NeoplasiasNeoplasia significa literalmente novo crescimento, e
estudada pela Oncologia. Cncer um termo usado para neoplasias
malignas. Em termos mdicos, uma neoplasia : Uma massa anormal de
tecido, cujo crescimento ultrapassa e no coordenado com o dos
tecidos normais e persiste na mesma maneira excessiva depois da
interrupo dos estmulos que deram origem mudana.A permanncia do
crescimento, mesmo aps a remoo do estmulo que o desencadeou,
resulta de alteraes genticas hereditrias que vo desde a prognie das
clulas tumorais. Estas alteraes genticas permitem uma proliferao
excessiva e no regulada que se torna autnoma (independente dos
estmulos fisiolgicos do crescimento mas a neoplasia depende do
organismo para sua nutrio e aporte sanguneo).Toda a populao de
clulas dentro de uma neoplasia surge de uma nica clula que sofreu
as mencionadas alteraes genticas por isso, os tumores so
considerados clonais.NeoplasiasTodos as neoplasias, malignas e
benignas, apresentam dois componentes bsicos:1. Clulas neoplsicas
em proliferao, que constituem seu parnquima;2. Clulas estromais de
sustentao, que abrangem clulas conjuntivas e vasos sanguneos;Apesar
das clulas parenquimatosas representarem a capacidade proliferativa
e patognica das neoplasias, o crescimento do tumor depende
intimamente das clulas estromais este fornece estrutura e aporte
sanguneo para o parnquima.a. Tumores benignosOs tumores benignos de
clulas mesenquimais geralmente seguem a regra do sufixo oma. (Ex:
neoplasia benigna de fibroblastos um fibroma; neoplasia benigna de
osteoblastos um osteoma; etc.).Os tumores benignos de clulas
epiteliais so nomeados de forma mais complexa:i. Adenoma: uma
neoplasia epitelial benigna que forma padres glandulares.ii.
Papiloma: uma neoplasia epitelial benigna que produz projees
digitiformes ou verrucosas visveis microscopicamente ou a olho
nu.iii. Cistoadenoma: uma neoplasia epitelial benigna que forma
grandes massas csticas.iv. Cistoadenomas papilares: so neoplasias
epiteliais benignas que produzem padres papilares com protruso para
espaos csticos.v. Plipo: uma neoplasia epitelial benigna ou
maligna, que faz projeo macroscpica visvel acima de uma superfcie
mucosa e se projeta na luz. Apesar deste termo poder ser usado para
neoplasias epiteliais malignas ou benignas, o termo mais usado para
as benignas, sendo as malignas mais frequentemente designadas
cnceres polipoides.
b. Tumores malignosSegue, essencialmente, o mesmo esquema usado
para neoplasias benignas, com certas adies.Os tumores malignos que
surgem no tecido mesenquimal so, geralmente, chamados sarcomas, por
que apresentam pouco estroma conjuntivo e so carnosos (ex:
neoplasia maligna de fibroblastos um fibrossarcoma; neoplasia
maligna de osteoblastos um osteossarcoma; etc). Uma neoplasia
maligna de msculo liso chamada leiomiossarcoma; e uma neoplasia
maligna de msculo estriado chamada rabdomiossarcoma;Neoplasias
malignas derivadas de qualquer folheto embrionrio so chamadas
carcinomas;i. Adenocarcinoma: uma neoplasia epitelial maligna com
padro de crescimento microscopicamente glandular.ii. Carcinoma de
clulas escamosas: uma neoplasia epitelial maligna derivada de
qualquer epitlio corporal que produza clulas escamosas
identificveis.Eventualmente, um cncer formado por clulas
indiferenciadas cujo tecido de origem desconhecido, e deve ser
designado como tumor maligno pouco diferenciado ou
indiferenciado.Em neoplasias malignas ou benignas indiferenciadas,
as clulas parenquimatosas apresentam grande semelhana entre si,
como se derivassem todas de uma nica clula. Raramente, uma
diferenciao divergente de um nico folheto embrionrio d origem a
tumores mistos.Os teratomas so formados por uma variedade de tipos
de clulas parenquimatosas, que representam mais de um folheto
embrionrio, normalmente, dos 3. As clulas totipotentesse
diferenciam ao longo de diversas linhagens celulares, produzindo
tecidos que podem ser identificados facilmente (ex: pele, msculo,
gordura, etc de fato, qualquer tecido do corpo!).Biologia do
crescimento tumoralA cronologia padro para os tumores malignos pode
ser dividida em: 1. Alterao maligna da clula (transformao)2.
