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* M.Sc en Gentica y Biologa Molecular. Estudiante, Doctorado en
Ciencias de la Universidad de Costa Rica. Investigador, Instituto
deInvestigaciones en Salud (INISA)/Programa Institucional de
Investigacin en Neurociencias, Universidad de Costa Rica.
** Doctorado en Ciencias Naturales (Dr. rer.nat.), con nfasis en
Neurofisiologa, Facultad de Matemticas y Ciencias Naturales de la
Univer-sidad de Dsseldorf, Alemania. Profesor Depto. Bioqumica,
Escuela de Medicina, Universidad de Costa Rica (U.C.R.). Director
Programa deInvestigacin en Neurociencia, UCR.
Neurobiologa de la depresinSequeira Cordero Andrey,* Fornaguera
Tras Jaime**
RESUMENLa depresin es una enfermedad compleja que afecta a un
porcentaje considerable de la poblacin mundial (17-20%).
Aunquetodava no se han identificado los circuitos cerebrales
especficos, investigaciones utilizando neuroimagen, estudios post
mortemy modelos animales sealan regiones importantes para la
fisiopatologa de la enfermedad. Al mismo tiempo, se han
identificadoprocesos como la respuesta al estrs, la respuesta
inmune, la transmisin sinptica y la plasticidad neuronal que
participan en eldesarrollo de la enfermedad. As, una serie de
procesos neurohormonales, neuronales y neurotrficos son objeto de
intensainvestigacin con el objetivo de comprender el surgimiento y
progreso de la depresin. Entre los factores estudiados se
encuen-tran el eje hipotalmico-hipofisiario-suprarrenal, la
transmisin monoaminrgica, los mecanismos neurotrficos, la
neurognesisy las citoquinas. Investigaciones recientes sugieren que
el ambiente ejerce un efecto determinante en el funcionamiento de
estosprocesos. Situaciones adversas ocurridas durante etapas
tempranas del desarrollo son capaces de modificar la expresingnica
a travs de mecanismos epigenticos, convirtindose en factores de
susceptibilidad. Por su parte, el enriquecimientoambiental tambin
es capaz de modificar diversos procesos neurolgicos, adquiriendo un
papel relevante en el desarrollo de laenfermedad.Palabras clave:
Depresin, eje HHS, monoaminas, neurotrofinas, citoquinas, gentica,
epignentica, ambiente.
Neurobiology of depression
ABSTRACTDepression is a complex disease affecting a considerable
percentage of the world population (17-20%). Although none of
thespecific brain circuits has been identified yet, research
including neuroimaging, post mortem studies and animal models
haspointed out important regions for the physiopathology of the
disease. At the same time, some neuronal processes including
thestress response, the immune response, the synaptic transmission
and neuronal plasticity involved in the physiopatology ofdepression
have been identified. So, several neurohormonal, neuronal and
neurotrophic processes have been intensely studiedin order to
understand the onset and progression of depression. Among these,
the hypothalamic-pituitary-adrenal axis, themonoaminergic
transmission, the neurotrophic mechanisms, neurogenesis and
cytokines have been studied as importantfactors in depression.
Recent research suggests that environment exerts a determining
effect on the function of these processes.Adverse events during
early development stages are able to modify gene expression through
epigenetic mechanisms, becomingimportant factors of susceptibility.
On the other hand, enriched environments also modify several
neurological processes,acquiring an important role in the
development of the disease.Key words: Depression, HPA axis,
monoamines, neurotrophins, cytokines, genetics, epigenetics,
environment.
ARTCULO DE REVISINRevista Mexicana de Neurociencia
Noviembre-Diciembre, 2009; 10(6): 462-478
INTRODUCCIN
La depresin se caracteriza por una importante alte-racin del
humor, con episodios que pueden durar variassemanas o meses. Los
pacientes sufren prdida de inte-rs en todo e incapacidad para
experimentar placer, consentimientos de infravaloracin y culpa,
dficit cognitivos,junto con prdida del apetito, del sueo y del
deseo sexual.1Es una enfermedad mental que afecta a millones de
per-sonas (17-20% de la poblacin general) causando gravesprdidas
econmicas por incapacidad. El trastorno es dosveces ms frecuente en
mujeres y representa un factorde riesgo para otras enfermedades
como la cardiopataisqumica.2,3 Segn algunas proyecciones, se asume
que
la depresin llegar a convertirse en la segunda causa
deincapacidad a nivel mundial para el ao 2020, solamentesuperada
por las enfermedades cardiovasculares.4
A pesar de su prevalencia y del impacto considerableen la salud
humana, se conoce poco sobre las regionescerebrales involucradas en
la aparicin de la enfermedad,los factores genticos y ambientales
desencadenantesy los mecanismos a travs de los cuales se produce
lacondicin depresiva. Este vaco de conocimiento contras-ta con la
informacin disponible para otros padecimientoscomunes como la
hipertensin, la diabetes tipo II y el cn-cer.5 Esto se debe a dos
razones principales: primero, elestudio de cambios patolgicos a
nivel del cerebro esmucho ms complicado que para otros rganos. Para
en-
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te fuertes y consistentes con factores genticos especfi-cos, lo
cual puede deberse a la compleja heterogeneidadde los sntomas de la
depresin y la dificultad de estable-cer el diagnstico preciso de la
enfermedad.9 Debido aesto, no se han identificado genes especficos
principales,lo que a su vez limita la posibilidad de establecer
modelosgenticos vlidos para el padecimiento. De esta manera,se
supone que existe una predisposicin gentica asocia-da con muchos
genes con efecto aditivo, la cual interactacon factores ambientales
de riesgo, tales como la alimen-tacin, la exposicin a sustancias
xenobiticas o la ocu-rrencia de eventos estresantes que pueden
resultar enepisodios depresivos en algunos pacientes.10
En el desarrollo de la depresin pueden estarinvolucradas
diferentes estructuras anatmicas y diver-sas vas nerviosas, lo que
sugiere la participacin de unacantidad considerable de factores.
Ahora bien, no existeun circuito neuroanatmico especfico y en su
lugar sehan identificado varias regiones cerebrales encargadasde
regular las funciones de emotividad, recompensa y eje-cucin. Entre
las regiones ms estudiadas estn la corte-za prefrontal,11 el
hipocampo,12 la amgdala13 y el ncleoaccumbens.14 Actualmente, una
gran cantidad de estu-dios que involucran anlisis post mortem, de
neuroimageny modelos animales, tienen como objetivo definir de
ma-nera ms especfica dichos circuitos e identificar otrasregiones o
subregiones involucradas con el desarrollo dela enfermedad. Entre
los candidatos ms estudiados en labsqueda de participantes
involucrados se pueden citar:la regulacin anormal de monoaminas
cerebrales,15 losadrenorreceptores,16,17 los sistemas
dopaminrgicos,18 eleje hipotalmico hipofisiario suprarrenal
(HHS),19 lascitoquinas,20 las neurotrofinas21 y la neurognesis.22
En la
frentar esta limitante, se han utilizado dos tipos de
estra-tegias para el estudio del cerebro: las basadas en
estudiospost mortem que permiten documentar algunas caracte-rsticas
de los circuitos cerebrales, y las tcnicas deneuroimagen mediante
el uso de marcadores indirectosde la activacin.6 Sin embargo,
aunque estas metodologasproveen informacin importante, presentan
algunas limi-taciones: los estudios post mortem no son capaces de
re-presentar la totalidad de los procesos que ocurren nor-malmente
en el organismo vivo, en tanto que el uso deindicadores de aumento
o descenso de la actividad de cier-tas regiones cerebrales
utilizando neuroimagen no es su-ficiente para detallar los
mecanismos asociados con laamplia gama de sntomas de la depresin,
todo lo cualdesemboca en vacos de conocimiento sobre los
procesossubyacentes.7 Como herramienta complementaria, el
de-sarrollo de modelos animales ha permitido avances im-portantes
en la comprensin del trastorno depresivo y eldesarrollo de frmacos
con actividad antidepresiva.8 Otrade las causas del vaco de
conocimiento en este camposurge del hecho de que la depresin es una
enfermedadmultifactorial que involucra una serie considerable de
fac-tores de riesgo como, por ejemplo, eventos
estresantes,anormalidades endocrinas, cncer, alteraciones del
siste-ma inmune, adems de la expresin anormal de numero-sos genes
involucrados en la respuesta al estrs, el apren-dizaje, la
plasticidad neuronal y la memoria.5 Esto dificultaenormemente
investigar todas las variables o determinarel efecto individual de
cada una, ensombreciendo as laposibilidad de detallar los procesos
subyacentes.
En relacin con lo anterior, segn los hallazgos en elcampo de la
gentica de la depresin, hasta el momentono se han logrado
establecer asociaciones suficientemen-
Figura 1. Representacin esquemtica de los principales
participantes implicados en el desarrollo de la depresin.
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figura 1 se presenta un esquema de los principales acto-res
asociados con la depresin.
Un elemento clave en el desarrollo de la depresinradica en una
respuesta aumentada o disminuida alestrs.23,24 Los agentes
estresantes provocan una seriede reacciones corporales que en
conjunto se conocen comoel Sndrome de Adaptacin General (SAG). Este
sndro-me representa un esfuerzo del organismo para adaptarsea las
nuevas condiciones generadas por tales agentes.25Aunque la
respuesta corporal al estrs es un proceso nor-mal, dirigido a
mantener la estabilidad y/o la homeostasis,la activacin del sistema
de respuesta mantenida a largoplazo puede tener efectos peligrosos,
e inclusive morta-les, incrementando el riesgo no slo de
depresin,23 sinode obesidad,26 enfermedades cardiovasculares27 y de
granvariedad de otros padecimientos.28,29
La presente revisin pretende referirse el estado ac-tual del
conocimiento sobre la depresin, presentando al-gunos de los
mecanismos asociados, la participacin defactores genticos y
epigenticos, y el aporte de los mo-delos animales en el
entendimiento de la enfermedad y laaccin de agentes
antidepresivos.
ESTUDIOS DENEUROIMAGEN
Diversas tcnicas de neuroimagen han sido utilizadaspara estudiar
las regiones cerebrales involucradas en ladepresin. Las primeras
investigaciones de neuroimagenestudiaron la actividad cerebral
midiendo el flujo sangu-neo en el cerebro o el metabolismo de la
glucosa.30 Cam-bios en el flujo sanguneo local y el metabolismo de
laglucosa durante la actividad cerebral reflejan diferenciasnetas
en la actividad metablica total relacionada con latransmisin
sinptica,31 por lo tanto permiten generarmapas de la funcin
nerviosa regional.32 De lo anterior sedesprende la utilidad de
estas tcnicas para identificarregiones asociadas con la depresin al
comparar indivi-duos deprimidos con controles sanos. Dos
metodologasdesarrolladas para este efecto son la tomografa por
emi-sin de positrones (PET) y a la resonancia magntica fun-cional
(fMRI).
En PET se utilizan radioligandos utilizados para identi-ficar la
distribucin de receptores en el cerebro y medir laactividad
cerebral.33 Estas molculas llamadasradionclidos producen seales que
son fcilmente de-tectadas mediante mecanismos electrnicos, los
cualespermiten generar imgenes de las regiones cerebralesactivas.
