA, Perfect JR. Antimicrobial resistance: resistance to antifungal agents: mechanisms and clinical impact. Clin Infect Dis 2008; 46(1):120-8.

109. Ullmann AJ, Lipton JH, Vesole DH, Chandrasekar P, Langston A, Tarantolo SR, Greinix H, Morais de Azevedo W, Reddy V, Boparai N, Pedicone L, Patino H, Durrant S. Posaconazole or fluconazole for prophylaxis in severe graft-versus-host disease. N Engl J Med 2007; 356(4):335-47.

110. Wingard JR, Carter SL, Walsh TJ, Kurtzberg J, Small TN, Gersten ID, et al. Results of a randomized, double-blind trial of fluconazole vs. voriconazole for the prevention of invasive fungal infections in 600 allogeneic blood and marrow transplantation? Blood 2007; 110:55a.

111. Marr KA, Crippa F, Leisenring W et al. Itraconazole versus fluconazole for prevention of fungal infections in patients receiving allogeneic stem cell transplants. Blood 2004; 103(4):1527-33.

112. Marr KA, Bow E, Chiller T et al. Fungal infection prevention after hematopoietic cell transplantation. Bone Marrow Transplant 2009; 44(8):483-7.

113. Madureira A, Bergeron A, Lacroix C et al. Breakthrough invasive aspergillosis in allogeneic haematopoietic stem cell transplant recipients treated with caspofungin. Int J Antimicrob Agents 2007; 30(6):551-4.

114. Cordonnier C, Maury S, Pautas C et al. Secondary antifungal prophylaxis with voriconazole to adhere to scheduled treatment in leukemic patients and stem cell transplant recipients. Bone Marrow Transplant 2004; 33(9):943-8.

115. Zaia J, Baden L, Boeckh MJ et al. Viral disease prevention after hematopoietic cell transplantation. Bone Mar-row Transplant 2009; 44(8):471-82.

116. Goodrich JM, Bowden RA, Fisher L, Keller C, Schoch G, Meyers JD. Ganciclovir prophylaxis to prevent cyto-megalovirus disease after allogeneic marrow transplant. Ann Intern Med 1993; 118(3):173-8.

117. Ljungman P, de La Camara R, Milpied N et al. Valacyclovir International Bone Marrow Transplant Study Group. Randomized study of valacyclovir as prophylaxis against cytomegalovirus reactivation in recipients of alloge-neic bone marrow transplants. Blood 2002; 99(8):3050-6.

118. Prentice HG, Gluckman E, Powles RL et al. Impact of long-term acyclovir on cytomegalovirus infection and survival after allogeneic bone marrow transplantation. European Acyclovir for CMV Prophylaxis Study Group.Lancet 1994; 343(8900):749-53.

119. Castagnola E, Cappelli B, Erba D, Rabagliati A, Lanino E, Dini G. Cytomegalovirus infection after bone marrow transplantation in children. Hum Immunol 2004; 65(5):416-22.

120. Boeckh M, Gooley TA, Myerson D, Cunningham T, Schoch G, Bowden RA. Cytomegalovirus pp65 antigenemia-guided early treatment with ganciclovir versus ganciclovir at engraftment after allogeneic marrow transplan-tation: a randomized double-blind study. Blood 1996; 88(10):4063-71.

121. Reusser P, Einsele H, Lee J et al. Infectious Diseases Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation.Randomized multicenter trial of foscarnet versus ganciclovir for preemptive therapy of cytomegalovirus infection after allogeneic stem cell transplantation. Blood 2002; 99(4):1159-64.

122. Winston DJ, Baden LR, Gabriel DA et al. Pharmacokinetics of ganciclovir after oral valganciclovir versus int-ravenous ganciclovir in allogeneic stem cell transplant patients with graft-versus-host disease of the gastro-intestinal tract. Biol Blood Marrow Transplant 2006; 12(6):635-40.

123. Eisen D, Essell J, Broun ER, Sigmund D, DeVoe M. Clinical utility of oral valacyclovir compared with oral acy-clovir for the prevention of herpes simplex virus mucositis following autologous bone marrow transplantation or stem cell rescue therapy. Bone Marrow Transplant 2003; 31(1):51-5.

124. Dignani MC, Mykietiuk A, Michelet M et al. Valacyclovir prophylaxis for the prevention of Herpes simplex virus reactivation in recipients of progenitor cells transplantation. Bone Marrow Transplant 2002; 29(3):263-7.

