BASES NEUROBIOLÓGICAS BASES NEUROBIOLÓGICAS DE LA DEPRESIÓN DE LA DEPRESIÓN Dr. Eugenio Olea B. Dr. Eugenio Olea B. Unidad Docente Unidad Docente Facultad de Medicina Universidad de Chile Facultad de Medicina Universidad de Chile Instituto Psiquiátrico Instituto Psiquiátrico
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BASES BASES NEUROBIOLÓGICAS DE LA NEUROBIOLÓGICAS DE LA
DEPRESIÓN DEPRESIÓN
Dr. Eugenio Olea B.Dr. Eugenio Olea B.Unidad DocenteUnidad Docente
Facultad de Medicina Universidad de ChileFacultad de Medicina Universidad de Chile
Historia Los conceptos de “Patología Clásica” de los griegos se Los conceptos de “Patología Clásica” de los griegos se
centraba en la teoría humoral contenida en el centraba en la teoría humoral contenida en el Corpus Corpus Hipocraticum, Hipocraticum, implicando la interacción de los cuatro implicando la interacción de los cuatro humores corporales.humores corporales.
Todas las enfermedades resultan de una perturbación Todas las enfermedades resultan de una perturbación en el equilibrio humoral, por exceso o corrupción de en el equilibrio humoral, por exceso o corrupción de uno de los humores.uno de los humores.
Teoría humoral de Empédocles (490-430 AC)
ElementoElemento CualidadCualidad Humor Humor
FuegoFuego CalorCalor Sangre (en el corazón)Sangre (en el corazón)
TierraTierra SequedadSequedad Phlegm (en el cerbro) Phlegm (en el cerbro)
Agua Agua HumedadHumedad Bilis amarilla (en el higado) Bilis amarilla (en el higado)
AireAire FríoFrío Bilis negra (en el bazo)Bilis negra (en el bazo)
PINEL
1.)Herencia 1.)Factores dañinos en el ambiente social .v.gr, falta de educación. 3.)Forma de vida irregular4.) Pasiones espasmódicas (rabia ) 5.) Pasiones opuestas o intensas (perdida,odio, temor, remordimiento) 6.) Pasiones 7.) Constitución melancólica 8.) Factores físicos ( incluye alcoholismo, amenorrea, hemorroides no sangrantes, fiebre , puerperio y trauma cerebral)
¿Qué provoca la ¿Qué provoca la depresión?depresión?
A primary deficit in monoamine function.A primary deficit in monoamine function. A primary deficit in excitatory amino acid A primary deficit in excitatory amino acid
function.function. Decrease in neurotrophin synthesis; impaired Decrease in neurotrophin synthesis; impaired
neuronal plasticity.neuronal plasticity. A change in the neuroglia/oligodendroglia A change in the neuroglia/oligodendroglia
support for the neuronal networks that cause support for the neuronal networks that cause neuronal dysfunction.neuronal dysfunction.
Impaired capacity of the brain to recycle Impaired capacity of the brain to recycle neurotoxins caused by chronic inflammation.neurotoxins caused by chronic inflammation.
Any combination or none of these !! Any combination or none of these !!
Sistema Serotoninérgico en Depresión
Niveles 5-HIAA en LCR Receptores postinápticos 5-HT2a en cerebro y plaquetas Ligando del transportador de serotonina en cerebro y plaquetas Serotonina en plaquetas Respuesta de PRL a fenfluramina Clomipramina y triptófano
Sistema Noradrenérgico en Depresión MHPG en orina y
LCR NA en plasma y
Adrenalina Unión a recept. Alfa
2 en plaquetas Respuesta de GH a
clonidina y repuesta Alfa 2 en plaquetas
Sistema Dopaminérgico en Depresión Niveles de HVA en LCR Niveles de DA y HVA en
plasma Niveles plasmáticos de
HVA en respuesta a glucoorticoides
Actividad de MAO plaquetaria
Act , de DA beta hidroxilasa
Retardo psicomotorEn depresión psicótica
Asociado a depresión psicótica
En unipolar en bipolar
Eje Hipotálamo Hipófisis AdrenalA Aumento de eventos vitales y estrés crónicoB Incremento de sensibilidad hipocampalC Atrofia hipocampalD Aumento de CRH en LCR; alteración de la
supresión con dexametasonaE Alteración de la respuesta de ACTH a CRH.
releasing factor, adrenocorticotropic hormone, angiotensin, etc.
Table 1.1 Main (classical) transmitters are underlined and act in the concentrations range ng-μg. *Trace amines characterized by acting in a low concentration (pg-ng/g) but with a very high turnover in the brain. **Probably acts as a neurotransmitter in the pineal gland; thought to regulate the circadian rhythm (at least in some species). ***Neuropeptides can act as neurotransmitters or neuromodulators; neuromodulators modify the action of classical transmitters in the brain.
The Role of Epigenetic The Role of Epigenetic ModulationModulation
Champagne et al. Cur Opin Neurobiol 2005;15(6):704-09. Copyright Elsevier (2005).