El radionclido ms utilizado para medir el flujosanguneo cerebral es
el agua marcada con oxgeno 15,en tanto que el
2-fluoro-2-desoxiglucosa se usa para me-dir el metabolismo de la
glucosa.33 La imagen de PET
representa la distribucin anatmica del radionclido enel tejido y
resulta de una compleja serie de algoritmosmatemticos
computarizados generados a partir deescaneos a diferentes niveles
titulares lo cual permite es-tablecer la o las regiones
funcionalmente asociadas conun fenmeno especfico.34
Por otro lado, las imgenes producto de la resonan-cia magntica
funcional (fRMI) utilizan principalmentela desoxihemoglobina
asociada con el flujo sanguneocomo agente endgeno aumentador de
contraste. Ladesoxihemoglobina representa una fuente de seal parala
resonancia magntica de forma que, mediante una ade-cuada secuencia
de imgenes, se pueden observar fun-ciones corticales dependientes
de la actividad cerebralpor aumento en el flujo sanguneo.35 En la
actualidad,fMRI es la tcnica ms utilizada debido a que presentauna
serie de ventajas entre las cuales se pueden citar elque:
1. No requiere la inyeccin de istopos radioactivos.2. El tiempo
de escaneo es reducido en comparacin con
otros mtodos.3. Ofrece mayor resolucin temporal y espacial de
las
imgenes.36
Los procedimientos de neuroimagen han permitidoestudiar la
fisiopatologa de diferentes enfermedades,entre ellas la depresin al
sealar regiones cerebralesespecficas para su respectiva
evaluacinhistopatolgica, permitir la identificacin de mecanis-mos
asociados con el tratamiento antidepresivo y fa-vorecer la
clasificacin de diferentes trastornosafectivos en los cuales,
cambios vasculares permitenasociar diversos sntomas especficos con
subtipos deltrastorno depresivo.37,38
Durante la dcada pasada, los neurocientficos exa-minaron la
circuitera de las emociones, identificandoas el importante papel
del sistema lmbico que incluyeestructuras como la amgdala, el
hipocampo, la nsula yalgunas regiones de la corteza cingulada
anterior.39 Laevidencia acumulada a travs de estudios de
neuroimagenseala que regiones como la amgdala y la
cortezaprefrontal presentan un actividad incrementada en pa-cientes
con depresin y en individuos sanos que sufrende episodios
transitorios de tristeza, actividad que es re-vertida mediante
tratamiento farmacolgico del tipoinhibidor selectivo de recaptura
de serotonina (SSRI).6El flujo sanguneo y el metabolismo de la
glucosa de pa-cientes con depresin tambin se incrementan de mane-ra
anormal en el tlamo,40 en tanto que se ven reducidosen el
caudado.41 De la misma manera, reas especficasde la corteza lateral
temporal y parietal han demostrado
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disminuciones de actividad en pacientes afectados.30Estas
reducciones locales en la actividad cerebral po-dran sealar
regiones que se desactivan durante el pro-cesamiento emocional y
podran estar relacionadas conalgunas de las caractersticas
neuropsicolgicas de ladepresin.38
EL EJE HIPOTALMICO-HIPOFISIARIO-SUPRARRENAL (HHS) YLA RESPUESTA
AL ESTRS
El sistema HHS regula la respuesta al estrs y su ac-tividad se
ve disparada por la estimulacin inflamatoria,fsica o psicosocial.42
La respuesta al estrs est gober-nada por la secrecin en el sistema
porta hipotalmicohipofisiario de la hormona liberadora de
corticotropina(CRH) y por la liberacin de la neurohormona
arginn-vasopresina (AVP) por parte de las clulas del
ncleoparaventricular del hipotlamo (NPV) en la neurohipfisis.CRH
estimula la hipfisis anterior, la cual secreta lahormona
adrenocorticotrpica (ACTH) al torrente san-guneo lo que, en ltima
instancia, estimula la sntesis yliberacin de glucocorticoides (GC)
en la cortezasuprarrenal (cortisol en humanos y corticosterona en
roe-dores).43 Los GC desempean una serie de funcionesimportantes en
diferentes tejidos, incluyendo el eje HHSdonde son responsables de
inhibir, mediante retroalimen-tacin negativa, la secrecin de AVP y
CRH en elhipotlamo y la secrecin de ACTH en la hipfisis.44
El CRH y la AVP regulan la liberacin de ACTH me-diante sistemas
de segundos mensajeros. CRH activa sis-temas de protenas Gs, lo
cual lleva a la formacin deAMPc y la activacin de proten quinasas
del tipo A (PKA).La AVP trabaja a travs de receptores especficos
cono-cidos como V1b, V3 y V2 que se expresan casi exclusi-vamente
en la hipfisis y que son diferentes a aquellosque funcionan en el
rin.45 En todos los casos, el resulta-do es la activacin de una
fosfolipasa cuya representanteespecfica en el cerebro es la
fosfolipasa C-3.46 El re-ceptor V3 es necesario para una respuesta
hipofisiaria ysuprarrenal tanto en estrs agudo como en crnico.47
Porlo anterior, la regulacin anormal de estos factores es cla-ve en
la respuesta corticotrfica en presencia de los altosniveles de GC
asociados con el estrs crnico o con ladepresin.48
La activacin del eje por estrs regula funciones talescomo el
metabolismo49 y la inmunidad50 y, al mismo tiem-po, modifica el
funcionamiento cerebral regulando la su-pervivencia neuronal,51 la
neurognesis, el tamao de es-tructuras complejas como el hipocampo,
la adquisicin derecuerdos y la evaluacin emocional de eventos.52,53
Se-gn lo anterior, la participacin clave que tiene el eje HHS
en la respuesta al estrs y otros procesos relacionados,sugiere
que su disfuncin podra contribuirsignificativamente en el
desarrollo de trastornos psiqui-tricos como la depresin.
El cortisol, actuando sobre el hipotlamo y la
hipfisis,normalmente ejerce una retroalimentacin negativa queapaga
la respuesta al estrs despus que una amenazaha pasado.54 Esta
molcula es una de las principales hor-monas del estrs y acta sobre
varios rganos y reascerebrales a travs de dos tipos de receptores:
recepto-res de mineralocorticoides (MR) y receptores
deglucocorticoides (GR), los cuales presentan una distribu-cin
especfica y selectiva en el cerebro y actan sobremltiples regiones
tales como el hipocampo, la amgdala yla corteza prefrontal.55
Adems, a travs de la unin consus respectivos receptores (GR y MR),
los GC actancomo potentes reguladores negativos de la sntesis y
libe-racin de CRH en el ncleo paraventricular y de
laproopiomelanocortina/ACTH en la hipfisis anterior.44
El receptor citoplasmtico de glucocorticoides es uncomplejo
proteico formado por la interaccin de variasprotenas de choque
trmico (hsp), inmunofilinas, co-chaperonas y quinasas del sistema
de sealamiento de lasMAPK (del ingls para protena quinasa
activadora de lamitosis).56 El receptor presenta tres dominios con
dife-rentes funciones: un dominio N-terminal con funciones
detransactivacin, un dominio de unin al ADN y un domi-nio de unin a
ligandos.57 La formacin de un complejoactivado GC/GR induce la
disociacin de las protenashsp y la translocacin al ncleo donde
puede regular laexpresin gnica mediante cuatro mecanismos
diferen-tes:
1. Reconocimiento de secuencias de ADN especficasconocidas como
elementos de respuesta aglucocorticoides (GREs) con funcin
activadora de latranscripcin.
2. Reconocimiento de los GRE negativos con funcininhibidora.
3. Por interaccin directa o indirecta con factores de
trans-cripcin,
4. Por competencia con los factores de transcripcin
porco-activadores nucleares.58
Tanto en pacientes como en animales, en diferentesmodelos de la
enfermedad, la funcin del eje se normalizacuando se administran
tratamientos antidepresivos, tera-pia electroconvulsiva o en
remisin espontnea.59 Ade-ms, eventos estresantes tempranos pueden
afectar elfuncionamiento del eje y convertirse en factores de
ries-go para el desarrollo del padecimiento durante la
adultez.23Por otro lado, existe evidencia que indica que la
conducta
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materna postnatal asociada con el cuidado de la progenietiene
efectos importantes sobre el funcionamiento del ejeen el
adulto.60
La CRH es un neuropptido fundamental en la regula-cin del eje
HHS y tiene efectos importantes en la regu-lacin cardiovascular, la
respiracin, el control del apetito,el comportamiento asociado con
el estrs, el estado denimo y la regulacin del flujo sanguneo
cerebral.61 Nu-merosas investigaciones sugieren el papel central
que juegaCRH en la neurobiologa de la depresin.62 Las neuronasCRH
son fuerte y constantemente activadas en los pa-cientes deprimidos
lo que conduce a un aumento en laconcentracin del pptido en el NPV.
Los efectos centra-les del incremento en los niveles de CRH podran
ser res-ponsables de al menos algunos sntomas de la enferme-dad.55
Entre la evidencia que apoya dicha conclusin sepueden citar:
tratamientos farmacolgicos que disminu-yen la actividad de neuronas
CRH reducen los sntomasdepresivos;63 la inyeccin
intracerebroventricular de CRHen animales de laboratorio induce una
serie de sntomasdepresivos como la disminucin del apetito y de la
activi-dad sexual, problemas de sueo, alteraciones en el
com-portamiento motor y ansiedad.64
La CRH provoca sus efectos biolgicos a travs de launin a dos
tipos de receptores, CRHR1 y CRHR2. Re-cientemente se identific un
polimorfismo de un solonucletido (SNP) en el gen CRHR1 asociado con
un in-cremento en la susceptibilidad a padecer la depresinmayor,65
lo cual apoya el papel directo que el CRH des-empea en la
sintomatologa de la depresin. Los argu-mentos anteriores, sumados a
otras observaciones expe-rimentales66-68 llevan a la hiptesis CRH
de la depresinque propone que la hiperactividad de las neuronas
CRH,y con ellas del eje HHS estn involucradas con la apari-cin de
los sntomas de la enfermedad.55
En el NPV de pacientes con depresin, las neuronasque secretan
AVP y OXT (oxitocina) estn fuertementeactivadas, lo que sugiere que
estos neuropptidos tam-bin se relacionan con el surgimiento de los
sntomas.69En la depresin hay un aumento de la respuesta
hipofisiariaa la AVP (70) y se ha observado que la AVP potencia
losefectos de la CRH.23 Es importante mencionar que mien-tras en el
estrs agudo CRH es la principal causante delincremento en los
niveles de la ACTH, diferentes mode-los animales demuestran que
durante el estrs crnico, laAVP toma el lugar de la CRH como agente
estimulantede la liberacin de ACTH. Puesto que la depresin es,por
definicin, un estado que se prolonga al menos porvarias semanas,71
estas observaciones podran sealar quela hiperactividad del eje HHS
sea causada por la AVP enlugar de por la CRH.55 Por otro lado, se
ha sugerido quecircuitos vasopresinrgicos diferentes a los que
regulan el
eje HHS estn involucrados en la generacin de conduc-tas
similares a las presentadas en la depresin.72 Sin em-bargo, esta
ltima hiptesis requiere de ms investigacinen humanos.
