Neutropénie fébrile Dr S. Alfandari Infectiologue et Hygiéniste, CH Tourcoing Infectiologue du Service des Maladies du sang, CHRU Lille Dr S. Alfandari.

Neutropénie fébrile

Dr S. AlfandariInfectiologue et Hygiéniste, CH TourcoingInfectiologue du Service des Maladies du sang, CHRU Lille

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Janvier 2013

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Définitions Epidémiologie bactérienne Pronostic Principes de prise en charge Propositions thérapeutiques

Neutropénie

Les grades OMS de neutropénie

Grade 1 2 3 4

PNN(giga/L)

1,9-1,5 1,4-1 0,9-0,5 <0,5

• Gravité supérieure si neutropénie < 100/mm³• Importance de la durée de la neutropénie : Distinguer les neutropénies courtes des neutropénies longues. Le chiffre de 7 jours peut être retenu comme valeur seuil.

aplasie

Neutropénie fébrile

Polynucléaires neutrophiles◦ < 500 mm3 ou attendus < 500

Fièvre = température orale◦ >38°3 1 fois ou > 38° >= 1h

0

1

2

3

4

5

0 100 500 1000

Toutes infections

Infections sévères

Bactériémies

Bodey, Ann Int Med,1966;64:328-40Bodey, Ann Int Med,1966;64:328-40

IDSA, CID 2002;34:730-51IDSA, CID 2002;34:730-51

Modèles expérimentaux

Animal neutropénique:◦ Infection plus fréquente◦ Infection plus rapide◦ Inoculums plus faibles◦ Point de départ digestif (translocation)◦ Peu de signes inflammatoires◦ DC plus fréquent

Facteurs de risque

Compétence immunologique de l’hôte◦ Neutropénie: profondeur et durée◦ Immunosuppresseurs

Cytotoxiques Anticorps monoclonaux Corticoides Immunosuppresseurs (allogreffe)

◦ GVH◦ Irradiation corporelle totale◦ Comorbidités

Altération des barrières: ◦ Muqueuses :

agents cytotoxiques: Mucite irradiation altération de la flore

◦ Dispositifs invasifs : cathéter

Infection et greffe de moelleASBMT/EBMT/CDC/IDSA 2009

Infection et greffe d’organe

Fishman, NEJM 2007

Fièvre au cours des neutropéniesFièvre au cours des neutropénies

Fréquent◦ Tumeurs solides: 13% des patients et 3,6% des cycles Cullen et al NEJM

2005;353:988-98. ◦ Leucémies/greffe: 70% des patients Bucaneve et al NEJM 2005;353:977-87

Répété◦ Tumeurs solides: 3% ont au moins 2 épisodes Cullen et al NEJM 2005◦ Leucémies/greffe: 15% des patients Akova et al CID 05

Rarement documenté◦ Tumeurs solides: 5-7% Cullen et al NEJM 05◦ Leucémies/greffe: 22-39% des infections Bucaneve et al NEJM 05

Fièvre au cours des neutropéniesFièvre au cours des neutropénies

Fréquent◦ Tumeurs solides: 13% des patients et 3,6% des cycles Cullen et al NEJM

2005;353:988-98. ◦ Leucémies/greffe: 70% des patients Bucaneve et al NEJM 2005;353:977-87

Répété◦ Tumeurs solides: 3% ont au moins 2 épisodes Cullen et al NEJM 2005◦ Leucémies/greffe: 15% des patients Akova et al CID 05

Rarement documenté◦ Tumeurs solides: 5-7% Cullen et al NEJM 05◦ Leucémies/greffe: 22-39% des infections Bucaneve et al NEJM 05

Fièvre au cours des neutropénies

Fièvre microbiologiquement documentée◦ Documentation microbiologique

Fièvre cliniquement documentée◦ Signes cliniques/d’imagerie évoquant l’atteinte d’un site

Fièvre d’origine inconnue◦ Les prélèvements ne poussent pas◦ L’examen clinique n’oriente pas◦ L’imagerie est normale

Autres causes possibles :◦ Pathologie sous-jacente◦ Transfusions◦ Traitements

Etude multicentrique française < 2003 (n=513)◦ Fièvre d’origine inconnue: 59%◦ F cliniquement documentée: 8%◦ F µbiologiquement documentée: 33% (dont 88% de

bactériémies)

Neutropénie fébrile: Epidémiologie

Cordonnier et al, Haematologica 05;90:1102-9. / CID 03;36:149-58.

CG+: 63.9%• SCN: 30.8%• Strepto: 23.7%• S. aureus: 8.3%

BGN: 33.1%• E. coli: 17.7%• Pseudomonas: 7.7%

Essai ALFA-9802: 459 pts – 1999-2006 1369 NF: 77% avec documentation (58% µbio, 42% clinique)

8 DC (1,7%) dont 5 à Pseudomonas

Fréquence des infections dans les LAM

Cannas et al. Leuk Lymphoma 2012;53:1068-76.