Crescimento de clulas transformadas3. Invaso local4. MetstaseAs
diferenas entre tumores malignos e benignos determinada a ttulo
de:a. Diferenciao x Anaplasiab. Taxa de crescimentoc. Invasividade
locald. Capacidade de metstaseNa grande maioria dos casos, pode-se
distinguir uma neoplasia benigna de uma maligna s pela sua
morfologia.
Diferenciao x AnaplasiaA diferenciao se refere extenso com que
as clulas neoplsicas lembram clulas normais comparveis tanto
morfologicamente como funcionalmente a falta de diferenciao chamada
Anaplasia.Tumores bem diferenciados so constitudos por clulas que
se assemelham a clulas maduras normais do tecido de origem da
neoplasia. Os tumores pouco (ou indiferenciados) apresentam clulas
no especializadas (no diferenciadas), com aspecto primitivo.As
neoplasias benignas tendem a ser bem diferenciadas. As neoplasias
variam desde diferenciados at indiferenciados (neoplasias
anaplsicas). A anaplasia ponto fundamental da transformao maligna.
Apesar de significar ir para trs, no h reverso de um alto nvel de
diferenciao para um nvel mais indiferenciado na verdade, os tumores
anaplsicos so provenientes de clulas que nunca atingiram
determinado nvel de diferenciao (clulas-tronco).A anaplasia
acompanhada por vrias alteraes morfolgicas:1. Pleomorfismo: variao
de tamanho e forma das clulas e de seu ncleo. Podendo haver clulas
enormes e clulas minsculas.2. Morfologia nuclear anormal: o ncleo
bem maior em relao ao ncleo que seria considerado normal, e a relao
ncleo:clula desviada para o lado do ncleo. A clula fica
hipercromtica (colorao escura por HE) e o nuclolo fica mais
evidente.3. Mitoses: os tumores malignos indiferenciados apresentam
grande numero de mitoses atpicas (produzem fusos tripolares,
quadripolares, multipolares).4. Perda de polaridade: a orientao
estrutural das clulas anaplsicas acentuadamente alterada, no
obedecendo a estrutura normal do rgo.5. Outras: formao de clula
tumoral gigante (algumas com ncleo polimrfico e enorme; outras so
multinucleadas), com ncleo hipercromatico e enorme em relao clula.
Alm disso, o estroma vascular escasso, e em diversos tumores
anaplsicos, a poro central sofre uma necrose isqumica.Displasia
significa crescimento desordenado. Encontrada principalmente em
epitlios, caracterizada por perda da uniformidade das clulas e
perda da sua orientao arquitetural. Tambm, apresentam certo
pleomorfismo, hipercromatismo e ncleo grande. Quando a leso
displsica acentuada e envolve toda a espessura do epitlio, mas
permanece confinada ao tecido normal, considerada uma neoplasia
pr-invasiva um Carcinoma in situ. A partir do momento em que as
clulas se movem alm dos limites normais do tecido, o tumor dito
estar invasivo. Em alguns casos, a displasia contribui para o
aparecimento de um cncer, mas isto no quer dizer que se houver uma
displasia, haver um cncer obrigatoriamente. Tambm, uma displasia
leve reversvel e o epitlio afetado pode se regenerar.Quanto melhor
for a diferenciao da clula transformada, mais completamente ela ir
manter as capacidades funcionais encontradas nas suas estruturas
equivalentes normais (ex: neoplasia benigna ou carcinoma bem
diferenciado de glndulas endcrinas colaboram com a secreo do
respectivo hormnio, como o feocromocitoma).Em alguns casos de
tumores anaplsicos surgem novas funes (produo de antgenos, hormnios
ectpicos).Quanto mais rpido for o crescimento do tumor, e quanto
mais anaplsico, menor a probabilidade de haver uma atividade
funcional especializada. De forma geral, neoplasias benignas so bem
diferenciadas e lembram suas clulas normais de origem. Neoplasias
malignas so relativamente diferenciadas, mas sempre h alguma perda
de diferenciao.Taxas de crescimentoQuando um tumor slido
clinicamente detectvel, ele j completou uma poro importante do seu
ciclo vital, o que prejudica muito o tratamento precoce da
patologia.A taxa de crescimento de uma neoplasia determinada por
trs fatores importantes:1. Tempo de duplicao das clulas tumorais;2.