Por otro lado, la OXT tiene funciones opuestas a lasde la AVP,
actuando como inhibidor de la liberacin de laACTH y por lo tanto
tiene consecuencias funcionales enla reactividad del eje HHS.73 La
OXT presenta un au-mento de expresin en pacientes deprimidos con
snto-mas como la disminucin del apetito y la prdida de peso,conexin
que se ve explicada en el papel central que esteneuropptido
desempea como hormona de la saciedad.74Variaciones en la expresin
de OXT se han observado enpacientes que presentan prdida de peso y
que han sidodiagnosticados con depresin melanclica, lo que
indicaque la OXT podra estar involucrada en el desarrollo deesta
enfermedad.75
En la depresin, el eje HHS est fuertemente activadolo que lleva
a una hipersecrecin de GC la cual, duranteperiodos prolongados,
genera dao cerebral que empeoracon la edad.23 Dicho dao se ha
observado particularmen-te en el hipocampo donde altos niveles de
GC estn impli-cados en la disminucin de la neurognesis,76 la
detencindel ciclo celular en las clulas perifricas77 y la prdida
deneuronas piramidales.78 stos y otros procesos influencianla
viabilidad y el funcionamiento de las neuronashipocampales,
afectando la memoria y el aprendizaje.79,80
Datos experimentales recientes demuestran que el GRjuega un
papel crucial en la hiperactividad del eje HHS, locual se ve
apoyado por diferentes observaciones, comopor ejemplo, el hecho de
que tratamientos antidepresivosincrementan la expresin de GR, su
funcin y restauranla retroalimentacin negativa. Por otro lado, la
normaliza-cin de la funcin del GR mediante antidepresivos ha
de-mostrado ser un predictor significativo de los resultadosclnicos
a largo plazo.81
Por supuesto, cualquier alteracin en uno o varios ni-veles del
eje se considera como candidata para explicar,por lo menos en
parte, la sintomatologa de la enferme-dad. Se ha propuesto que la
forma severa de la depresintipo melanclica, caracterizada por
sntomas como la pr-dida del placer en todas (o casi todas) las
actividades, lafalta de reactividad a estmulos usualmente
placenteros,mal humor matutino y prdida de peso significativa,
po-dra deberse a una hiperactividad de neuronas CRH.82Por el
contrario, la depresin atpica, un estado que pre-senta sntomas como
hiperfagia, hipersomnio, respuestaaumentada a estmulos externos,
letargo y fatiga podraser causada por incrementos en los niveles
deglucocorticoides.82
Las causas que llevan a un aumento en la reactividaddel eje HHS
an no han sido identificadas con precisin.
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Como se mencion anteriormente, alteraciones en la fun-cin de GR
pueden afectar el proceso de retroalimentacinnegativa. No obstante,
es difcil establecer si dichas altera-ciones son causa o efecto de
la descalibracin observa-da. Por otro lado, es necesario tener en
cuenta el posibleefecto de otras regiones cerebrales. Desde esta
perspecti-va, se requieren ms investigaciones para determinar
losprocesos causales que llevan a la hiperactividad del eje.
LA HIPTESISDE LAS MONOAMINAS
Las monoaminas noradrenalina (NA), adrenalina (A)y dopamina (DA)
se conocen tambin comocatecolaminas. Estos neurotransmisores son
sintetizadosa partir de tirosina, en tanto que la otra monoamina
impor-tante, la serotonina (5-HT), que es una indolamina, se
sin-tetiza a partir del triptofano. Estas catecolaminas se
con-centran en vesculas en la regin terminal de las neuronasy son
liberadas durante el proceso de transmisin nervio-sa, permitiendo
la transmisin del impulso nervioso deuna neurona a la otra.83 La
accin de las monoaminasfinaliza con su recaptura llevada a cabo por
la neuronapresinptica y/o las clulas gliales o por la accin
deenzimas extra e intracelulares que las degradan. Los ni-veles de
monoaminas son regulados medianteneurotransportadores dependientes
de Na+/Cl-, los cualespresentan dominios transmembrana y controlan
la con-centracin del neurotransmisor mediante la rpidarecaptura por
parte de las terminales nerviosas, mante-niendo as bajas
concentraciones en el espaciosinptico.84,85 Por otro lado, existen
dos enzimas amplia-mente distribuidas en el cuerpo que son
importantes parael metabolismo de las monoaminas: la monoamina
oxidasa(MAO) y la catecol-O-metiltransferasa (COMT).86 Enlas
neuronas monoaminrgicas; sin embargo, COMT seha encontrado en muy
bajas concentraciones o completa-mente ausente.86 Por el contrario,
en dichas neuronas,dos isoformas de MAO se encargan de metabolizar
lascatecolaminas, lo que determina las cantidades
deneurotransmisores almacenados y liberados durante
latransmisin.87
La investigacin para establecer el principio funcionalde los
primeros antidepresivos, permiti determinar que laenfermedad est
asociada con una disminucin demonoaminas en el espacio sinptico y
esto llev a lapostulacin de la hiptesis monoaminrgica de la
depre-sin.88 En esta hiptesis se propone que la enfermedad sedebe a
una deficiencia de la actividad monoaminrgicacerebral (dficit en la
transmisin de serotonina,noradrenalina y dopamina en sitios
cerebrales clave) yque puede ser tratada con drogas que incrementen
esta
actividad.89 De hecho, varios tipos de antidepresivosfacilitan
la transmisin monoaminrgica reduciendo los sn-tomas
depresivos.90,91 Sin embargo, esta facilitacin re-presenta slo una
parte de la accin de los antidepresivos,por lo que tratar de
explicar sus efectos teraputicos ni-camente a travs de este
mecanismo, es una visin bas-tante restringida del panorama
general.
Los antidepresivos actuales estn diseados para in-crementar la
transmisin de monoaminas de manera agu-da, inhibiendo la recaptura
o bien la degradacin deneurotransmisores.91 Ahora bien, existe
evidencia quesugiere que un incremento en la cantidad de
monoaminassinpticas inducidas por la accin de antidepresivos,
pro-duce alteraciones neuroplsticas secundarias a travs dela
regulacin del AMPc que desencadena cascadas desegundos mensajeros
capaces de determinar modifica-ciones en diferentes regiones
cerebrales que, a largo pla-zo, involucran cambios
transcripcionales y traduccionalesque podran mediar la plasticidad
molecular y celular me-diante factores como el factor neurotrfico
derivado delcerebro (BDNF).92,93 Lo anterior puede tener
efectosnegativos como el reforzamiento en la memoria de even-tos
adversos, lo cual podra mantener activas ciertas res-puestas al
estrs,94 la regulacin anormal de genes comop1195 y la protena de
unin al elemento de respuesta alAMPc (CREB).92
La hiptesis de las monoaminas fue, durante muchotiempo, punto
clave en la investigacin de la depresin.Sin embargo, la evidencia
recopilada demuestra que lasola alteracin del sistema monoaminrgico
no puede serconsiderada ni la nica causa, y quizs tampoco la
princi-pal en el surgimiento de la enfermedad.89 Aunque mu-chos
antidepresivos favorecen la transmisinmonoaminrgica, el tratamiento
requiere semanas parapoder reducir los sntomas depresivos, adems,
la dismi-nucin de monoaminas puede generar efectos en el ni-mo de
pacientes deprimidos, pero no de controles sanos.96Por lo anterior,
se hace necesario tomar en cuenta el amplioespectro de factores
involucrados en la etiologa, de for-ma que se logren establecer los
mecanismos que, juntocon la alteracin en la va de las monoaminas,
posible-mente estn involucrados en la enfermedad.
NEUROTROFINAS YNEUROGNESIS
Se ha observado que pacientes con depresin presen-tan una
disminucin del volumen hipocampal y otras re-giones cerebrales como
la corteza prefrontal y la amgda-la, lo que ha llevado a proponer
la hiptesis de que laenfermedad podra involucrar descensos en los
niveles defactores neurotrficos.5 Las neurotrofinas son una
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lia de protenas inicialmente identificadas como factoresde
sobreviviencia en neuronas sensoriales y del sistemasimptico, que
adems controlan muchos aspectos de lasobrevivencia, el desarrollo y
el funcionamiento deneuronas tanto en el sistema nervioso central
como elperifrico.97 Se han descrito cuatro neurotrofinas en c-lulas
de mamferos: el factor de crecimiento nervioso(NGF), el BDNF, la
neurotrofina 3 (NT-3) y la neurotrofina4 (NT-4). stas interactan
con la familia de receptorestirosn quinasa relacionados con
tropomiosina (Trk) quedesencadenan vas de sealizacin que les
permiten re-gular procesos tan diversos como el crecimiento
dedendritas y axones, el trfico a travs de membranas, laformacin y
el funcionamiento de sinapsis, la diferencia-cin de clulas gliales
y sus interacciones con neuronas.98Las neurotrofinas son producidas
como pro-neurotrofinasque son procesadas tanto intra como
extracelularmente,de forma que la protena madura pueda llevar a
cabo susfunciones.97 Sin embargo, las proneurotrofinas tambintienen
funciones biolgicas importantes, ya que mediantesu unin al receptor
p75NTR desencadenan vas de se-gundos mensajeros que regulan
procesos como laapoptosis.99
La expresin de las neurotrofinas est controlada me-diante
interacciones celulares que desencadenan vas desealizacin capaces
de determinar las regiones en lasque llevarn a cabo sus funciones y
los niveles de expre-sin que les permitirn funcionar. Cada uno de
los genesde neurotrofinas se regula a travs de mltiples promoto-res
y secuencias aumentadoras.100 Esta expresin dife-rencial est
controlada por una amplia gama de estmulosextrnsecos entre los
cuales se pueden citar los miembrosde la familia Wnt y TGF-b (101),
la hormona tiroidea T3(102), los esteroides como el 17
b-Estradiol,103 y lascitoquinas proinflamatorias como IL-1, IL-6 y
el factor ade necrosis tumoral (TNF-a).104
La mayora de estudios sobre la relacin de lasneurotrofinas y la
depresin se han enfocado enlas funciones de BDNF debido a que ste
se expresaabundantemente en estructuras lmbicas de
individuosadultos. El BDNF es un pptido que activa cascadasde
sealizacin que modifican rpidamente la funcin deblancos sinpticos
locales y tambin tiene efectos alargo plazo en la trascripcin
gnica.105 El Ca2+citoplasmtico induce la expresin de BDNF al
activarvarios factores de transcripcin entre los cuales sepueden
citar CREB, el factor de transcripcin de res-puesta a calcio (CaRF)
y elementos estimuladores co-rriente arriba (106). Una vez
activado, el BDNF seune a su receptor TrkB y participa, entre otros
proce-sos, en el aumento de la plasticidad sinptica.107
Existeabundante literatura que demuestra que varias formas
de estrs llevan a una reduccin en los procesos desealamiento
mediados por BDNF en el hipocampo,mientras que el tratamiento
crnico con antidepresivosincrementa dichos procesos.21,92 Por otro
lado, variosmodelos animales de depresin muestran una disminu-cin
de ARNm de BDNF en la formacin hipocampallo que sugiere que este
factor participa en la aparicindel padecimiento.105
Sin embargo, es importante mencionar que la eviden-cia
recopilada hasta el momento apunta a una relacinentre las
neurotrofinas y la depresin mucho ms com-pleja de lo que se podra
suponer. Aunque el sealamientode BDNF est claramente involucrado en
la respuestaantidepresiva, la reduccin o eliminacin de los
nivelesdel neuropptido o del receptor TrkB no produce snto-mas
depresivos.21 Adems, en otras regiones cerebra-les, como el ncleo
accumbens (NAc) o el rea ventraltegmental (VTA), el BDNF ejerce un
importante efectoprodepresivo: el estrs crnico incrementa la
concen-tracin de BDNF en el NAc, y la infusin directa deBDNF en el
VTA-NAc incrementa el tiempo de inmo-vilidad en la prueba de nado
forzado, una conducta rela-cionada con la depresin.108 Finalmente,
se ha identifi-cado un polimorfismo de una sola base en la
regincodificante de BDNF que daa el trfico intracelular yla
liberacin del neuropptido, llevando a la disminucindel volumen
hipocampal y, sin embargo, no altera la vul-nerabilidad a la
depresin.109 Las observaciones ante-riores sugieren que los efectos
depresivos yantidepresivos no estn relacionados con los niveles
deexpresin de BDNF a travs de relaciones simples deaumento o
descenso en la concentracin de laneurotrofina. Por el contrario,
las vas de sealamientode BDNF, en lo relacionado con la depresin,
son espe-cficas para cada regin: en el hipocampo resulta en
res-puestas antidepresivas, mientras que en la va VTA-NAcprovoca
comportamientos depresivos.105
Una hiptesis emergente propone que el trastorno de-presivo
refleja daos en funciones de redes neuronalescrticas asociadas con
la respuesta al estrs, la determi-nacin del estado de nimo, etc.,97
mientras que una re-cuperacin gradual de una o varias de estas
redes a tra-vs de la actividad neuronal dependiente de actividad
induceun efecto antidepresivo. Por lo tanto, se sugiere que
losfactores neurotrficos no controlan el estado de nimopor s
mismos, sino que actan como herramientas nece-sarias en la
modulacin dependiente de actividad de lasredes, cuya funcin
fisiolgica final es determinar la for-ma en la que cambios plsticos
influencian dicho estadode nimo.110
Existe un acuerdo generalizado en que las clulas delgiro dentado
del hipocampo retienen la capacidad de pro-
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liferar y diferenciarse en neuronas funcionales, incorpo-rndose
a redes neuronales existentes, lo que parecefavorecer una serie de
procesos como el aprendizaje yla memoria.111 Investigaciones
realizadas con animalesapuntan a que esta capacidad de neurognesis
se vereducida en individuos adultos por causa del estrs cr-nico, lo
cual podra estar asociado con la disminucin delvolumen cerebral. Lo
anterior sugiere que una disminu-cin de la neurognesis, al estar
asociada con la res-puesta al estrs, puede tener un papel
importante en lafisiopatologa de la depresin. Esto se ve apoyado
por elhecho de que la mayora de los antidepresivos estimulanla
neurognesis hipocampal en un periodo de tiempo quecorresponde con
el momento en el que aparecen susefectos teraputicos,112 en tanto
que la inhibicin de laneurognesis hipocampal elimina los efectos
conductualespositivos de los antidepresivos.22 Tal evidencia ha
lleva-do a tratar de establecer alguna asociacin entre el pro-ceso
de neurognesis y el desarrollo de la depresin; sinembargo, dicha
asociacin an no est clara.113,114 Di-ferentes investigaciones que
utilizan modelos animalessugieren que la neurognesis en el giro
dentado y la pro-liferacin celular, no determinan el comportamiento
de-presivo per se, sino que se asocian con factores queparticipan
en la modulacin de tales conductas depresi-vas, como, por ejemplo,
el sistema de respuesta al estrsy los mecanismos que permiten el
tratamientofarmacolgico.110 Muy probablemente, la neurognesisest
ligada a cambios funcionales en los sistemas neuralesdesde el tallo
cerebral hasta las regiones fronto-lmbicasque transmiten efectos de
estrs negativos, as comoefectos farmacolgicos beneficiosos, pero es
necesariotomar en cuenta que la depresin es una patologa com-pleja
e involucra sistemas neurolgicos complejos queno necesariamente
estn relacionados con laneurognesis.115
El tratamiento con antidepresivos incrementa, en elhipocampo,
los niveles de varios factores de crecimientoentre los cuales se
puede incluir BDNF, el cual induce laneurognesis. Sin embargo, se
desconoce el mecanismoespecfico a travs del cual las nuevas
neuronas podranrestaurar el estado de nimo. El incremento de
laneurognesis podra aumentar la propagacin a travs desubregiones
hipocampales y permitir a las redeshipocampales adaptarse y
aprender nuevas experien-cias.116 No obstante, los mecanismos que
promueven sn-tomas depresivos en respuesta al estrs
difierenmarcadamente segn los circuitos neurales involucradosy
pueden variar segn sea el tipo de estrs (externo ointerno).5 Por lo
tanto, hasta el momento no ha sido posi-ble proponer una teora que
logre acoplar la neurognesiscon el padecimiento de una manera
contundente.