Site n

Bactériémie 314

Poumon 144

Gastro/dig 112

Peau 93

KT 68

Urine 45

Foie 10

SNC 1

Autre 137

Total = 246 %

CG+ 129 52%

SCN 73 30%

Strepto 20 8%

SA 12 5%

Entérocoque 4 2%

Autres CG+ 11 4%

BGN 96 39%

P. aeruginosa 28 11%

E. Coli 23 9%

Klebsiella 5 2%

Fungi 21 9%

2009, n=222 2007, n=183CG+ 118 / 59% 101 ( 57%)SCN 81 64SA 6 (0 SARM) 7 (0 SARM)Strepto 30 (4 AMX-R) 21 (0 AMX-R)Entérocoques 13 (0 ERV) 9 (1 ERV)BGN 84 (42%) 76 (43%)Enterobacteries 68 (10 BLSE) 50 (5 BLSE)

E. coli 47 (4 BLSE) 41 (5 BLSE)Non fermentant 16 22

P. aeruginosa 12 (6 R) 19 (10 R)Autres 1 4AUTRES 20 6Levures 7 6Divers 13Total BMR 14 16

Bactériémies: Lille 2007-2009

Bactériémies à BMR hémato Lille

0

5

10

15

20

25

20012002

20032004

20052006

20072008

20092010

BLSEPyo IMR/CAZ-R

2011

Mortalité des infections bactériennes

Neutropénies fébriles Hann, Br J Haematol 1997; 99:580-8

◦ Enfant (n=759): 1%◦ Adulte (n=2321): 4%

Toutes infections bactériennes (n = 7000) Gratwohl et al. BMT 2005;36:757-69

◦ 1,8% à 5 ans chez allogreffes familiales Virus: 1,6%; fongique: 1,4%, parasitaire: 0,3%)

Bactériémies (Etudes EORTC)◦ 21% en 1978◦ 7% en 1994◦ 10% si BGN, 6% si Gram+

~ 10%

Mortalité liée à l’infection, par patient, à J30: 6,62%

Bactériémies Lille 2011: pronostic

Sévérité/mortalité des épisodes bactériémiques

n %

Sepsis, choc septique ou détresse respiratoireSepsis sévèreChoc septique

592235

30

Prise en charge en réanimation 43 22

Décès à J14 toutes causes 17 9

Décès à J14 liés à l’infection 9 4,5

Décès à J30 toutes causes 23 12

Décès à J30 liés à l’infection 9 4,5

Balkaran S. Thèse Lille 2012

Etude rétrospective réa St Louis 1998-2008◦ Comparaison 1998-2003 et 2004-2008

428 en SS/CS sur 637 admissions de neutropéniques◦ IGS II: 59 vs 53◦ SOFA: 10 vs 9

Hémopathies: 84%◦ LA: 37,5 vs 35,2%◦ Lymphome: 29,3 vs 36%◦ Myélome: 11,9 vs 7,4%

Allogreffe◦ 8,1 vs 10,2%

Neutropénie: sepsis sévère, choc et survie

Legrand, CCM 2012

Neutropénie: sepsis sévère, choc et survie

Legrand, CCM 2012

Mortalité

• Réa: 40,1%• Hôpital: 49,8%• 6 mois: 63,3%

Prise en charge

Hospitalisation ou ambulatoireIV ou per osMonothérapie ou associationCouverture ou non BMRCouverture ou non SARM

Stratification « consensuelle »

Bas risque: (A2)◦ Neutropénie <7j, peu ou pas de comorbidités◦ Envisager TT PO, prise en charge en externe après débur tt en

hopital Ex: tumeur solide

Haut risque (A2)◦ Neutropénie attendue longue > 7j et profonde (100PN)◦ Et/ou comorbidités significatives (hypoTA, altération neuro,

douleur abdominale récente)◦ Prise en charge hospitalière complète

Ex: LA, greffe Classification formelle (B1)◦ Classification MASCC

Freifeld et al – recos IDSA – CID 2011

Stratification « formelle »

Classification MASCC (faible risque si > 20). 10% d’erreur◦ < 60 ans: 2◦ Ambulatoire 3◦ Pas/peu de symptomes de NF 5◦ Symptomes modérés de NF 3◦ Pas d’hypoTA (>90mmHg) 5◦ Pas de deshydratation 3◦ Pas de BPCO 4◦ Tumeur solide ou hémopathie

sans infection fongique antérieure 4

Klastersky et al. JCO 2000;18:3038-51

Oral ou IV ?

Kern, CID 2006;42:533-40.

TT ORAL et NF

Patients « bas risque » Initiation hopital Si OK, poursuite à domicile A1◦ Amox clav + cipro A1

Si prophylaxie FQ◦ Pas de FQ en probabiliste A3

(et donc, implicitement, pas de TT ambulatoire)

Flowers et al – recos ASCO – JCO 2013

Freifeld et al – recos IDSA – CID 2011

Prise en charge neutropénies fébriles

Bilan initial A3◦ NFS◦ IUC◦ BH◦ Hémocultures

1 VP et 1 KT◦ Rx thorax si signes respi◦ Prélèvements microbio orientés par la clinique

On pourrait ajouter: glycémie, CRP, Sat O2◦ Si signes de gravité:

GDS, lactates, LDH, TP/TCK, fg, RAI

Freifeld et al – recos IDSA – CID 2011

Choix ATB: la vraie vie de la neutropénie fébrile

On ne sait pas ce que l’on traite…et le plus souvent on ne le saura jamais…mais il faut traiter vite ! Urgence thérapeutique