Externalenvironment
Maternal careMaternal care Social experiencesSocial experiences
Epigenetic Modulation? Parental Stress Epigenetic Modulation? Parental Stress May Influence HPA Reactivity in Children May Influence HPA Reactivity in Children Long-TermLong-Term
Entringer et al. Horm Behav 2009;55:292-98. Copyright Elsevier (2009).
31 healthy young adults whose mothers experienced severe stress during pregnancy and 30 age-matched comparison group individuals who underwent TSST
p=0.06 vs CG p=0.03 vs CGTS
ST
50
40
30
20
10
0
AC
TH
(p
g\m
L)
-2 15 25 35 45 105
Time (mins)
15 25 35 45
PS
CG
To
tal
Co
rtis
ol
(ng
/mL
)
*
Time (mins)*Pre-TSST cortisol levels were significantly lower (p=0.007).ACTH=Adrenocorticotropic hormone; CG=Comparator group; HPA=Hypothalamic-pituitary-adrenal axis; PS=Prenatal stress; TSST=Trier Social Stress Test.
The Risk of Developing an MDE Within 2 Months After Exposure to an SLE
Kendler et al. Arch Gen Psychiatry 2005;62(5):529-35.
Male LS/LLMale SSFemale LS/LL
Haz
ard
Rat
iofo
r D
epre
ssio
n O
nse
tN=549
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
No SLE Any SLE
Female SS
La Interacción entre Estrés y el Polimorfismo La Interacción entre Estrés y el Polimorfismo del 5-HTT Puede Precipitar la Depresióndel 5-HTT Puede Precipitar la Depresión
Differences in behaviour of offspring related to Differences in behaviour of offspring related to degree of methylation of DNA of glucocorticoid (GC) degree of methylation of DNA of glucocorticoid (GC) receptor gene.receptor gene.
As HPA axis is controlled by a “feed-back” inhibitory As HPA axis is controlled by a “feed-back” inhibitory mechanism, the corticosterone levels are increased mechanism, the corticosterone levels are increased as the GC receptors are under responsive.This also as the GC receptors are under responsive.This also occurs in patients with major depression!occurs in patients with major depression!
Similar changes occur in the oxytocin (the bonding) Similar changes occur in the oxytocin (the bonding) gene!.gene!.
Such changes are inherited.Such changes are inherited. Other studies showed that communally raised Other studies showed that communally raised
rodents ( as in the wild state) are better adjusted to rodents ( as in the wild state) are better adjusted to environmental stressors that “isolated” rodents; the environmental stressors that “isolated” rodents; the mothers and offspring have a higher density of mothers and offspring have a higher density of oxytocin receptors.oxytocin receptors.
Epigenética Epigenética comportamental-4.comportamental-4. Stressed, pregnant rats have increased Stressed, pregnant rats have increased
methylation of the BDNF gene concerned in methylation of the BDNF gene concerned in neuronal repair. Thus brain repair mechanisms neuronal repair. Thus brain repair mechanisms may be reduced as a consequence. Chronic may be reduced as a consequence. Chronic antidepressant treatments increase DNA antidepressant treatments increase DNA acetylation and thereby enhance BDNF activity.acetylation and thereby enhance BDNF activity.
Cocaine increases acetylation of histones of DNA Cocaine increases acetylation of histones of DNA in nucleous accumbens thereby enhancing the in nucleous accumbens thereby enhancing the sensitivity to the drug.sensitivity to the drug.
BUT –beware of over extrapolation of epigenetics BUT –beware of over extrapolation of epigenetics from rodent studies to human behaviour! from rodent studies to human behaviour!
Desregulación Neuroendocrina, Desregulación Neuroendocrina, Autonómica e Inmune en DMAutonómica e Inmune en DM
Miller et al. Biol Psychiatry 2009;65(9):732-41. Copyright Elsevier 2009.
Respuesta al Tratamiento en Depresión, Respuesta al Tratamiento en Depresión, y su Impacto en Marcadores de Inflamación y su Impacto en Marcadores de Inflamación
Yoshimura et al. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2009;33(4):722-26.
BDNF Levels After 8 Weeks’ Antidepressant Treatment2
HAMD: 23.2 HAMD: 8.2
N=10p=0.007
p<0.001*
*Value is for difference between baseline and follow-up in treated samples.sBDNF=Serum brain-derived neurotrophic factor; HAMD=Hamilton Depression Rating Scale.
BDNF Levels After 12 Weeks’ Antidepressant Treatment1
25
30
35
40
45
5
10
15
20
Baseline Follow-up
X
X
30
40
50
10
20
Baseline Follow-up Controls(n=18)(n=28)
sBD
NF
Lev
els
(ng
/dL
)
sBD
NF
(n
g/d
L)
El Tratamiento Antidepresivo El Tratamiento Antidepresivo Puede Normalizar los Niveles de BDNF Puede Normalizar los Niveles de BDNF
pertenecientes al emperador, “b” embalsamados, “c” amaestrados, “d” lechones, “e” sirenas, “f” fabulosos, “g” perros sueltos, “h” incluidos en esta clasificacion, “I”, que se agitan como locos, “j” innumerables, “k” dibujados con un pincel finísimo de pelo de camello, “l” etc, “m” que acaban de romper el jarrón, “n” que de lejos parecen moscas”
Jorge Luis Borges “Emporio celestial de conocimientos benevolos”