CITOQUINAS Y DEPRESIN
En las ltimas dos dcadas, nuevos descubrimientossealan a los
procesos inflamatorios como mecanismosimportantes involucrados en
el desarrollo de muchas en-fermedades, siendo una de ellas la
depresin.117-119 Mu-chas investigaciones han demostrado
nivelesincrementados de citoquinas proinflamatorias en pacien-tes
con depresin, lo que llev a acuar la hiptesis delas citoquinas que
postula que dichas protenas partici-pan en el desarrollo de la
enfermedad.120-122 Algunasobservaciones consistentes con esta
hiptesis son: con-centraciones elevadas de citoquinas como la IL-1b
y laIL-6 en pacientes con la enfermedad; la administracinde
citoquinas como la IL-1b o el TNF-a en individuossanos puede
inducir sntomas depresivos;123,124 en mu-chos pacientes con
depresin hay un incremento en losniveles de cortisol, lo cual
refleja la hiperactividad deleje HHS que puede ser inducida por
citoquinas; la de-presin es frecuente en enfermedades
inflamatoriasperifricas; la administracin de citoquinas en
animalesinduce conductas que pueden asociarse con sntomasde
depresin; y tratamientos antidepresivos crnicospueden prevenir
comportamientos generados porcitoquinas.125
En el cerebro existen redes neuronales (formadaspor neuronas y
elementos gliales) que no slo produ-cen citoquinas y expresan
receptores, sino que tam-bin amplifican las seales generadas por
talescitoquinas. Esto tiene efectos profundos en la accinde
neurotransmisores y en la funcin de CRH, as comoen la conducta.126
Estudios con animales de laborato-rio demuestran que las citoquinas
proinflamatorias in-ducen un sndrome de conducta enfermiza que
presen-ta varias caractersticas que se traslapan con ladepresin,
incluyendo anhedonia, anorexia, problemasdel sueo y actividad
locomotora reducida.127 Dichoscambios conductuales estn asociados
con alteracio-nes en el metabolismo de la serotonina, la
norepinefrinay dopamina en regiones cerebrales importantes para
laregulacin de las emociones como el sistema lmbico(amgdala,
hipocampo y ncleo accumbens), as comola regulacin de la funcin
psicomotora y la recompen-sa (ganglios basales). Por otro lado, las
citoquinas tie-nen un profundo efecto estimulador sobre el eje HHSy
la expresin de CRH en hipotlamo y amgdala, con-tribuyendo con ello
a la regulacin negativa alteradadel eje que se mencion
anteriormente.123
El estrs psicolgico es un factor de riesgo comn enel desarrollo
de la depresin. Dicho estrs activa citoquinasproinflamatorias y sus
vas de sealizacin en el sistemanervioso central y perifrico.128 Un
posible mecanismo a
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travs del cual las citoquinas pueden participar en el
de-sarrollo de la depresin est asociado con el metabolismodel
triptofano. En el cerebro, el triptofano es requeridopara la
sntesis de serotonina. Las citoquinas activan di-rectamente a la
triptofano 2, 3 dioxigenasa (TDO) y laindolamina 2, 3 dioxigenasa
(IDO), enzimas capaces dedegradar este amino cido por lo que, el
aumento en losniveles de citoquinas generado por eventos
estresantespuede llevar a una disminucin de triptofano y por
tanto,ejercer un efecto depresivo indirecto causado por un
des-censo en la transmisin de serotonina.129 Ahora bien,
laactivacin de estas enzimas no necesariamente provocaconductas
depresivas a travs del metabolismo de laserotonina, lo cual ha
llevado a una explicacin alterna:la degradacin del triptofano
genera compuestos, como elcido quinolnico, que actan como agonistas
o como an-tagonistas del receptor ionotrpico de glutamato
N-Metil-D-Aspartato (NMDA) lo que sugiere una relacin entrela
transmisin de glutamato y la aparicin de la enferme-dad. Esto es
apoyado por observaciones en donde un in-cremento en la actividad
del sistema glutamatrgico se havisto en pacientes depresivos.130 El
cido quinolnico ge-nera una sobreliberacin de glutamato en el
estriado y laneocorteza,131 resultando, probablemente, en una
altera-cin en la neurotransmisin glutamatrgica que puede darorigen
a condiciones que propician el desarrollo de la de-presin.132
Ahora bien, existe tambin evidencia de que lascitoquinas regulan
la transmisin serotonrgica por me-canismos diferentes a la reduccin
de los niveles detriptofano va IDO. Las citoquinas proinflamatorias
ac-tivan potentemente el eje HHS mediante un incrementoen la
produccin de CRH o vasopresina cuando la infla-macin es crnica.133
El mecanismo que lleva a este in-cremento en la produccin de CRH no
se conoce deta-lladamente. Bajo condiciones de inflamacin crnica,
lascitoquinas proinflamatorias pueden causar resistencia alreceptor
de glucocorticoides o, por otro lado, promoverla expresin de la
isoforma b de este receptor, la cual,aunque es capaz de unirse a su
ligando, permanece in-activa. A nivel hipotalmico, estos eventos
podran ex-plicar la disminucin en la habilidad de
losglucocorticoides para disminuir la produccin de CRH.129A nivel
de las clulas del sistema inmune innatas centra-les y perifricas,
el efecto inhibitorio de losglucocorticoides sobre la produccin y
la accin de lascitoquinas perdera su efectividad, lo que inducira
unincremento en la produccin de citoquinasproinflamatorias y esto
atenuara an ms la retroali-mentacin negativa de los
glucocorticoides sobre la CRHintensificando, por lo tanto, el
sistema de respuesta alestrs.134
FACTORES EPIGENTICOS
Recientemente, gran parte de los esfuerzos para en-tender los
eventos que podran explicar el surgimiento y laetiologa de la
depresin se han enfocado en el papel delos mecanismos epigenticos.
El trmino epigentica seutiliza para referirse a los factores que
pueden modificarla expresin gnica y que no estn asociados con
cam-bios en la secuencia del ADN propiamente dicha. Histri-camente,
el trmino surgi como una forma terica dereferirse a los mecanismos
subyacentes que controlan ladiferenciacin de diversos tipos de
clulas que compartenel mismo genoma.135 Los mecanismos epigenticos
sonuno de los puntos de convergencia entre el efecto am-biental y
la accin de los genes.
La modulacin epigentica de la expresin gnica ac-ta a travs de
varios mecanismos interrelacionados,136pero me referir aqu a dos de
ellos: la metilacin del ADNy la modificacin qumica de las histonas.
La metilacindel ADN implica la unin covalente de un grupo
metilo(CH3) en el carbono 5 del anillo de la citosina de
undinucletido CG (CpG) y est catalizada por diferentestipos de
enzimas metiltransferasas (DNMTs). Este grupometilo acta como seal
de reconocimiento para una se-rie de factores proteicos que regulan
la expresin del gen.Abundante evidencia recopilada hasta el momento
apun-ta a una funcin represora de la metilacin, no
obstante,recientemente la investigacin de Chahrour, et al.