Contraintes◦ Examen clinique peu contributif◦ Imagerie standard peu contributive◦ Traitement le plus souvent probabiliste

Réévaluation indispensable à 72 heures◦ Aggravation précoce = échec◦ Amélioration même imparfaite = succès◦ Prise en compte des résultats microbiologiques et paracliniques

Choix ATB: la vraie vie de la neutropénie fébrile

Référence historique: association ß-lactamine + aminoside◦ Nombreux essais thérapeutiques

Pas de supériorité C3G/Uréidopénicilline/pénèmes Choix de la bétalactamine dépendant◦ ATCD personnels: ATB/BMR◦ Epidémiologie résistances locales

Bénéfice individuel/collectif◦ Traitement antibiotique urgent◦ Unités à forte pression de sélection ATB◦ Nécessité d’établir des protocoles régulièrement réévalués

Recos européennes 2011

ECIL-4 @EBMT.org

Ecologie locale ATCD BMR FdR BMR◦ Exposition ATB/C3G◦ Sévère (fin de course, sepsis, pneumonie)◦ Noso◦ Hospitalisation longue ou répétée◦ KT U◦ Patients agés◦ Séjour réa

Présentation clinique

ECIL 4: parametres du choix ATB

Averbuch et al ECIL-4 @EBMT.org

Escalade◦ Traitement probabiliste initial « classique »◦ Escalade vers carbapénème si BLSE/agravation clinique

Désescalade◦ Couverture initiale large: BLSE et meti-R◦Désescalade si on ne trouve pas de pathogène résistant

Changement de paradigme Jusque là, on avait l’habitude d’adapter à l’antibiogramme, et de ne rien

changer si on ne documentais pas◦ Voire désescalade stricte si bactériémie à pathogène sauvage et

patient stable hospitalisé

ECIL 4: 2 stratégies

Averbuch et al ECIL-4 @EBMT.org

ECIL 4: pour/contre

Escalade◦ Pour

- de large spectre - de pression de sélection - de toxicité - de cout

◦ Contre Si echec 1ère ligne, pronostic

agravé

Désescalade◦ Pour

Plus de chance de couvrir pathogène d’emblée

◦ Contre + utilisation inutile ATB + risque selection

(carbapénémases)

Averbuch et al ECIL-4 @EBMT.org

1,9% en 2004

9,4 % en 2011

Résistances en Europe 2011

8,9% en 2002

20,8 % en 2011

E. coli I/R aux C3G E. coli I/R aux FQ

Résistances en Europe 2011

70,8% Gr – 26,8% I25,1%

K. pneumoniae carbapénèmes R P. aeruginosa carbapénèmes I/R

ECIL 4: pour qui ?

Escalade◦ Présentation simple◦ Sans FdR BMR◦ Centre avec peu de BMR

sur 1er épisode

Désescalade◦ Présentation compliquée◦ FdR BMR◦BMR fréquents d’emblée

Averbuch et al ECIL-4 @EBMT.org

Pathogène = adaptation Prélèvements stériles◦ Apyrexie stable: arret ATB >72h si apyrexie > 48h◦ Fébrile stable:

Continuer ATB et recherches diagnostic Une fièvre persistante seule ne justifie pas une escalade

◦ Aggravation Diagnostic (hémocs, marqueurs fongiques, scan tho….) Envisager changement/élargissement selon ATCD/contexte

ECIL 4: escalade et évaluation à 24-72h

Averbuch et al ECIL-4 @EBMT.org

Un peu extrème sur les délais…

Un peu extrème sur les délais…

Un peu extrème sur les délais…

Un peu extrème sur les délais…

Pathogène = adaptation Prel stériles◦ Apyrexie stable:

Désescalade vers spectre plus étroit / arret association Arret ATB >72h si apyrexie > 48h

◦ Apyrexie et initialement sévère (choc/pneumonie) continuer même ATB

◦ Fébrile stable Soit continuer, soit désescalader Diagnostic (HC, GM, TDM….)

◦ Aggravation Diagnostic Penser fungi/virus Discuter BGN ultra R

ECIL 4: désescalade et éval 24-72h

Averbuch et al ECIL-4 @EBMT.org

Pas vraiment d’accord. Gachis ATB !Pas vraiment d’accord. Gachis ATB !

Arret ATB probabiliste à ≥ 72h◦ Si apyrexie ≥ 48h et stable

Quelque soit profondeur et durée de neutropénie Si infection documentée (microbio ou clinique)◦ Jusqu’à éradication microbiologique (i.e., contrôle HC)◦ Jusqu’à résolution de tous les signes d’infection◦ Au moins 7 jours dont 4 d’apyrexie

ECIL 4: durées de traitement

Orasch et al ECIL-4 @EBMT.org

Un peu extrème sur les délais…

Doit-on tenir compte de la résistance aux ATB en empirique?