Frao das clulas tumorais que se encontram em diviso celular;3. Taxa
com que as clulas so eliminadas ou perdidas na neoplasia;Como os
controles do ciclo celular esto desregulados nas neoplasias, as
clulas tumorais podem ser levadas para o ciclo de diviso celular
mais prontamente e sem as restries usuais entretanto, clulas
tumorais que entram no ciclo de diviso celular o completam de forma
mais lenta que as clulas normais.A proporo de clulas que est em
diviso chamada frao de crescimento. Durante a fase inicial,
submicroscpica, de crescimento da neoplasia, a maioria das clulas
esto em diviso. Com a continuao do crescimento da neoplasia, as
clulas tendem a sair do ciclo de diviso devido descamao, falta de
nutrientes e/ou apoptose, devido a diferenciao ou retorno a G0 a
maioria das clulas de uma neoplasia esto nas fases G0 ou G1, e
quando a neoplasia clinicamente detectvel, a maioria das clulas no
est em processo de diviso.As taxas com que crescem as neoplasias so
determinadas pelo excesso de produo celular em relao perda celular
em algumas neoplasias, especialmente naquelas cuja frao de
crescimento relativamente elevada, o desequilbrio grande,
resultando num crescimento muito rpido em relao a uma neoplasia
cuja taxa de produo celular excede a perda celular por uma pequena
margem.A frao de crescimento das clulas neoplsicas tem efeito
profundo na sua suscetibilidade quimioterapia anticncer. A maioria
dos antineoplsicos atua sobre as clulas que esto no ciclo celular,
e, portanto, uma neoplasia cuja frao de crescimento baixa, crescer
lentamente, mas ser tolerante quimioterapia; diferentemente de uma
neoplasia cuja frao de crescimento alta, que crescer rapidamente,
mas ser sensvel quimioterapia. Nos casos das neoplasias com frao de
crescimento reduzida, uma estratgia importante levar s clulas a
entrarem no ciclo celular, efeito que pode ser obtido por
radioterapia ou cirurgia.Tambm, de forma geral, a taxa de
crescimento varia de forma inversamente proporcional ao nvel de
diferenciao celular dessa forma, pode-se afirmar que neoplasias
malignas crescem mais rapidamente que neoplasias benignas (h
excees).Fatores hormonais, de aporte sanguneo e outras, podem
alterar a taxa de crescimento de uma neoplasia.Clulas-tronco
cancerosas e linhagens de clulas cancerosasUma neoplasia
clinicamente detectvel contm uma populao heterognea de clulas que
se originaram do crescimento clonal da prognie de uma nica clula
isolada. As clulas-tronco tumorais (ou clulas iniciadoras do Tumor,
T-IC) so aquelas que so capazes de manter a neoplasia.Invaso
localQuase todos os tumores benignos crescem como massas expansivas
e coesas que permanecem localizadas no seu stio de origem e no tm
capacidade de se infiltrar, invadir ou metastatizar para tecidos
distantes, como os tumores malignos. Considerando o crescimento
relativamente lento das neoplasias benignas, em geral, se
desenvolve uma borda de tecido conjuntivo, muitas vezes chamada de
cpsula fibrosa, que deriva do estroma da neoplasia. O
encapsulamento no impede o crescimento da neoplasia, mas a torna
facilmente palpvel e facilmente removvel por cirurgia.O crescimento
dos tumores acompanhado por uma infiltrao, invaso e destruio
progressiva do tecido adjacente, acentuado nas neoplasias malignas.
As neoplasias malignas no so bem delimitadas, ainda que possam
formar uma capsula fibrosa abrangente que se apoia em inmeras
estruturas adjacentes normais. A maioria dos tumores malignos
altamente invasiva, e com difcil delimitao isto torna difcil sua
remoo e requer a retirada de uma margem de segurana de tecido sadio
para remover clulas neoplsicas infiltrantes. Ao lado da metstase, a
invasividade o que mais bem difere a malignidade da
benignidade.Muitas neoplasias se desenvolvem a partir de uma forma
pr-invasiva: o Carcinoma in Situ. As clulas do carcinoma in situ
apresentam caractersticas de malignidade, mas no invadem a membrana
basal. Com o tempo, ocorre a invaso e um carcinoma propriamente
dito formado.MetstasesMetstases so implantes tumorais separados do
tumor primrio. Serve para caracterizar de modo inequvoco uma
neoplasia como sendo maligna, j que as benignas no
metastatizam.Ocorre por que a invasividade de neoplasias malignas
permitem a invaso dos vasos sanguneos, linfticos, e cavidades
corporais, criando oportunidade para disseminao. Com poucas excees,
toda neoplasia maligna pode metastatizar. De forma geral, quanto
mais agressivo, menos diferenciado, de crescimento mais rpido e
maior for o tumor primrio, maior a probabilidade de metstase. Os
fatores que interferem na metstase no se limitam neoplasia, mas
tambm esto relacionados ao hospedeiro.Vias de disseminao1. Implante
direto nas cavidades ou superfcies corporaisPode ocorrer sempre que
um cncer encontra um campo aberto natural. A maioria ocorre na
cavidade peritoneal, mas qualquer cavidade pode ser afetada.2.