32

125. Eapen M, Horowitz MM, Klein JP et al. Higher mortality after allogeneic peripheral-blood transplantation com-pared with bone marrow in children and adolescents: the Histocompatibility and Alternate Stem Cell Source Working Committee of the International Bone Marrow Transplant Registry. J Clin Oncol 2004; 22:4872-4880.

126. Woolfrey AE, Anasetti C, Storer B et al. Factors associated with outcome after unrelated marrow transplanta-tion for treatment of acute lymphoblastic leukemia in children. Blood 2002; 99:2002-2008.

127. Rocha V, Cornish J, Sievers EL et al. Comparison of outcomes of unrelated bone marrow and umbilical cord blood transplants in children with acute leukemia. Blood 2001; 97:2962-2971.

128. Giebel S, Giorgiani G, Martinetti M et al. Low incidence of severe acute graft-versus-host disease in children given haematopoietic stem cell transplantation from unrelated donors prospectively matched for HLA class I and II alleles with high-resolution molecular typing. Bone Marrow Transplant 2003; 31:987-993.

129. Cutler C, Giri S, Jeyapalan S, Paniagua D, Viswanathan A, Antin JH. Acute and chronic graft-versus-host disease after allogeneic peripheral blood stem-cell and bone marrow transplantation: a meta-analysis. J Clin Oncol 2001; 19:3685-3691.

130. Dickinson AM, Charron D. Non-HLA immunogenetics in hematopoietic stem cell transplantation. Curr Opin Immunol 2005; 17(5):517-25.

131. Hill GR, Ferrara JL. The primacy of the gastrointestinal tract as a target organ of acute graft-versus-host disease: rationale for the use of cytokine shields in allogeneic bone marrow transplantation. Blood 2000; 95(9):2754-9.

132. Goldberg J, Jacobsohn DA, Zahurak ML, Vogelsang GB. Gastrointestinal toxicity from the preparative regimen is associated with an increased risk of graft-versus-host disease. Biol Blood Marrow Transplant 2005; 11:101-107.

133. Sakihama T, Smolyar A, Reinherz EL. Molecular recognition of antigen involves lattice formation between CD4, MHC class II and TCR molecules. Immunol Today 1995; 16(12):581-7.

134. Via CS, Nguyen P, Shustov A, Drappa J, Elkon KB. A major role for the Fas pathway in acute graft-versus-host disease. J Immunol 1996; 157(12):5387-93.

135. Glucksberg H, Storb R, Fefer A et al. Clinical manifestations of graft-versus-host disease in human recipients of marrow from HL-A-matched sibling donors. Transplantation 1974t; 18(4):295-304.

136. Przepiorka D, Weisdorf D, Martin P, Klingemann HG, Beatty P, Hows J et al. 1994 Consensus Conference on Acute GVHD Grading. Bone Marrow Transplant 1995; 15:825-828.

137. Ram R, Gafter-Gvili A, Yeshurun M, Paul M, Raanani P, Shpilberg O. Prophylaxis regimens for GVHD: systema-tic review and meta-analysis. Bone Marrow Transplant 2009; 43(8):643-53.

138. Atlas M, Yanik G, Goyal R. Tacrolimus versus cyclosporine for GVHD prophylaxis in pediatric patients under-going matched unrealted donor hematopoietic stem cell transplants. A PBMTC study. Blood 2006; 108:816a (abstract).

139. Wall DA, Carter SL, Kernan NA et al. Busulfan/melphalan/antithymocyte globulin followed by unrelated donor cord blood transplantation for treatment of infant leukemia and leukemia in young children: the Cord Blood Transplantation study (COBLT) experience. Biol Blood Marrow Transplant 2005; 11:637-646.

140. Jacobsohn DA, Hewlett B, Ranalli M, Seshadri R, Duerst R, Kletzel M. Outcomes of unrelated cord blood trans-plants and allogeneic-related hematopoietic stem cell transplants in children with high-risk acute lymphocy-tic leukemia. Bone Marrow Transplant 2004; 34:901-907.

141. Van Lint MT, Uderzo C, Locasciulli A et al. Early treatment of acute graft-versus-host disease with high- or low-dose 6 methylprednisolone: a multicenter randomized trial from the Italian Group for Bone Marrow Trans-plantation. Blood 1998; 92:2288-2293.