Portage de BMR•Portage BMR antérieur: 17,6% (n=35)

• BLSE (n=30) • Pseudomonas aeruginosa (n=5)

•Risque bactériémie à BMR• 34% si portage antérieur• 9% si pas de portage (p<0.001)

•Aucune bactériémie à BMR avec même BMR qu’en portage

Bactériémiesn=198

Portage de BMR antérieur

n=35

Pas de portage antérieurn=163

HC à BMRn=14

HC sans BMR n=149

HC à BMRn=12

HC sans BMRn=23

Balkaran S. Thèse Lille 2012

Aucune bactériémie à BMR avec même BMR qu’en portage

Monothérapie/association: Aide des méta analyses

47 essais, 7807 patients◦ RR Mortalité monotherapie vs association: 0,85◦ Echec du traitement

Même b-lactamine (9 essais): RR 1,12 (NS) b-lactamines différentes (37 essais): RR 0,86 (significatif) Neutropénie sévère: RR 1,5 (significatif)

29 essais, 4795 épisodes, 1029 bactériémies◦ OR poolé – échec: Monotherapie vs Association = 0.88◦ Essais en faveur de: Monotherapie : 20 vs Association: 8

Paul. Cochrane Database Systematic Reviews 2003

Furno Lancet ID 2002

Mais, …..Etudes des années 90.Peu de BGN multirésistants

Recommandations ECIL 2006

Question Reco Grade

BL monotherapie = BL+A en empirique Oui A I BL+ A est + nephro/ototoxique que BL Oui A I Dose unique: aussi efficace et - toxique Oui A I Ajout A si echec BL initial Non C

III BL+A empirique si suspicion BGN R Oui C

III Ajout A à la BL initiale si pyo documenté Non C

III BL+A si sepsis sévère ou choc Oui C III BL+A si pneumonie Non C

III BL+A prévient l’émergence de résistance Non B

I

Recommandations IDSA 2010

Monothérapie avec anti pseudomonas A1◦ Céfépime◦ Imipénème ou méropenem◦ Tazocilline

Ajout autre molécule possible pour prise en charge initiale de complications (hypotension, pneumonie) ou de suspicion de BMR B3

Prise en compte possible de BMR si infection/colonisation préalable B3◦ SARM/ERG/BLSE/KPC

Freifeld – recos IDSA – CID 2011

Association empirique initiale ◦ si notion de colonisation préalable ◦ associée à une condition clinique instable (sepsis sévère) et/ou

notion d’HC positives SARM, ERG, BGN BLSE, KPC

Stratégie selon bactérie ET sévérité clinique

SARM Vancomycine, Linezolide, Daptomycine (B3)

ERG Linezolide, Daptomycine (B3)

BGN BLSE Carbapénèmes (B3)

KPC Colimycine, Tigécycline (C3)

Freifeld – recos IDSA – CID 2011

Stratégie d’escalade◦ Pas d’association

Stratégie de désescalade◦ Carbapénème seul◦ BL anti pyo + AG ou FQ◦ Colistine + BL ou rifam◦ Anti G+ si Fdr: SS/CS/pneumonie, colonisation, ILC/PTM

Aminoside si◦ Sévère: choc – (pneumonie ???)◦ Suspicion non fermantans (pyo, acineto…)◦ Pipé ou ticar sans inhibiteur

Recommandations ECIL-4 2011

Risqué en probabilisteRisqué en

probabiliste

Completement crétin à mon avisCompletement crétin à mon avis

Averbuch et al ECIL-4 @EBMT.org

Anti SARM ou pas ?

Anti SARM & neutropénie

Pour◦ Augmentation fréquence

CG+◦ Pourrait diminuer

exposition à antifongiques◦ Couverture des

streptocoques qui sont mal couverts par certains protocoles

Contre◦ CG+ moins virulents que

BGN◦ Effets secondaires

Vanco: nephrotoxicité, VRE Linezolide: tox medullaire

et neuro coût◦ Peu de réels pathogènes

méti-R

Anti SARM: vancomycine/linezolide….

Paul et al JAC 2005; 55: 436-444◦ 13 essais (antérieurs à 1992 !), 2392 patients◦ Pas de différence de mortalité (RR 0,86 si antistaph)◦ Pas de différence de succès global RR 1◦ Moins de surinfections bactériennes (RR 0,38) en particulier à CG+ (RR 0,21)◦ Plus de néphrotoxicité

Vardakas Lancet ID 2005; 5: 431-439◦ 14 essais (antérieurs à 1994 !), 2413 patients◦ Pas de différence de mortalité◦ Pas de différence de succès global◦ Pas de différence de succes ou de mortalité selon

Bactériémie/Documentation/Neutropénie sévère/Anti staph initial ou retardé

Méta-analyses

Paul et al JAC 2005; 55: 436-444

Fièvre persistante à J2 : addition glycopeptides?

Cometta et al. CID 2003;37:382-9 Etude randomisée, double aveugle 34 centres (EORTC) Patients fébrile après 48-60 h de tazo monothérapie. Critère: délai apyrexie Vanco 15 mg/kg/12 h, 2 g maxi.