(2008)137demuestra que tambin puede tener funciones activadoras(ver
adelante). Por su parte, la modificacin de lashistonas implica la
adicin covalente postraduccional dediferentes grupos qumicos
(acetilo, metilo, fosfato, sumo,ubiquitina, ADP ribosilacin,
deiminacin e isomerizacinde prolinas) en residuos de amino cidos
especficos de laregin N-terminal de regiones conocidas como las
colasde histonas.138
La metilacin del ADN y la modificacin de histonasdeterminan
cambios en la estructura de la cromatina, loque, en ltima
instancia, define el estado de activacin/inactivacin de regiones
especficas que pueden compren-der uno o varios genes. La metilacin
del ADN puedeocurrir en todo el genoma pero es funcionalmente
msrelevante cuando se presenta en regiones ricas endinucletidos
CpG, conocidas como islas CpG, presentesprincipalmente en regiones
promotoras.139 Estos gruposmetilo son reconocidos por protenas
especficas que, asu vez, participan en el reclutamiento de
complejosremodeladores de la cromatina y enzimas modificadorasde
histonas. Lo anterior desemboca en estados decromatina
condensados/no-condensados que impiden/per-miten el acceso de la
maquinaria de transcripcin a laregin promotora y, por lo tanto,
inhiben/activan la expre-
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sin del gen.140 Uno de los factores que reconoce lascitosinas
metiladas en los dinucletidos CpG es la prote-na MeCP2. Segn
investigaciones recientes, MeCP2 pue-de inhibir o activar la
expresin gnica a travs de meca-nismos no dilucidados del todo, pero
que implican lainteraccin con diferentes factores proteicos que son
losque determinan el resultado final en la expresin.137 De lamisma
manera, la combinacin de diferentes sealesqumicas en las colas de
histonas lleva al reclutamiento decomplejos proteicos que, de igual
forma, modifican la es-tructura de la cromatina compactando la
regin (inhibi-cin) o descompactndola (activacin).141 De hecho,ambos
procesos (metilacin del ADN y modificacin dehistonas) corresponden
a eventos complementarios endonde uno involucra al otro, aunque
tambin se ha vistoque pueden ser inducidos
independientemente.142
Dado que las modificaciones epigenticas pueden man-tenerse
durante largos periodos de tiempo (o toda la vida delos individuos,
incluso heredados transgeneracio-nalmente),las investigaciones
recientes se han enfocado en estos me-canismos y su asociacin con
el desarrollo de la depresin.En esencia, la epigentica ofrece un
mecanismo a travs delcual las experiencias ambientales modifican la
expresingnica.143 Los cambios epigenticos han sido implicados
ennumerosos trastornos psiquitricos;136 sin embargo, con res-pecto
a la depresin, los datos existentes indican que los me-canismos
epigenticos no causan directamente la depresin,sino que deben ser
considerados como factores de suscepti-bilidad.144 En relacin con
lo anterior, en modelos con roedo-res se ha observado que la
conducta materna y el estrstemprano pueden determinar la metilacin
del ADN, influ-yendo en los procesos emocionales del adulto.145
Diversosestudios en estos organismos demuestran que
conductasmaternas con bajas tasas de acicalamiento y aseo de
suscras llevan a que en la adultez estos individuos presentenmayor
ansiedad y una disminucin de la expresin de GR enel hipocampo,
comparadas con la progenie de madres contasas altas de los mismos
comportamientos.60,146 De igualforma, la exposicin a estrs
psicosocial, nutricional (presen-cia o ausencia de ciertos
nutrientes), a xenobiticos, etc.,durante periodos crticos del
desarrollo como la etapa perinataly posnatal temprana, puede tener
efectos adversos sobre elfuncionamiento del eje HHS y, por lo
tanto, sobre la respues-ta al estrs, aumentando la probabilidad del
desarrollo de ladepresin.44 Tambin se ha visto que la reduccin en
la ex-presin de GR est determinada por la metilacin del promo-tor
en un dinucletido CpG inserto en una secuencia de reco-nocimiento
para el factor de trascripcin NGFI-A.60 Por otrolado, el estrs
crnico induce cambios en la estructura de lacromatina en la regin
del gen BDNF, lo que altera la expre-sin del mismo y esto podra
tener un impacto en lafisiopatologa de la depresin.147
Lo anterior ha motivado la realizacin de
diferentesinvestigaciones que involucran el uso de sustancias
po-tencialmente capaces de revertir estados de metilacin omodificar
el cdigo de histonas, lo que en ltima instanciapodra representar el
cambio de la programacinepigentica y el desarrollo de nuevas
terapiasantidepresivas.5 Desde esta perspectiva, la acetilacin
dehistonas, la cual est asociada con la activacintranscripcional y
la cromatina descondensada, se ha con-vertido en un blanco clave
para el desarrollo de sustan-cias antidepresivas. As, por ejemplo,
la administracincrnica de imipramina, un antidepresivo que acta en
lainhibicin de varios procesos como la recaptura de NE, 5-HT y DA,
tambin revierte ciertos efectos deletreosgenerados por el modelo
animal de derrota social (veradelante). Esta reversin implica un
incremento en losniveles de acetilacin de histonas en el promotor
BDNFen hipocampo.147
Las modificaciones epigenticas corresponden amarcas
relativamente estables y, por lo tanto, son pro-pensas a ser
heredadas, no slo a travs de la mitosissino tambin de la
meiosis.148 Esto significa que un ras-go adquirido a travs de una
condicin ambiental espe-cfica puede trasmitirse de generacin en
generacinsi el ambiente no revierte dicha modificacin. Lo ante-rior
se ha visto retratado en lo respectivo a la conductamaterna en
ratas y su efecto en los patrones demetilacin gnica de la
progenie.60,149 La epigenticarepresenta, por lo tanto, un campo
importante para es-tablecer el efecto del ambiente, tanto externo
comointerno, en el funcionamiento normal de los procesoscerebrales
y, al mismo tiempo en la aparicin de unaamplia gama de
padecimientos psiquitricos, perfiln-dose as como una de las reas de
investigacin demayor inters y crecimiento en los prximos aos.
Ade-ms, el carcter reversible de las modificacionesepigenticas
representa un aspecto determinante en labsqueda de soluciones
teraputicas para los efectosnegativos generados por el ambiente en
etapas tem-pranas del desarrollo de los individuos.
MODELOS ANIMALES:UNA HERRAMIENTA INDISPENSABLE
Es claro que la depresin es una enfermedad suma-mente compleja.
Las vas y actores involucrados en suetiologa son tpicos de
constante investigacin. Desdeesta perspectiva, el uso de modelos
animales se ha con-vertido en una herramienta imprescindible para
identifi-car factores genticos y/o ambientales especficos,
cir-cuitos, mecanismos, etc., relacionados con el desarrollode la
depresin. Ahora bien, un modelo animal adecuado
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debe validarse a travs del cumplimiento de una serie
derequisitos que, en ltima instancia, permitiran extrapolarlos
resultados del modelo a los seres humanos. Estos re-quisitos
son:
1. Similitud en el perfil de los sntomas.2. Atenuacin mediante
tratamientos efectivos al tratar
la condicin en humanos y la ausencia de efectos enaquellos casos
en los que tampoco hay efecto en elhumano.
3. Provocacin a travs de eventos que se supone indu-cen la
condicin en humanos y que involucren proce-sos neuroqumicos
similares.8
Existe una serie de modelos que han permitido obte-ner
informacin sobre los diferentes factores descritos enapartados
anteriores y, al mismo tiempo, develar, al me-nos en parte, los
mecanismos de accin de diferentes sus-tancias utilizadas como
antidepresivos.150 En estos mode-los se evalan las respuestas
relacionadas con ladepresin luego de una exposicin a estrs agudo o
cr-nico y, a travs de estas respuestas, se estudian a diferen-tes
niveles el efecto del estrs y las conductas que pue-dan ser
interpretadas como depresivas, de forma quese pueden identificar
los elementos involucrados y losmecanismos subyacentes.151
No es propsito de esta revisin describir cada uno delos modelos,
por lo que solamente se presentarn algunosejemplos importantes.
Prueba de Nado Forzado (PNF). En esta prueba elanimal es
introducido en un recipiente con agua, el cuallucha por escapar
hasta que alcanza un estado de in-movilidad que es considerado como
una conducta dedesesperanza, similar a la que se presenta durantela
depresin.152 Es uno de los modelos ms utilizadosdebido a que
predice muy bien la eficacia de las sus-tancias antidepresivas que
se han empleado hasta hoyen el tratamiento de seres humanos. Estas
sustanciassin excepcin disminuyen el tiempo de inmovilidad delos
animales que las reciben comparadas con anima-les control.153
La suspensin por la cola. Mide los periodos de ac-tividad e
inmovilidad de un ratn suspendido por lacola.154 De nuevo, el
tiempo de inmovilidad es consi-derado como una medida de conducta
depresiva y, aligual que la PNF, este paradigma es utilizado para
eva-luar la eficacia de sustancias antidepresivas. Una ob-servacin
importante radica en el hecho de que, aun-que estas pruebas tienen
caractersticas similares, nonecesariamente son intercambiables
puesto que, porejemplo, hay evidencia que indica que el sistema
GABArgico est involucrado de manera diferente enambas
pruebas.155 Adems, las respuestas aantidepresivos SSRI varan en una
y otra prueba, locual podra sugerir la accin de mecanismos y
vasdiferentes. Otro punto importante con respecto a es-tas dos
pruebas es que la PNF se hace en ratas yratones, en tanto que la
prueba de suspensin por colase hace fundamentalmente en ratones de
diferentescepas como Swiss, C57BL/6J y BALB/c, entreotras.150
La prueba de desesperanza aprendida. Mide eldesarrollo de
respuestas pasivas como consecuenciade choques elctricos.156 En
este caso, los animalesse consideran en estado de desesperanza si
muestranuna disminucin en los intentos de escapatoria y tam-bin se
utiliza para evaluar eficiencia antidepresiva algenerar un aumento
en el nmero de intentos de esca-pe. Adems, se han identificado
otras conductas des-plegadas durante la prueba que permiten una
evalua-cin ms adecuada como modelo de depresin. Entreestas
conductas se pueden citar la actividad motoradisminuida, prdida de
peso y apetito, inmunosupresin,etc.157
El modelo de derrota social. Se explota el estrsgenerado por la
interaccin intraespecfica con indivi-duos dominantes y los cambios
conductuales genera-dos por este.158
Otras pruebas utilizadas para el estudio del estrs, laactividad
de antidepresivos y la depresin son la vocaliza-cin neonatal,159 la
sujecin fsica prolongada160 y el ais-lamiento.161 Estos dos ltimos
son ejemplos de procedi-mientos prolongados, destinados a evaluar
el efecto delestrs crnico. Es importante mencionar que aunque
cadamodelo presenta ventajas y desventajas, todos son am-pliamente
utilizados en la investigacin de la depresin yel desarrollo de
sustancias con actividad antidepresiva.La utilizacin de uno u otro
depende de las caractersticasdepresivas a estudiar y de la
naturaleza del eventoestresante involucrado (agudo o
crnico).150
Una de las principales limitantes del uso de modelosanimales es
que es difcil, por no decir imposible, determi-nar el estado de
nimo/depresin en un animal basado enconductas de inmovilidad o de
escape.153 Dicha limitantese ve parcialmente resuelta mediante el
trabajo conprimates puesto que presentan comportamientos comple-jos
y estructuras sociales bastante cercanas a las de loshumanos.162
Dado que en humanos la depresin se deter-mina de manera verbal, a
travs de las respuestas a unabatera de preguntas,163 no es
plausible desarrollar un pa-radigma que modele en animales todos
los aspectos rela-cionados con la enfermedad.21 No obstante, estos
mode-
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los han sido ampliamente utilizados en de todas las reasde
estudio de la depresin, lo cual ha permitido determi-nar los
cambios neuroplsticos ocurridos luego de estrsagudo o crnico, las
regiones en las que dichos cambiosocurren, las vas involucradas e
inclusive los factoresgenticos y epigenticos implicados. Mucho del
conoci-miento acumulado hasta el momento se debe a la utiliza-cin
de los modelos animales, que son indispensables enla investigacin
del funcionamiento cerebral y el desarro-llo de enfermedades
psiquitricas.