142. Cragg L, Blazar BR, Defor T et al. A randomized trial comparing prednisone with antithymocyte globulin/prednisone as an initial systemic therapy for moderately severe acute graft-versus-host disease. Biol Blood Marrow Transplant 2000; 6:441-447.

143. Van Lint MT, Milone G, Leotta S, Uderzo C, Scimè R, Dallorso S. Treatment of acute graft-versus-host disease with prednisolone: significant survival advantage for day +5 responders and no advantage for nonresponders receiving anti-thymocyte globulin. Blood 2006; 107:4177-4181.

144. Zecca M, Prete A, Rondelli R, Lanino E, Balduzzi A, Messina C et al. Chronic graft-versus-host disease in children: incidence, risk factors, and impact on outcome. Blood 2002; 100:1192-1200.

145. Sullivan KM, Parkman R. The pathophysiology and treatment of graft-versus-host disease. Clinical Haemato-logy 1983; 12:775-789.

146. Weinberg K, Blazar BR, Wagner et al. Factors affecting thymic function after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Blood 2001; 97:1458-1466.

147. Sullivan KM, Witherspoon RP, Storb R, et al. Alternating-day cyclosporine and prednisone for treatment of high-risk chronic graft-v-host disease. Blood 1988;72:555–561.

148. Akpek G, Lee SJ, Flowers ME et al. Performance of a new clinical grading system for chronic graft-versus-host disease: a multicenter study. Blood 2003; 102(3):802-9.

149. Bellm LA, Epstein JB, Rose-Ped A, Martin P, Fuchs HJ. Patient reports of complications of bone marrow trans-plantation. Support Care Cancer 2000; 8:33-9.

150. Stiff PJ, Emmanouilides C, Bensinger WI et al. Palifermin reduces patient-reported mouth and throat sore-ness and improves patient functioning in the hematopoietic stem-cell transplantation setting. J Clin Oncol 2006; 24:5186-93.

151. Kuskonmaz B, Yalcin S, Kucukbayrak O et al. The effect of glutamine supplementation on hematopoietic stem cell transplant outcome in children: a case-control study. Pediatr Transplant 2008; 12(1):47-51.

152. Aquino VM, Harvey AR, Garvin JH et al. A double-blind randomized placebo-controlled study of oral glutamine in the prevention of mucositis in children undergoing hematopoietic stem cell transplantation: a pediatric blood and marrow transplant consortium study. Bone Marrow Transplant 2005; 36(7):611-6.

153. Thompson JL, Duffy J. Nutrition support challenges in hematopoietic stem cell transplant patients. Nutr Clin Pract 2008; 23(5):533-46.

33

154. Lee JL, Gooley T, Bensinger W, Schiffman K, McDonald GB. Veno-occlusive disease of the liver after busulfan, melphalan, and thiotepa conditioning therapy: incidence, risk factors and outcome. Biol Blood Marrow Trans-plant 1999; 5(5):306-15.

155. Vassal G, Koscielny S, Challine D et al. Busulfan disposition and hepatic veno-occlusive disease in children undergoing bone marrow transplantation. Cancer Chemother Pharmacol 1996; 37:247-253.

156. Hasegawa S, Horibe K, Kawabe T et al. Veno-occlusive disease of the liver after allogeneic bone marrow trans-plantation in children with hematologic malignancies: incidence, onset time and risk factors. Bone Marrow Transplant 1998; 22:1191-1197.

157. Miano M, Faraci M, Dini G, Bordigoni P. Early complications following haematopoietic SCT in children. Bone Marrow Transplan 2008; 41(Suppl 2):S39-42.

158. Chopra R, Eaton JD, Grassi A et al. Defibrotide for the treatment of hepatic veno-occlusive disease:results of the European compassionate-use study. Br J Haematol 2000; 111:1122-1129.

159. Corbacioglu S, Greil J, Peters C, et al. Defibrotide in the treatment of children with veno-occlusive disease (VOD): a retrospective multicentre study demonstrates therapeutic efficacy upon early intervention. Bone Marrow Transplantation 2004; 33:189-195.

160. Bulley SR, Strahm B, Doyle J, Dupuis LL. Defibrotide for the treatment of hepatic veno-occlusive disease in children. Pediatric Blood Cancer 2007; 48:700-704.