Fièvre persistante à J2 : addition glycopeptides: pas de différence

Variable Vancomycine (n = 86)

Placebo (n = 79)

Décès 5 10

Apyrexie 82 (95) 73 (92)

Apyrexie sous le protocole 42 (49) 36 (46)

Apyrexie après sortie du protocole 40 (47) 37 (47)

Pas d’apyrexie 4 (5) 6 (8)

Pas d’apyrexie à J6, quel que soit le traitement

38 (44) 41 (52)

Durée avant apyrexie, mediane (IC 95) 3.5 (2.7-4.4) 4.3(3.5-5.1)

Vanco vs linezolide

% Vancomycine (n = 301)

Linezolide (n = 304)

Décès 7.6 5.6

Succès 85.2 87.3

Durée avant apyrexie 6.7 6.4

Effets secondaires 24 17.2

Jaksic et al, CID 2006;42:597-607. 605 patients neutropéniques, randomisés en aveugle◦ LZD 600 /12h◦ Vanco 1g/12h

Recommandations ECIL 2006

Glycopeptide grade

D’emblée si fièvre Non recommandé I DFièvre persistante Non recommandé I DColonisation connue à SARM recommandé III CSepsis sévère ou choc recommandé III CInfections peau/tissus mous/KT recommandé III C

Traitement initial – IDSA 2010

Pas de prescription empirique d’un glycopeptide (ou autre anti CG+) A1

A discuter si◦Orientation clinique: peau et tissus mous/CVC◦ Instabilité hémodynamique

Freifeld et al – recos IDSA – CID 2011

Antibioprophylaxie

Antibioprophylaxie

1 gros essai randomisé double aveugle1500 patients, sein, poumon, testicule, lymphôme◦ Levofloxacine vs placebo◦ Diminution absolue du risque de

Premier épisode fébrile: 4.4% Tous épisodes fébriles 4.4% Infection probable pendant le premier cycle 5.4% Hospitalisation 3.6%

35 patients (/750) sous lévofloxacine ont évité 1 épisode fébrile Pas de différence significative sur:◦ Sepsis: 1% Lévo – 2% PCB◦ Décès: 0,5% dans chaque groupe

Un épisode fébrile est évité en traitant 70 patients (par cycle) Pas d’évaluation des résistances

Cullen et al NEJM 2005;353:988-98.

Antibioprophylaxie

1 gros essai randomisé double aveugle760 patients, LA (50%), autogreffes (45%), ◦ Levofloxacine vs placebo

Début de chimio à sortie d’aplasie◦ Diminution absolue du risque de

Episode fébrile: -20% Infection documentée -17% Bactériémie -16% Bactériémie à BGN -7%

Pas de différence significative sur:◦ Décès: 3 vs 5%

Un épisode fébrile est évité en traitant 5 patients En multivarié: prophylaxie et durée de neutropénie <7j: seuls éléments

significatifs

Bucaneve et al NEJM 2005;353:977-87.

Prophylaxie par FQRisque relatif et nombre à traiter

Leibovici et al, Cancer, 2006; 107:1743-51.

RR R Absolu (contrôle)% N à traiterTous patients :meta-analyse (Gafter-Gvili, 05) DC toute cause .52 8.7 24épisode Fébrile .67 72 4infection Bacterienne .5 45 5

Neutropénie prolongée :(Bucaneve, 05) DC toute cause .54 5 43épisode Fébrile .76 85 5infection Bacterienne .56 39 6

Recommandations

ECIL 2006◦ Leucémie aigue et autogreffe

Prophylaxie antibacterienne par fluoroquinolones réduit: Mortalité Episodes fébriles Infections bacteriennes et bacteriémies Infections et bacteriémies à BNG Infections à CG+ mais pas les bacteriémies L’utilisation d’antibiotiques en probabiliste

◦ Allogreffe: Pas de données ◦ A débuter avec la chimio et jusqu’à:

Sortie d’aplasie ou Début d’une ATB probabiliste

IDSA 2010 (et ASCO 2013): ◦ recommandé neutropénies longues B1◦ Non recommandé neutropénies courtes A3

Risques de cette politique

Sélection de BGN FQ-R◦ Dissémination autres patients/unités/germes◦ Impose dépistage résistance/suivi écologie

Baisse de la « résistance à la colonisation »◦ Risque accru Clostridium difficile◦ Autres germes entériques

Perte d’une classe pour le traitement probabiliste

Sepsis sévère et portage CONNU de BLSE

Imipénème

50 mg/kg/j (max 3g) Changement pour autre β-lactamine IMPERATIF si pas de BLSE aux hémocs/ECBUA discuter si BLSE sensible autre βlactamine

Genta ou levo(si CI aminosides)+

Patient stable: neutropénie fébrile sans signe de gravité

Sepsis sévère = sepsis + hypoperfusion et/ou défaillance d’organe

- Céfotaxime- ou Claventin® Lévofloxacine (si CI aminosides

et pas de prophylaxie)

Gentamicine 7 mg/kg/j

200 mg/kg/j (max 20g)

100 mg/kg/jOU

- Céfotaxime- ou Claventin®

200 mg/kg/j (max 20g)

100 mg/kg/j

Neutropénies courtes (lymphomes, MM - hors autogreffe) Neutropénie < 8j chez un patient sans ATB/hopital dans les 3 mois

Pas de notion de BMR

Antibiothérapie des neutropénies fébrile CHRU Lille 2013

500mg/12h J1Puis 500mg/j

+

Pipé/Tazo Ceftazidime Imipénème

Vancomycine 40 mg/kg/j20 mg/kg /j 3 j

Exception

Cefepime

100 mg/kg/j (max 8g) 60 mg/kg/j (max 6g)200 mg/kg/j (max 20g) 50 mg/kg/j (max 3g)