ENRIQUECIMIENTOAMBIENTAL Y DEPRESIN
El enriquecimiento ambiental puede definirse como unacombinacin
compleja de estmulos inanimados y socia-les.164 Los individuos
enriquecidos son criados en gruposgrandes y se mantienen en
ambientes estimulantes, conacceso a una variedad de objetos
(juguetes, tneles, ma-terial para anidamiento, escaleras, etc.) que
son cambia-dos frecuentemente, lo que genera oportunidades de
ex-ploracin, actividad cognitiva, interaccin social y
ejerciciofsico.165,166
La exposicin de un individuo a un ambiente enrique-cido genera
cambios conductuales, bioqumicos y estruc-turales en regiones del
cerebro como la corteza, el girodentado del hipocampo y la regin
CA1.161,167 Estudiosde expresin mediante el uso de microarreglos
demues-tran que la estimulacin ambiental genera cambios
casiinmediatos (en lapsos de horas) en los perfiles de expre-sin de
muchos genes involucrados en diferentes proce-sos como, por
ejemplo, la diferenciacin neuronal, la cog-nicin, la excitabilidad
neuronal y la formacin de nuevassinapsis y la reorganizacin o el
reforzamiento de las yaexistentes.168 Los ambientes enriquecidos
tambinincrementan el nmero de nuevas neuronas en el girodentado
adulto167 y reducen la muerte celular espontneaen el hipocampo.169
Lo anterior podra explicar el efectoa largo plazo que tiene el
enriquecimiento ambiental sobreprocesos como el aprendizaje y la
memoria170 y al mismotiempo, sugiere un posible efecto atenuador
sobre el de-sarrollo de padecimientos psiquitricos como la
depresinal potenciar procesos como, por ejemplo, laneurognesis.171
El uso de modelos animales ha permitidoestablecer que el
enriquecimiento induce modificacionespositivas, capaces de aminorar
conductas relacionadas conla depresin.161,165,171
Nuestro laboratorio ha publicado una serie de trabajosque
demuestran que el enriquecimiento ambiental generacambios
conductuales y neuroqumicos que podran de-terminar los resultados
obtenidos al realizar paradigmasasociados con la
depresin.161,165,172,173 Nuestros estudios
han mostrado que condiciones de crianza estndar, aisla-miento y
enriquecimiento produjeron cambios en los com-portamientos
desplegados en paradigmas utilizados parala evaluacin de conductas
depresivas, como, por ejem-plo, la PNF, el campo abierto y el
consumo de sacarosa, yprovocaron cambios a largo plazo en las
concertacionesde 5-HT, NE, DA y otros metabolitos neuroqumicos
enregiones como corteza prefrontal, estriado e hipocampo.Estos
datos permiten sugerir que el enriquecimiento am-biental mejora la
habilidad de procesamiento de informa-cin de los animales y, por
tanto, reducen la excitacinmantenida que presentan las ratas
normalmente al serenfrentadas con un evento estresante.161 Dichas
modifi-caciones pueden ser revertidas mediante
tratamientofarmacolgico.173 Esta evidencia apoya hallazgos
previos,los cuales sugieren que eventos tempranos afectan
larespuesta del adulto a un estrs incontrolable.161 En
con-cordancia con lo anterior, previamente se report que
de-pendiendo de la estimulacin temprana, tanto fsica comosocial, la
desesperanza conductual en ratas puede redu-cirse o aumentarse.172
Estos trabajos demuestran que elaislamiento social representa un
procedimiento adecuadopara modelar alteraciones asociadas con la
depresin y,al mismo tiempo, presentan al enriquecimiento
ambientalcomo un mtodo para revertir alteraciones generadas porel
ambiente temprano. Ambos, el aislamiento y el enri-quecimiento, se
perfilan como metodologas tiles para elestudio de factores, tanto
intrnsecos como extrnsecos,importantes en el desarrollo de la
depresin.
Los mecanismos a travs de los cuales el enriqueci-miento
ambiental produce estos efectos no han sido iden-tificados an.174
El enriquecimiento induce cambios en lossistemas colinrgicos,
noradrenrgicos y serotonrgicos,lo que sugiere que algunas vas de
esos sistemas deneurotransmisin podran desempear algn papel en
elefecto atenuador que los ambientes enriquecidos ejercensobre los
procesos relacionados con la depresin.166 Sinembargo, cuando los
individuos son expuestos a ambien-tes enriquecidos, un nmero
considerable de genes cam-bian sus patrones de expresin lo que
dificulta establecermecanismos especficos nicos involucrados. Una
posibi-lidad que ha captado la atencin de muchos investigado-res es
el aumento en la neurognesis,167,175 lo que no sloexplicara los
efectos positivos del enriquecimiento a nivelde aprendizaje y
memoria, sino tambin aquellos proce-sos que participan de algn modo
en la depresin y otrasenfermedades neuropsiquitricas.176 Segn lo
anterior, lasneurotrofinas se presentan como candidatos
importantesdado que son altamente sensibles a estmulos
ambienta-les.177 La evidencia seala a BDNF como un factor
im-portante en la regulacin de la plasticidad generada porlos
ambientes enriquecidos.178-180
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Sequeira Cordero Andrey, et al. Neurobiologa de la depresinRev
Mex Neuroci 2009; 10(6): 462-478
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De cualquier manera, el enriquecimiento ambiental seha
convertido en una herramienta no slo para entendermuchos de los
procesos que ocurren normalmente en elsistema nervioso central,
sino tambin para el potencialtratamiento de enfermedades
neurodegenerativas.175Desde esta perspectiva, datos generados a
travs de ex-perimentacin con modelos animales puntualizan el
efec-to del enriquecimiento ambiental en la reduccin del des-censo
de la neurognesis inducido por estrs y en ladisminucin de seales
conductuales de depresin, lo cualtiene relevancia tanto en lo
teraputico como en lo con-cerniente al conocimiento bsico de la
enfermedad.176Tales efectos podran estar mediados, al menos en
parte,por mecanismos epigenticos;174 sin embargo, se requierems
investigacin para determinar una verdadera asocia-cin entre el
enriquecimiento ambiental y las modificacio-nes epigenticas.
CONCLUSIONES FINALES
Mucho se conoce sobre la etiologa y el tratamiento dela
depresin, aunque la informacin en muchos casos si-gue siendo
contradictoria. Se conocen ahora detalles delos mecanismos
involucrados y se han identificado ele-mentos importantes que
directa, o indirectamente, partici-pan en el proceso que conduce a
la depresin o a su desa-rrollo. Diariamente surge nueva evidencia
que vaincorporando informacin sobre la relacin genotipo-am-biente,
las vas neuroendocrinas involucradas, el papel delos
neurotransmisores, de las neurotrofinas, del sistemainmune y de la
plasticidad en todos sus niveles (celular,molecular y epigentico).
Sin embargo, a pesar del avanceen el conocimiento sobre la
enfermedad existen grandesvacos de informacin que impiden alcanzar
una teoraunificada que logre describirla de manera adecuada
yconcreta. La depresin es un sndrome complejo cuyodiagnstico dista
mucho de ser especfico debido a que talcomplejidad se evidencia con
varios tipos de manifesta-cin. Todo lo anterior presenta un
panorama complicadoa la hora de tratar de entender la enfermedad y
desarro-llar medicamentos adecuados. Desde esta perspectiva,
lainvestigacin futura debe abordar las preguntas pendien-tes de
forma interdisciplinaria, de manera que los datosgenerados abarquen
reas ms amplias y, por lo tanto,permitan comprender de manera
integral el padecimien-to. Es importante ver ms all de las hiptesis
planteadashasta el momento que involucran los distintos
actoresmencionados anteriormente, puesto que es necesario
en-contrar los puntos de convergencia en los cuales estosprocesos
interactan para dar como resultado el cuadrodepresivo. Adems, el
efecto ambiental debe evaluarsedesde la perspectiva de las
modificaciones epigenticas,
no slo para entender de qu manera el ambiente influyeen el
desarrollo de la enfermedad sino, al mismo tiempo,para dirigir
nuevos enfoques al desarrollo de tratamientosantidepresivos. Es
importante recalcar que los estudiosclnicos deben seguir siendo
apoyados con el desarrollode modelos animales y estudios de
neuroimagen, incorpo-rando mtodos de anlisis conductuales y
explotando lasposibilidades de nuevos procedimientos de
anlisisneuroqumico y molecular, con el fin de encontrar res-puestas
integrales a preguntas relacionadas con procesostan complejos como
los que subyacen a la depresin.
AGRADECIMIENTOS
Agradezco al Dr. Fernando Morales Montero y a laDra. Patricia
Cuenca Berger, ambos del Instituto de In-vestigaciones en Salud
(INISA), por sus correcciones ysugerencias durante la elaboracin de
este artculo.
REFERENCIAS
1. Pez X, Hernndez L, Baptista T. Avances en la teraputica
molecularde la depresin. Rev Neurol 2003; 37(5): 459-70.
2. Weissman MM, Bland RC, Canino GJ, Faravelli C, Greenwald S,
HwuHG, et al. Cross-national epidemiology of major depression and
bipolardisorder. JAMA 1996; 276: 293-9.
3. Nestler EJ, Gould E, Manji H, Buncan M, Duman RS,
GreshenfeldHK. Preclinical models: status of basic research in
depression. BiolPsychiatry 2002a; 52: 503-28.
4. Murray CJL, Lopez AD. Evidence-based health policy: lessons
fromthe Global Burden of Disease Study. Science 1996; 274:
740-3.
5. Krishnan V, Nestler EJ. The molecular neurobiology of
depression.Nature 2008; 455: 894-902.
6. Drevets WC. Neuroimaging and neuropathological studies
ofdepression: implications for the cognitive-emotional features of
mooddisorders. Curr Opin Neurobiol 2001; 11: 240-9.
7. Phelps EA, LeDoux JE. Contributions of the amygdala to
emotionprocessing: from animal models to human behavior. Neuron
2005;48: 17587.
8. Newport DJ, Stowe ZN, Nemeroff CB. Parental depression:
animalmodels of an adverse life event. Am J Psychiatry 2002; 159:
1265-83.
9. Rush AJ. The varied clinical presentations of major
depressive disorder.J Clin Psychiatry 2007; 68 (Suppl. 8):
4-10.
10. Kendler KS, Karkowski LM, Prescott CA. Causal relationship
betweenstressful life events and the onset of major depression. Am
J Psychiatry1999; 156: 837-41.
11. Koenigs M, Huey ED, Calamia M, Raymont V, Tranel D, Grafman
J.Distinct regions of prefrontal cortex mediate resistance and
vulnerabilityto depression. J Neurosci 2008; 28(47): 12341-8.
12. Campbell S, Macqueen G. The role of the hippocampus in
thepathophysiology of major depression. J Psychiatry Neurosci
2004;29(6): 417-26.
13. Van Eijndhoven P, van Wingen G, van Oijen K, Rijpkema M,
Goraj B,Verkes RJ, et al. Amygdala volume marks the acute state in
the earlycourse of depression. Biol Psychiatry 2008; 65(9):
812-18.
14. Schlaepfer TE, Cohen MX, Frick C, Kosel M, Brodesser D,
AxmacherN, et al. Deep brain stimulation to reward circuitry
alleviates anhedoniain refractory major depression.
Neuropsychopharmacology 2008;33(2): 368-77.
15. Nutt DJ. Noradrenaline in depression: half a century of
progress. JPsychopharmacol 1997; 11: S3.
16. Neumeister A, Drevets WC, Belfer I, Luckenbaugh DA, Henry
S,Bonne O, et al. Effects of alpha2 C-adrenoreceptor gene
-
Sequeira Cordero Andrey, et al. Neurobiologa de la depresinRev
Mex Neuroci 2009; 10(6): 462-478
475
polymorphism on neural responses to facial expressions in
depression.Neuropsychopharmacology 2006; 31: 1750-6.
17. Stone E, Quartermain D, Lin Y, Lehmann M. Central
alpha-1-adrenergic system in behavioral activity and depression.
BiochemPharmacol 2007; 73: 1063-75.
18. Cabib S, Puglisi-Allegra S. Stress, depression and the
mesolimbicdopamine system. Psychopharmacology (Berl.) 1996; 128:
331-42.
19. Mueller MB, Holsboer F. Mice with mutations in the HPA
system asmodels for symptoms of depression. Biol Psychiatry 2006;
59:1104-15.
20. Hayley S, Poulter MO, Merali Z, Anisman H. The pathogenesis
ofclinical depression: stressor- and cytokine-induced alterations
ofneuroplasticity. Neuroscience 2005; 135: 659-78.
21. Duman RS, Monteggia LM. A neurotrophic model for stress
relatedmood disorders. Biol Psychiatry 2006; 59: 1116-27.
22. Santarelli L, Saxe M, Gross C, Surget A, Battaglia F, Dulawa
S, et al.Requirement of hippocampal neurogenesis for the behavioral
effectsof antidepressants. Science 2003; 301: 805-9.