161. Cappelli B, Chiesa R, Evangelio C et al. Absence of VOD in paediatric thalassaemic HSCT recipients using defibrotide prophylaxis and intravenous Busulphan. Br J Haematol 2009; 147:554-60.

162. Qureshi A, Marshall L, Lancaster D. Defibrotide in the prevention and treatment of veno-occlusive disease in autologous and allogeneic stem cell transplantation in children. Pediatr Blood Cancer 2008; 50(4):831-2.

163. Lalazar G, Rund D, Shouval D. Screening, prevention and treatment of viral hepatitis B reactivation in patients with haematological malignancies. Br J Haematol 2007; 136:699-712.

164. Ljungman P, Engelhard D, de la Cámara R et al. Infectious Diseases Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Vaccination of stem cell transplant recipients: recommendations of the Infectious Diseases Working Party of the EBMT. Bone Marrow Transplant 2005; 35:737-746.

165. Peffault de Latour R, Lévy V, Asselah T et al. Long-term outcome of hepatitis C infection after bone marrow transplantation. Blood 2004; 103:1618-24.

166. Angelucci E, Muretto P, Lucarelli G et al. Phlebotomy to reduce iron overload in patients cured of thalassemia by bone marrow transplantation. Italian Cooperative Group for Phlebotomy Treatment of Transplanted Thalas-semia Patients. Blood 1997; 90(3):994-8.

167. Giardini C, Galimberti M, Lucarelli G et al. Desferrioxamine therapy accelerates clearance of iron deposits after bone marrow transplantation for thalassaemia. Br J Haematol 1995; 89(4):868-73.

168. Pavletic SZ, Lee SJ, Socié G, Vogelsang G. Chronic graft-versus-host disease: implications of the National Ins-titutes of Health consensus development project on criteria for clinical trials. Bone Marrow Transplant 2006; 38:645-651.

169. Garaventa A, Rondelli R, Locatelli F et al. Pneumopathy in children after bone marrow transplantation. Report from the AIEOP-Registry. The Italian Association of Paediatric Hematology-Oncology BMT group. Bone Mar-row Transplant 1996; 18:160-162.

170. Griese M, Rampf U, Hofmann D, Füher M, Reinhardt D, Bender-Götze C. Pulmonary complications after bone marrow transplantation in children: twenty-four years of experience in a single pediatric centre. Pediatr Pul-monol 2000; 30:393-401.

171. Clark JG, Hansen JA, Hertz MI, Parkman R, Jensen L, Peavy HH. NHLBI workshop summary. Idiopathic pne-umonia syndrome after bone marrow transplantation. Am Rev Respir Dis 1993; 147:1601-6.

172. Robbins RA, Linder J, Stahl MG et al. Diffuse alveolar hemorrhage in autologous bone marrow transplant recipients. Am J Med 1989; 87(5):511-8.

173. Metcalf JP, Rennard SI, Reed EC et al. Corticosteroids as adjunctive therapy for diffuse alveolar hemorrhage asscociated with bone marrow transplantation. University of Nebreska Medical Center BMT Group Am J Med 1994; 96:327-34.

174. Uderzo C, Pillon M, Corti P et al. Impact of cumulative anthracycline dose, preparative regimen and chronic graft-versus-host disease on pulmonary and cardiac function in children 5 years after allogeneic hematopo-ietic stem cell transplantation: a prospective evaluation on behalf of the EBMT Pediatric Diseases and Late Effects Working Parties. Bone Marrow Transplant 2007; 39(11):667-75.

175. Rizzo JD, Wingard JR, Tichelli A et al. Recommended screening and preventive practices for long-term survi-vors after haematopoietic cell transplantation: joint recommendations of the European Group for Blood and Marrow Transplantation, Centre for International, Blood and Marrow Transplant Research, and the Ameri-can Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT/CIBMTR/ASBMT). Bone Marrow Transplant 2006; 37:249-261.

176. Soubani AO, Uberti JP. Bronchiolitis obliterans following haematopoietic stem cell transplantation. Eur Res-pir J Review 2007; 29:1007-1019.

177. Nishio N, Yagasaki H, Takahashi Y et al. Late-onset non-infectious pulmonary complications following alloge-neic hematopoietic stem cell transplantation in children. Bone Marrow Transplant 2009; 44(5):303-8.

178. Hazar V, Gungor O, Guven AG et al. A Renal function after hematopoietic stem cell transplantation in children.Pediatr Blood Cancer 2009; 53(2):197-202.