Echec 1ère ligne, ou 1ère ligne si > 8j de neutropénie ou notion de BMR ou patient hospitalisé et/ou sous C3G/quinolones dans les 3 mois

Monothérapie si NF sans signe de gravité BLSE documenté

Si choc septique/CG+/ILC/ceftazidime Ajouter:

Si sepsis sévère/choc septique/BGN multi-RAjouter:

Arret si pas de CG+ aux HC

Ciprofloxacine 400mg/8h si CI aminosides

Amikacine

Gentamicine 7 mg/kg si BLSE

Changement pour autre β-lactamine :IMPERATIF si pas de BLSE aux hémocs/ECBUA discuter si BLSE sensible autre βlactamine

Imipénème si portage BLSE CONNU

Adaptation ATBGr

Sortie neutropénie:• Arret b-lactamine(7j TT min) Scan tho Neutropénie > 10j

Neutropénie < 10j

Modif b-lactamine

Poursuite même TT jusqu’à J5

RÉEVALUATION A 72h

ECHEC CLINIQUE SUCCES CLINIQUE

HC - HC -HC +

Amorce de remontée de PNN:Discuter arret ATB si 7j TT min et 72h apyrexie min

Antifongique

3ème ligne: «rattrapage» = Cas par cas

Selon clinique/ATCD/BMRArret aminoside/FQ J3

Arret vanco si HC-

Cas particulier de P. aeruginosaPas d’éléments prédictifs de souches multirésistantesChoc/portage/infection à PA/HC à BGN non amélioré sous TT initial:

discuterColimycine:100000 à 150000 UI/Kg en 3 perfs + ceftazidime (bolus 2g, puis 100mg/kg/j) + amikacine 25 mg/kg

Les questions/problèmes

Durée de traitement des bactériémies◦ Arret ou pas ATB quel que soit niveau de PNN ?.

Impact BMR/ATB inadapté et mortalité◦ Pas significatif chez nous mais difficile de croire que ca n’ait pas

d’impact Prise en compte d’un portage/ATCD de BMR◦ Pour nous, uniquement selon sévérité clinique◦ Mais, faut il revenir au aminosides systématique sur NF de porteur non

grave ? Carbapénémases◦ Elles sont à nos portes◦ Obsession de l’épargne des carbapénèmes (et pas que pour l’hémato !)

Traitement antifongique

C’est beaucoup plus simple !

Facteurs de risque d’aspergillose

Neutropénie profonde et prolongée Corticothérapie CMV Environnement Allogreffe de CSH / maladie du greffon◦ Types de greffe : conditionnement

Allogreffe conventionnelle Allogreffe à conditionnement réduit

◦ Sources cellulaires Moelle osseuse Cellules souches périphériques Sang placentaire

Transplantés d’organes solides

Facteurs de risque de candidoses invasives

KT veineux central +/- alimentation parentérale Antibiothérapie à large spectre Mucite Longue durée de la neutropénie En hématologie

◦ Colonisation à Candida sp. (> 10 colonies et > 2sites) Patients allogreffés

◦ Bactériémie, infection à CMV, technique de greffe, utilisation d’antiviraux à large spectre

Transplantation hépatique◦ Technique chirurgicale (cholédoco-jéjunostomie), ré-intervention, infection à CMV

Patients VIH◦ Taux de CD4

Risque fongique & littérature:

Estimation du risque très variable◦ 2 à 40%

Etudes souvent inhomogènes◦ Tumeurs solides, LNH, MM, LLC, LAM, LAL, SMD, GCSH

Traitements hétérogènes à comparateurs variables◦ Abstention◦ Placebo◦ Topique◦ Molécule systémique

Des périodes à risque différent

Induction -> consolidations Greffe GVH chronique / CTCD+ID

Conditionnement Prise de greffe

500 PNN

Prophylaxie primaire: essais randomisés azolés

Induction de LAM et SMD: posaco vs fluco/itra (n=602)◦ API: 1% vs 7% p=10-4◦ DC J92: 16% vs 22% p=0,048

Allogreffe et GVH: posaco vs fluco (n=600)◦ API: 2,3% vs 7% p=0,006◦ DC J113: 25% vs 28% NS

Allogreffe: vori vs itra (n=489)◦ IFI: 1,3% vs 2,1% NS◦ DC J180: 18,1% vs 19,1% NS

LAM/SMD: vori vs itra (n=123)◦ IFI: 0% vs 4% NS

Allogreffe: vori vs fluco (n=600)◦ API: 2,9% vs 5,7% NS

Hémopathies: itra vs fluco (n=494)◦ API: 0,8 vs 1,2% NS

Cornely, NEJM 2007Ullmann, NEJM 2007Marks, BJH 2011Mattiuzzi, SCC 2011Wingard, Blood 2010Glasmacher, JAC 2006