23. Swaab DF, Bao AM, Lucassen PJ. The stress system in the
humanbrain in depression and neurodegeneration. Ageing Res Rev
2005,4: 141-94.
24. Wahlberg K, Ghatan PH, Modell S, Nygren A, Ingvar M, Asberg
M, et al.Suppressed neuroendocrine stress response in depressed
women onjob-stress-related long-term sick leave: a stable marker
potentiallysuggestive of preexisting vulnerability. Biol Psychiatry
2009; 65(9): 742-7.
25. Selye H. A syndrome produced by diverse nocious agents.
JNeuropsychiatry Clin Neurosci 1998; 10: 230-1.
26. Dallman MF, Pecoraro N, Akana SF, La Fleur SE, Gomez F,
HoushyarH, et al. Chronic stress and obesity: a new view of comfort
food.Proc Natl Acad Sci USA 2003; 100(20): 11696-701.
27. Vitaliano PP, Scanlan JM, Zhang J, Savage MV, Hirsch IB,
SieglerIC. A path model of chronic stress, the metabolic syndrome,
andcoronary heart disease. Psychosom Med 2002; 64(3): 418-35.
28. Kulkarni S, OFarrell I, Erasi M, Kochar MS. Stress and
hypertension.WMJ 1998; 97(11): 34-8.
29. Lin H, Katsovich L, , Findley DB, Grantz H, Lombroso PJ, et
al.Psychosocial stress predicts future symptom severities in
childrenand adolescents with Tourette syndrome and/or
obsessive-compulsivedisorder. J Child Psychol Psychiatry 2007;
48(2): 157-66.
30. Drevets WC, Videen TO, Price JL, Preskorn SH, Carmichael
ST,Raichle ME. A functional anatomical study of unipolar
depression. JNeurosci 1992; 12(9): 3628-41.
31. Clark CP, Frank LR, Brown GG. Sleep Deprivation, EEG,
andFunctional MRI in Depression: Preliminary
Results.Neuropsichopharmacology 2001; 25(5): S79-S84.
32. Levin JM, Ross MH, Renshaw PF. Clinical applications of
functionalMRI in neuropsychiatry. J Neuropsychiatry 1995; 7(4):
511-22.
33. Kennedy SH, Javanmard M, Vaccarino FJ. A review of
functionalneuroimaging in mood disorders: positron emisin
tomography anddepression. Can J Psychiatry 1997; 42: 467-75.
34. Sawle GV. Imaging the head: functional imaging. J Neurol
NeurosurgPsychiatry 1995; 58: 132-44.
35. Turner R, Jezzard P, Wen H, Kwong KK, Bihan DL, Zeffiro T,
et al.Functional mapping of the human visual cortex at 4 and 1.5
tesla usingdeoxygenation contrast EPI. Magn Reson Med 1993; 29:
277-9.
36. Ogawa S, Menon RS, Kim S, Ugurbil K. On the characteristics
offunctional MRI of the brain. Ann Rev Biophys Biomolecular
Struct1998; 27: 447-74.
37. Steffens DC, Krishnan KR. Structural neuroimaging and
mooddisorders: recent findings, implications for classification,
and futuredirections. Biol Psychiatry 1998; 43(10): 705-12.
38. Drevets WC. Functional neuroimaging studies of depression:
theanatomy of melancholia. Annu Rev Med 1998; 49: 341-61.
39. Davidson RJ, Pizzagalli D, Nitschke JB, Putnam,KM.
Depression:Perspectives from affective neuroscience. Ann Rev
Psychol 2002;53: 545-74.
40. Drevets WC, Spitznagel E, Raichle ME. Functional
anatomicaldifferences between major depressive subtypes. J Cereb B
F Metab1995; 15(1): S93.
41. Baxter LR, Phelps ME, Mazziotta JC, Schwartz JM, Gerner RH,
SelinCE, et al. Cerebral metabolic rates for glucose in mood
disorders.Arch Gen Psychiatr 1985; 42: 441-7.
42. OConnor TM, OHalloran DJ, Shanahan F. The stress response
andthe hypothalamic-pituitary-adrenal axis: from molecule to
melancholia.QJM 2000; 93(6): 323-33.
43. Webster JI, EM Sternberg. Role of the
hypothalamicpituitaryadrenalaxis, glucocorticoids and
glucocorticoid receptors in toxic sequelae ofexposure to bacterial
and viral products. J Endocrinol 2004; 181: 207-21.
44. Pariante CM, Lightman SL. The HPA axis in major depression:
classicaltheories and new developments. Trends Neurosci 2008;
31(9): 464-8.
45. Birnbaumer M. Vasopressin Receptors. TEM 2000; 11(10):
406-10.46. Sheng H, Zhang Y, Sun J, Gao L, Ma B, Lu J, et al.
Corticotropin-
releasing hormone (CRH) depresses n-methyl-D-aspartate
receptor-mediated current in cultured rat hippocampal neurons via
CRH recep-tor type 1. Endocrinology 2008; 149(3): 1389-98.
47. Lolait SJ, Stewart LQ, Jessop DS, Young III WS, OCarroll AM.
Thehypothalamic-pituitary-adrenal axis response to stress in mice
lacking functionalvasopressin V1b receptors. Endocrinology 2007;
148(2): 849-56.
48. Aguilera G, Rabadan-Diehl C. Vasopressinergic regulation of
thehypothalamic-pituitary-adrenal axis: implications for stress
adaptation.Regul Pept 2000; 96: 23-9.
49. Flynn NE, Bird JG, Guthrie AS. Glucocorticoid regulation of
aminoacid and polyamine metabolism in the small intestine. Amino
Acids2009; 37(1): 123-9.
50. Liberman AC, Druker J, Garcia FA, Holsboer F, Arzt E.
Intracellularmolecular signaling. Basis for specificity to
glucocorticoid anti-inflammatory actions. Ann N Y Acad Sci 2009;
1153: 6-13.
51. Abrahm IM, Meerlo P, Luiten PG. Concentration dependent
actionsof glucocorticoids on neuronal viability and survival. Dose
Response2006; 4(1): 38-54.
52. Nichols NR, Agolley D, Zieba M, Bye N. Glucocorticoid
regulation ofglial responses during hippocampal neurodegeneration
andregeneration. Brain Res Rev 2005; 48: 287-301.
53. Herbert J, Goodyer IM, Grossman AB, Hastings MH, de Kloet
ER,Lightman SL, et al. Do corticosteroids damage the brain?
JNeuroendocrinol 2006; 18: 393-411.
54. Sapolsky RM. Why stress is bad for your brain. Science 1996;
273:749-50.
55. Bao AM, Meynen G, Swaab DF. The stress system in depression
andneurodegeneration: Focus on the human hypothalamus. Brain ResRev
2008; 57: 531-3.
56. Stahn C, Lwenberg M, Hommes DW, Buttgereit F.
Molecularmechanisms of glucocorticoid action and selective
glucocorticoid re-ceptor agonists. Mol Cell Endocrinol 2007; 275:
71-8.
57. Wikstrom AC. Glucocorticoid action and novel mechanisms
ofsteroid resistance: role of glucocorticoid
receptor-interactingproteins for glucocorticoid responsiveness. J
Endocrinol 2003;178: 331-7.
58. Buttgereit F, Straub RH, Wehling M, Burmester GR.
Glucocorticoidsin the treatment of rheumatic diseases: an update on
the mechanismsof action. Arthritis Rheum 2004; 50: 3408-17.
59. Nemeroff CB. The corticotropin-releasing factor (CRF)
hypothesis ofdepression: new findings and new directions. Mol
Psychiatry 1996; 1:336-42.
60. Weaver IC, Cervoni N, Champagne FA, DAlessio AC, Sharma
S,Seckl JR, et al. Epigenetic programming by maternal behavior.
NatNeurosci 2004; 7: 847-54.
61. Lehnert H, Schulz C, Dieterich K. Physiological and
neurochemicalaspects of corticotropin-releasing factor actions in
the brain: the roleof the locus coeruleus. Neurochem Res 1998; 23:
1039-52.
62. Holsboer F, Ising M. Central CRH system in depression and
anxiety:evidence from clinical studies with CRH1 receptor
antagonists. Eur JPharmacol 2008; 583(2-3): 350-7.
63. Dinan TG, Lavelle E, Cooney J, Burnett F, Scott L, Dash A,
et al.Dexamethasone augmentation in treatment-resistant
depression.Acta Psychiatr Scand 1997; 95: 58-61.
64. Holsboer F. Stress, hypercortisolism and corticosteroid
receptors indepression: implications for therapy. J Affect Disord
2001; 62: 77-91.
-
Sequeira Cordero Andrey, et al. Neurobiologa de la depresinRev
Mex Neuroci 2009; 10(6): 462-478
476
65. Liu Z, Zhu F, Wang G, Xiao Z, Wang H, Tang J, et al.
Association ofcorticotrophin-releasing hormone receptor1 gene SNP
and haplotypewith major depression. Neurosci Lett 2006; 404:
358-62.
66. Heuser I, Bissette G, Dettling M, Schweiger U, Gotthardt U,
Schmider J, etal. Cerebrospinal fluid concentrations of
corticotropin-releasing hormone,vasopressin, and somatostatin in
depressed patients and healthy controls:response to amitriptyline
treatment. Depress Anxiety 1998; 8: 71-9.
67. Keck ME, Holsboer F. Hyperactivity of CRH neuronal circuits
as atarget for therapeutic interventions in affective disorders.
Peptides2001; 22: 835-44.
68. Grammatopoulos DK, Chrousos GP. Functional characteristics
of CRHreceptors and potential clinical applications of
CRH-receptorantagonists. Trends Endocrinol Metab 2002; 13:
436-44.
69. Purba JS, Hoogendijk WJ, Hofman MA, Swaab DF. Increased
numberof vasopressin- and oxytocin-expressing neurons in the
paraventricularnucleus of the hypothalamus in depression. Arch Gen
Psychiatry1996; 53: 137-43.
70. Dinan TG, Lavelle E, Scott LV, Newell-Price J, Medbak S,
GrossmanAB. Desmopressin normalizes the blunted
adrenocorticotropinresponse to corticotropin-releasing hormone in
melancholicdepression: evidence of enhanced vasopressinergic
responsivity. JClin Endocrinol Metab 1999; 84: 2238-40.
71. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical
Manualof Mental Disorders. 4th Ed. Washington, D.C.: 1994.
72. Mlynarik M, Zelena D, Bagdy G, Makara GB, Jezova D. Signs
ofattenuated depression-like behavior in vasopressin
deficientBrattleboro rats. Horm Behav 2006; 51(3): 395-405.
73. Legros JJ. Inhibitory effect of oxytocin on corticotrope
function inhumans: are vasopressin and oxytocin ying-yang
neurohormones?Psychoneuroendocrinology 2001; 26: 649-55.
74. Gimpl G, Fahrenholz F. The oxytocin receptor system:
structure,function, and regulation. Physiol Rev 2001; 81:
629-83.
75. Meynen G, Unmehopa UA, Hofman MA, Swaab DF, Hoogendijk
WJ.Hypothalamic oxytocin mRNA expression and melancholic
depression.Mol Psychiatry 2007; 12: 118-9.
76. Cameron HA, McKay RD. Restoring production of hippocampal
neuronsin old age. Nat Neurosci 1999; 2: 894-7.
77. Rogatsky I, Trowbridge JM, Garabedian MJ. Glucocorticoid
receptor-mediated cell cycle arrest is achieved through distinct
cell-specifictranscriptional regulatory mechanisms. Mol Cell Biol
1997; 17: 3181-93.
78. Sapolsky RM, Krey LC, McEwen BS. The neuroendocrinology
ofstress and aging: the glucocorticoid cascade hypothesis.