179. Van Why SK, Friedman AL, Wei LJ, et al. Renal insufficiency after bone marrow transplantation in children. Bone Marrow Transplant 1991; 7:383-388.

180. Kist-van Holthe JE, Goedvolk CA, Brand R, et al. Prospective study of renal insufficiency after bone marrow transplantation. Pediatr Nephrol 2002; 17:1032-1037.

181. Patzer L, Kentouche K, Ringelman F, et al. Renal function following hematological stem cell transplantation in childhood. Pediatr Nephrol 2003; 18:623-635.

34

182. Gruss E, Bernis C, Tomas JF, et al. Acute renal failure in patients following bone marrow transplantation: prevelance, risk factors and outcome. Am J Nephrol 1995; 15(6):473-9.

183. Kist-van Holthe JE, Zwet JML, van, Brand R, et al. Bone marrow transplantation in children: Consequences for renal function shortly after and 1 year post-BMT. Bone Marrow Transplant 1998; 22:559-564.

184. Zager RA, O’Quigley J, Zager BK et al. Acute renal failure following bone marrow transplantation. A retrospec-tive study of 272 patients. Am J Kidney Dis 1989; 13:210-216.

185. McLeod BC. Thrombotic microangiopathies in bone marrow and organ transplant patients. J Clin Apher 2002; 17:118-23.

186. Daly AS, Xenocostas A, Lipton JH. Transplantation associated thrombocytopenic microangiopathy: Twenty-two years later. Bone Marrow Transplant 2002; 30:709-15.

187. Lönnerholm G, Carlson K, Bratteby LE et al. Renal function after autologous bone marrow transplantation.Bone Marrow Transplant 1991; 8(2):129-34.

188. Frisk P, Bratteby LE, Carlson K, Lönnerholm G.Renal function after autologous bone marrow transplantation in children: a long-term prospective study. Bone Marrow Transplant 2002; 29(2):129-36.

189. Miralbell R, Bieri S, Mermillod B et al. Renal toxicity after allogeneic bone marrow transplantation: the com-bined effects of total-body irradiation and graft-versus-host disease. J Clin Oncol 1996; 14(2):579-85.

190. Erkus B, Demirtas S, Yarpuzlu AA, Can M, Genc Y, Karaca L. Early prediction of anthracycline induced cardi-otoxicity. Acta Paediatr 2007; 96:506-509.

191. Rovelli A, Pezzini C, Silvestri D, Tana F, Galli MA, Uderzo C. Cardiac and respiratory function after bone mar-row transplantation in children with leukemia. Bone Marrow Transplant 1995; 16:571-576.

192. Faraci M, Békássy AN, De Fazio V, Tichelli A, Dini G. EBMT Paediatric and Late Effects Working Parties. Non-endocrine late complications in children after allogeneic haematopoietic SCT. Bone Marrow Transplant 2008; 41(Suppl 2):S49-57.

193. Cohen A, Békássy AN, Gaiero A, et al. Endocrinological late complications after hematopoietic SCT in child-ren. Bone Marrow Transplant 2008; 41(Suppl 2):S43-8.

194. Thibaud E, Rodriguez-Macias K, Trivin C et al. Ovarian function after bone marrow transplantation during childhood. Bone Marrow Transplant 1998; 21:287-290.

195. Teinturier C, Hartmann O, Valteau-Couanet D et al. Ovarian function after autologous bone marrow transplan-tation in childhood: high-dose busulfan is amajor cause of ovarian failure. Bone Marrow Transplant 1998; 22:989-994.

196. Sanders JE, Hawley J, Levy W et al. Pregnancies following high-dose cyclophosphamide with or without high-dose busulfan or total-body irradiation and bone marrow transplantation. Blood 1996; 87:3045-3052.

197. Baker KS, DeFor TE, Burns LJ, Ramsay NK, Neglia JP, Robison LL. New malignancies after blood or marrow stem-cell transplantation in children and adults: incidence and risk factors. J Clin Oncol 2003; 21:1352-8.

198. Curtis R, Rowlings PA, Deeg HJ et al. Solid cancers after bone marrow transplantation. New Eng J Med 1997; 336:897-904.

199. Bhatia S, Landier W. Evaluating survivors of pediatric cancer. Cancer J 2005; 11:340-354.

35