Prophylaxie primaire: essais randomisés candines

LA Caspo vs autres prophylaxies (n=175)◦ IFI: 7,5 vs 3,7 NS

Allo/autogreffe: mica vs fluco (n=882)◦ API: 0,2% vs 1,5% NS

LAM/SMD: caspo vs itra iv (n=192)◦ API: 1,9% vs 1,5% NS

Cattaneo, JAC 2011Van Burik, CID 2004Mattiuzzi, AAC 2006

Patients

Prouvée/probable IFI

Aspergillose invasive

Décès « fongiques »Décès toutes causes

Posaco (200 x3)

304

2%

1%

2%16%

Fluco ou Itra

298

8%

7%

5%22%

P

-

0.0009

0.0001

0.0120,048

Cornely et al. N Engl J Med 2007; 356: 348-59

Randomisée – non aveugleEvaluation à J100

Posaconazole et prophylaxie: Induction de LAM et SMD

Médiane de traitement/posaco: 23 j

Fréquence des effets indésirables comparable

Patients

Prouvée/probable IFI

Aspergillose invasive

Décès « fongiques »Décès toutes causes

Posaco (200 x3)

301

5.3%

2.3%

1%25%

Fluco

299

9%

7%

4%28%

P

-

0.07

0.006

0.046NS

Ullmann et al. N Eng J Med ; 2007, 356 : 335-347.

Evaluation à J112 post tt

Posaconazole et prophylaxie: Allogreffe et GVH

Médiane de traitement/posaco: 111 j

Fréquence des effets indésirables comparable

85% ≥ J30 post transplant: Principalement post aplasie

Recos prophylaxie Lille 2012

LAM/SMD◦ Induction LAM/SMD jusqu’à sortie d’aplasie: Posaco: 200 mg/8h

o Vorico : 4 mg/kg/12h PO/IV Micafungine : 50 mg/j IV

Allogreffe de moelle◦ Conditionnement à prise de greffe: Fluco: 400 mg/j◦ GVH & > 1 mg/kg CTCD (4 sem post CTCD/GVH): Posaco: 200 mg/8h

Vorico : 4 mg/kg/12h PO/IV si taux bas/echec/effet 2nd posa Micafungine : 50 mg/j IV

Tenir compte des prophylaxies pour les◦ Décisions de TT probabiliste : pas systématique si taux efficace◦ Choix de la molécule en TT probabiliste ou curatif : pas de vorico si posaco ou vorico

en prophylaxie Prophylaxie secondaire

◦ ATCD aspergillose:Vorico : 4 mg/kg/12h PO/IV

Critères diagnostiques

1 critère d’hote+

1 critère « clinique »+ (prouvé/probable) ou – (possible)

1 critère mycologique

De Pauw CID 2008

Critère d’hôte

EORTC/MSG 2008◦Neutropénie < 500/mm3 pendant + de 10j◦Allogreffes de CSH◦ Corticoïdes > 0.3 mg/kg/j pendant + de 3 sem◦Autres immunosuppresseurs cellulaires T dans les 90 j avant

(ciclo, anti TNF, Ac monoclonal Campath)◦Déficit immunitaire constitutionnel

De Pauw CID 2008

Critère clinique

Infection pulmonaire = 1 des 3 signes suivants au scanner:◦ Lésion dense, bien limitée, avec ou sans halo◦ Croissant gazeux◦ Cavité

Trachéobronchite = 1 des signes suivants vu en fibro bronchique◦ Ulcération, nodule, pseudomembrane, plaque, ou escare

Sinusite: = Imagerie de sinusite plus 1 des 3 signes suivants ◦ Douleur aigue localisée◦ Ulcère nasal avec zone de nécrose◦ Extension osseuse, y compris orbitaire

Infection du SNC = 1 des 2 signes suivants ◦ Lésions focales à l’imagerie◦ Prise de contraste méningé en scan ou IRM

Candidose disséminée (dont hépato-splénique) ◦ 1 de ces 2 signes survenant dans les suites d’une candidémie dans les 15j

Microabcès hépato +/- spléniques, Exsudats rétiniens

De Pauw CID 2008

Prouvé◦ Histologie◦ Culture site stérile (hors LBA, sinus, urines)

Probable◦ Examen direct ou culture

Moisissures dans: crachats, LBA, brosse, aspiration sinusienne◦ Tests indirects (détection d’antigènes)

Aspergillus Ag galactomannane dans serum, plasma, LBA, LCR

Autres mycoses invasives (hors zygomycoses et cryptocoque) : Béta D glucane sérique

Pas de place en routine pour◦ Ac/Ag candida◦ PCR

Critère mycologique

De Pauw CID 2008

Ag circulant

ELISA: Platelia Ag® /Pastorex® Spécifique Aspergillus

Faux + : ◦ GM alimentaire◦ ATB fabriquées à base de Pénicillium

(PIP, TAZ, AMCL) Faux - : rapporté sous ATF Sérum: >0.5 ng/ml

◦ 2-3/sem (oncohémato) ◦ 1 /sem (greffe)

Autres prélèvements (LCR) ? Coût++ (± 4€ / test)

Fungitell ® (Wako, CapeCOD…) Panfongique

Candida, P. jiroveci, Fusarium Pas Cryptococcus et zygomycètes

Faux + : ◦ BG environnementale (cellulose) Ig++

+, Hémodialyse, Chir, infections bactériennes

Faux - : rapporté sous échinocandine Serum: > 80 pg/ml

◦ (Se 78-93%; Sp 77-92%) Incidence des faux + ? Coût++++ (± 7€ / test)