EndocrineRevs 1986; 7: 284-301.
79. Jameison K, Dinan TG. Glucocorticoids and cognitive
function: fromphysiology to pathophysiology. Hum Psychopharmacol
2001; 16(4):293-302.
80. Bremner JD, Vythilingam M, Vermetten E, Anderson G,
NewcomerJW, Charney DS. Effects of glucocorticoids on declarative
memoryfunction in major depression. Biol Psychiatry 2004; 55(8):
811-5.
81. Pariante CM. The glucocorticoid receptor: part of the
solution or partof the problem? J Psychopharmacol 2006; 20:
79-84.
82. Gold PW, Chrousos GP. Organization of the stress system and
itsdysregulation in melancholic and atypical depression: high vs.
lowCRH/NE states. Mol Psychiatry 2002; 7(3): 254-75.
83. Elhwuegi AS. Central monoamines and their role in major
depression.Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2004; 28:
435-51.
84. Nelson N. The family of Na +/Cl- neurotransmitter
transporters. JNeurochem 1998; 71: 1785-803.
85. Masson J, Sagne C, Hamon M, El Mestikawy S.
Neurotransmittertransporters in the central nervous system.
Pharmacol Rev 1999; 51:439-64.
86. Kopin IJ. Catecholamine metabolism: basic aspects and
clinicalsignificance. Pharmacol Rev 1985; 37: 333-64.
87. Shih JC. Molecular basis of human MAO A and
B.Neuropsychopharmacology 1994; 4: 1-7.
88. Schildkraut JJ. The catecholamine hypothesis of affective
disorders:a review of supporting evidence. Am J Psychiatry 1965;
122: 509-22.
89. Hindmarch I. 2002. Beyond the monoamine hypothesis:
mechanisms,molecules and methods. Eur Psychiatry 2002; 17 s3:
294-9.
90. Millan MJ. The role of monoamines in the actions of
established andnovel antidepressant agents: a critical review. Eur
J Pharmacol2004; 500: 371-84.
91. Berton O, Nestler EJ. New approaches to antidepressant drug
discovery:beyond monoamines. Nature Rev Neurosci 2006; 7:
137-51.
92. Nestler EJ, Barrot M, DiLeone RJ, Eisch AJ, Gold SJ,
MonteggiaLM, et al. Neurobiology of depression. Neuron 2002b; 34:
1325.
93. Pittenger C, Duman RS. Stress, depression, and
neuroplasticity: aconvergence of mechanisms.
Neuropsychopharmacology 2008; 33:88-109.
94. Hu H, Real E, Takamiya K, Kang MG, Ledoux J, Huganir RL, et
al.Emotion enhances learning via norepinephrine regulation of
AMPA-receptor trafficking. Cell 2007; 131: 160-73.
95. Svenningsson P, Chergui K, Rachleff I, Flajolet M, Zhang X,
ElYacoubi M, et al. Alterations in 5-HT1B receptor function by p11
indepression-like states. Science 2006; 311: 77-80.
96. Ruhe HG, Mason NS, Schene AH. Mood is indirectly related to
serotonin,norepinephrine and dopamine levels in humans: a
meta-analysis ofmonoamine depletion studies. Mol Psychiatry 2007;
12: 331-59.
97. Reichardt LF. Neurotrophin-regulated signalling pathways.
Phil TransR Soc B 2006; 361: 1545-64.
98. Chao MV. Neurotrophins and their receptors: a convergence
pointfor many signalling pathways. Nat Rev Neurosci 2003; 4:
299-309.
99. Lee R, Kermani P, Teng KK, Hempstead BL. Regulation of
cellsurvival by secreted proneurotrophins. Science 2001; 294:
1945-8.
100. Bishop JF, Mueller GP, Mouradian MM. Alternate 5 exons in
the ratbrain-derived neurotrophic factor gene: differential
patterns ofexpression across brain regions. Brain Res Mol Brain Res
1994; 26:225-32.
101. Buchman VL, Sporn M, Davies AM. Role of transforming
growthfactor-beta isoforms in regulating the expression of nerve
growthfactor and neurotrophin-3 mRNA levels in embryonic
cutaneouscells at different stages of development. Development
1994; 120:16219.
102. Koibuchi N, Fukuda H, Chin WW. Promoter specific regulation
of thebrain-derived neurotropic factor gene by thyroid hormone in
thedeveloping rat cerebellum. Endocrinology 1999; 140: 3955-61.
103. Toran-Allerand CD. Mechanisms of estrogen action during
neuraldevelopment: mediation by interactions with the neurotrophins
andtheir receptors? J Steroid Biochem Mol Biol 1996; 56:
169-78.
104. Lindholm D, Heumann R, Meyer M, Thoenen H.
Interleukin-1regulates synthesis of nerve growth factor in
non-neuronal cells ofrat sciatic nerve. Nature 1987; 330:
658-9.
105. Hu Y, Russek SJ. BDNF and the diseased nervous system: a
delicatebalance between adaptive and pathological processes of
generegulation. J Neurochem 2008; 105: 1-17.
106. Tao X, West AE, Chen WG, Corfas G, Greenberg ME. A
calcium-responsive transcription factor, CaRF, that regulates
neuronal activity-dependent expression of BDNF. Neuron 2002; 33:
383-95.
107. Alder J, Thakker-Varia S, Bangasser DA, Kuroiwa M, Plummer
MR,Shors TJ, Black IB. Brain-derived neurotrophic factor-induced
geneexpression reveals novel actions of VGF in hippocampal
synapticplasticity. J Neurosci 2003; 23: 10800-8.
108. Eisch AJ, Bolaos CA, de Wit J, Simonak RD, Pudiak CM,
Barrot M,et al. Brain-derived neurotrophic factor in the ventral
midbrain-nucleusaccumbens pathway: a role in depression. Biol
Psychiatry 2003;54: 994-1005.
109. Lpez-Len S, Janssens AC, Gonzlez-Zuloeta Ladd AM,
Del-Favero J, Claes SJ, Oostra BA, et al. Meta-analyses of
geneticstudies on major depressive disorder. Mol Psychiatry 2007;
13:772-85.
110. Castrn E, Voikar V, Rantamki T. Role of neurotrophic
factors indepression. Curr Opin Pharmacol 2007; 7: 18-21.
111. Vollmayr B, Mahlstedt MM, Henn FA. Neurogenesis and
depression:what animal models tell us about the link. Eur Arch
Psychiatry ClinNeurosci 2007; 257: 300-3.
112. Malberg JE, Eisch AJ, Nestler EJ, Duman RS. Chronic
antidepressanttreatment increases neurogenesis in adult rat
hippocampus. JNeurosci 2000; 20: 9104-10.
-
Sequeira Cordero Andrey, et al. Neurobiologa de la depresinRev
Mex Neuroci 2009; 10(6): 462-478
477
113. Henn FA, Vollmayr B. Neurogenesis and depression: etiology
orepiphenomenon? Biol Psychiatry 2004; 56: 146-50.
114. Cunningham KA, Watson CS. Cell cycle regulation,
neurogenesis,and depression. Proc Natl Acad Sci USA 2008; 105(7):
2259-60.
115. Goldapple K, Segal Z, Garson C, Lau M, Bieling P, Kennedy
S, etal. Modulation of cortical-limbic pathways in major
depression:treatment-specific effects of cognitive behavior
therapy. Arch GenPsychiatry 2004; 61: 34-41.
116. Dalla C, Bangasser DA, Edgecomb C, Shors TJ. Neurogenesis
andlearning: acquisition and asymptotic performance predict how
manynew cells survive in the hippocampus. Neurobiol Learn Mem
2007;88(1): 143-8.
117. Barnes PJ. The cytokine network in asthma and chronic
obstructivepulmonary disease. J Clin Invest 2008; 118(11):
3546-56.
118. Smith KA, Griffin JD. Following the cytokine signaling
pathway toleukemogenesis: a chronology. Clin Invest 2008; 118(11):
3564-73.
119. Steinman L. Nuanced roles of cytokines in three major human
braindisorders. J Clin Invest 2008; 118(11): 3557-63.
120. Maes M, Bosmans E, Suy E, Vandervorst C, de Jonckheere
C,Minner B, et al. Depression-related disturbances in
mitogen-inducedlymphocyte responses and interleukin-1b and soluble
interleukin-2receptor production. Acta Psychiatry Scand 1991; 84:
379-86.
121. Licinio J, Wong ML. The role of inflammatory mediators in
the biologyof major depression: central nervous system cytokines
modulatethe biological substrate of depressive symptoms, regulate
stress-responsive systems, and contribute to neurotoxicity
andneuroprotection. Mol Psychiatry 1999; 4: 317-27.
122. Schiepers OJ, Wichers MC, Maes M. Cytokines and
majordepression. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatr
2005;29(2): 201-17.
123. Capuron L, Miller AH. Cytokines and psychopathology:
lessonsfrom interferon-alpha. Biol Psychiatry 2004; 56: 819-24.
124. Capuron L, Fornwalt FB, Knight BT, Harvey PD, Ninan PT,
MillerAH. Does cytokine-induced depression differ from idiopathic
majordepression in medically healthy individuals? J Affect Disord
2009.En prensa. Disponible en: www.scienciedirect.com Accesado:
mayo14, 2009.
125. De Beaurepaire R. Questions raised by the cytokine
hypothesis ofdepression. Brain Behav Immun 2002; 16: 610-7.
126. Anisman H, Merali Z. Cytokines, stress, and depressive
illness. BrainBehav Immun 2002; 16(5): 513-24.
127. Dantzer R. Cytokine-induced sickness behaviour: a
neuroimmuneresponse to activation of innate immunity. Eur J
Pharmacol 2004;500: 399-411.
128. Raison CL, Capuron L, Miller AH. Cytokines sing the
blues:inflammation and the pathogenesis of depression. Trends
Immunol2006; 27(1): 24-31.
129. Dantzer R, OConnor JC, Freund GG, Johnson RW, Kelley
KW.From inflammation to sickness and depression: when the
immunesystem subjugates the brain. Nat Rev Neurosci 2008; 9:
47-57.
130. Mauri MC, Ferrara A, Boscati L, Bravin S, Zamberlan F,
Alecci M, etal. Plasma and platelet amino acid concentrations in
patientsaffected by major depression and under fluvoxamine
treatment.Neuropsychobiology 1998; 37: 124-9.
131. Chen Q, Surmeier DJ, Reiner A. NMDA and non-NMDA
receptormediated excitotoxicity are potentiated in cultured
striatal neuronsby prior chronic depolarization. Exp Neurol 1999;
159: 283-96.
132. Muller N, Schwarz MJ. The immune-mediated alteration of
serotoninand glutamate: towards an integrated view of depression.
MolPsychiatry 2007; 12: 988-1000.
133. Grinevich V, Harbuz M, Ma XM, Jessop D, Tilders FJ,
Lightman SL,et al. Hypothalamic pituitary adrenal axis and immune
responses toendotoxin in rats with chronic adjuvant-induced
arthritis. Exp Neurol2002; 178: 112-23.
134. Raison CL, Miller AH. When not enough is too much: the role
ofinsufficient glucocorticoid signaling in the pathophysiology of
stress-related disorders. Am J Psychiatry 2003; 160: 1554-65.
135. Sweatt JD. Experience-dependent epigenetic modifications in
thecentral nervous system. Biol Psychiatry 2009; 65(3): 191-7.
136. Nestler EJ. Epigenetic Mechanisms in Psychiatry. Biol
Psychiatry2009; 65: 189-90.
137. Chahrour M, Jung SY, Shaw C, Zhou X, Wong ST, Qin J, et
al.MeCP2, a key contributor to neurological disease, activates
andrepresses transcription. Science 2008; 320(5880): 1224-9.
138. Kouzarides T. Chromatin modifications and their function.
Cell 2007;12