Galactomannane (GM) β1-3-D Glucane (BG)

TT probabiliste: 3 grands essais

Ampho B (0.6 mgkg) vs AMB-L (3 mgkg): ◦ 687 pts - double aveugle - Walsh, NEJM 99

Vorico (8 mgkg) vs AMB-L (3 mgkg): ◦ 837 pts - ouvert - Walsh, NEJM 02

Caspo (70/50mg) vs AMB-L (3 mgkg): ◦ 1095 pts - double aveugle - Walsh, NEJM 04

Score composite◦ Survie 7 jours après introduction de l’antifongique◦ Apyrexie obtenue pendant la neutropénie◦ Pas d’arrêt de traitement pour toxicité ou inefficacité ◦ Traitement efficace d’une éventuelle mycose documentée à

l’initiation du traitement◦ Pas d’émergence d’une mycose documentée sous traitement ou

dans les 7 jours suivant la fin du traitement

Que mesure on ?

? ?

Fièvre chez le neutropénique débutant après 7 jours de neutropénie < 500 PNN/mm3 et persistant 72h après le début d’une antibiothérapie à large spectre

Fièvre débutant après plus de 10 jours d’une neutropénie < 500 PNN/mm3

Antigénémie ≥ 0,5 ng/ml bd-glucane ≥ 80 pg/ml Hémoculture à levures Nodule/excavation pulmonaire (sauf autre diagnostic)

Quelles sont les indications pour débuter un traitement antifongique ?

Pas d’association d’antifongiques Ambisome 3mg/kg/j (A1) Cancidas 70mg J1 puis 50mg/j (ou 70 mg/j si > 80 kg)

(pas de données/autres candines et aspergillose) Si pas possible: Vfend IV : 6 mg/kg/12h à J1 puis 4

mg/kg/12h (A1/B)

Quelles modalités de traitement utiliser en probabiliste?

Recos probabiliste Lille 2012

Critère de mise en route◦ Fièvre à 72h d’ATB large spectre & 7 jours < 500 PNN/mm3 OU ◦ Fièvre débutant après 10 jours et < 500 PNN/mm3 OU ◦ Antigénémie >0,5ng/ml, bd-glucane ≥ 80 pg/ml.

Traitement◦ Choix prioritaire : Ambisome 3mg/kg/j◦ Autre choix : Caspo (Cancidas®) 70mg J1 puis 50mg/j (ou 70mg/j si >80 kg) ◦ Si impossible: vorico (Vfend®) IV : 6 mg/kg/12h à J1 puis 4 mg/kg/12h◦ PAS DE BITHERAPIE

Critères d’arret◦ Patient apyrétique ou autre cause d’hyperthermie (bactériémie…) ET◦ Scanner thoracique en coupes fines n’étant pas en faveur d’une AI ET◦ Après concertation avec un expert◦ (également scanner cérébral ou sinusien normal si il y avait des signes d’appel

clinique)

Monitorage sérique: large variabilité interindividuelle

Voriconazole Posaconazole

Johnson, AAC 2010Johnson, AAC 2010

Large variabilité• Crésiduelle (« trough »)• Cinétique (AUC)

Crés

Sansone-Parsons, AAC 2006Sansone-Parsons, AAC 2006

En 2008: objectif 1-5,5 mg/l

En 2012◦ Etude prospective: 55 pts – 505

dosages Echec clinique: 22% Neurotoxicité grade ¾: 9%

◦ Analyse multivariée Objectif cible: 1,5-4,5 mg/l

◦ Recommandation: donner posologie PO > poso IV puis ajuster selon dosage

TDM du voriconazole

Pascual et al. CID 2012;55:381-390

Pascual et al. CID 2008; 46:201–11

TDM du pozaconazole

Etude retrospective – Grenoble – allogreffe avec GVHD◦ Administré en 3 doses avec boisson acide◦ 29 pts - 292 dosages – 4 API◦ 20% < 0,7 mg/l et 4% indétectable

Tolani et al. AAC 2012;56:5247-52.

Etude monocentrique, à évaluation aveugle (n=110)◦ Pas de TDM vs TDM (objectif 1-5,5mg/l) à j4◦ Génotype CYP2C19 identique dans les 2 groupes◦ Indication: IFI ou empirique◦ Poso : charge 6mg/kg/12h J1, puis 4 mg/kg/12h (IV ou PO)

Moins d’arret pour toxicité si TDM◦ 4 vs 17%; p=0,02

Plus de réponses complètes ou partielles◦ 81 vs 57%; p=0,04

TDM du VRC: un essai randomisé

Park et al. CID 2012;55:1080-7.

Explosion des multirésistances◦ Suivez votre écologie◦ Renformez les précautions d’hygiène◦ Epargnez les molécules

Infections fongiques◦ Dosez les azolés◦ Pensez aux antifongiques si neutropénie > 10j

Utilisez le web Inspiration/protocoles: www.infectio-lille.com Recos ECIL: www.ebmt.org/contents/Resources/Library/ECIL/Pages/ECIL.aspx

Conclusion