Disseminao linftica a via de disseminao inicial dos carcinomas, mas
sarcomas tambm podem usar desta via. Os cnceres no possuem
linfticos funcionais, mas parece que os linfticos adjacentes so
suficientes para a disseminao linftica do cncer. O padro de
comprometimento dos linfonodos segue as vias naturais de drenagem
linftica (linfonodo sentinela o primeiro linfonodo numa bacia
linftica regional que recebe o fluxo de linfa do cncer primrio),
mas os linfonodos locais podem ser ultrapassados (metstase saltada)
devido a anastomoses venolinfticas ou devido a inflamaes ou
radioterapia que tenha ocludo canais linfticos.Em muitos casos,
linfonodos podem agir como barreiras efetivas contra uma maior
disseminao do cncer, ao menos por um tempo. Isto ocorre por que
pode haver resposta imune adaptativa ao cncer.O aumento dos
linfonodos pode ser causado por disseminao e crescimento das clulas
cancerosas ou hiperplasia reativa; E, portanto, o aumento do
linfonodo prximo ao cncer no significa, obrigatoriamente, que houve
metstase.3. Disseminao hematognicaMais tpica de sarcomas, mas
carcinomas tambm usam desta via.As artrias, por suas paredes mais
espessas, so mais difceis de serem invadidas que as veias. A
disseminao arterial mais frequente quando clulas cancerosas
atravessam leitos capilares pulmonares ou quando as metstases
pulmonares do origem a mbolos tumorais. compreensvel que pulmes e
fgado sejam os rgos mais afetados por metstases toda a circulao
portal drenada para o fgado, e todo o contedo das veias cavas fluem
para os pulmes!
Predisposio gentica ao cncerAcredita-se que os cnceres so
resultado, principalmente, de fatores ambientais. Entretanto,
certas alteraes genticas contribuem para o aparecimento do cncer.1.
Sndromes autossmicas dominantes do Cncer hereditrio;2. Sndromes do
reparo defeituoso do DNA;3. Cnceres familiais;Condies
predisponentes no-hereditrias1. Como a replicao celular est
envolvida na transformao neoplsica, as proliferaes regenerativas,
hiperplasias e displasias consistem num solo frtil para a origem de
uma neoplasia maligna.2. A inflamao crnica tambm importante
contribuidor para a formao de um cncer, provavelmente devido s
citocinas que estimulam o crescimento de clulas transformadas.
Tambm, pode haver aumento do nmero de clulas-tronco teciduais, que
so sujeitas a efeitos de mutgenos. Alm disso, promove a
irritabilidade do DNA devido produo de Radicais Livres de
Oxignio.3. Condies Pr-cancerosas so condies no-neoplsicas que
apresentam uma associao altamente definida com a formao de
neoplasias (que apesar do nome, podem ser malignas ou benignas).4.
Algumas neoplasias benignas so predisponentes para cnceres.Base
molecular do cncerA leso gentica no-letal encontra-se no centro da
carcinognese. Essa leso gentica (ou mutao) pode ser adquirida pela
ao de agentes ambientais, como fatores qumicos, radiao, vrus, ou
pode ser herdada da linhagem germinativa. Contudo, nem toda mutao
induzida pelo ambiente, sendo algumas espontnea e aleatria.Uma
neoplasia formada pela expanso clonal de uma nica clula precursora
que sofreu uma leso gentica desta forma, pode-se dizer que
neoplasias so monoclonais.H 4 classes de genes reguladores que so
os principais alvos da mutao gentica:1. Protooncogenes promotores
do crescimento alelos dominantes, pois transformam a clula mesmo na
presena de um equivalente normal;2. Genes inibidores do crescimento
supressores do tumor alelos recessivos, pois ambos devem estar
alterados para que haja transformao da clula e, por isso, estes
genes so chamados oncogenes recessivos. Existem excees, casos onde
um alelo recessivo perde sua funo supressora e o gene todo no
suprime mais tumores, casos de haploinsuficincia;3. Genes
reguladores da apoptose4. Genes envolvidos no reparo do DNA afetam
a proliferao celular ou a sobrevida de modo indireto ao influenciar
a capacidade do organismo de reparar uma leso no-letal nos outros
genes, incluindo protooncogenes, genes supressores do tumores e
genes reguladores da apoptose. A incapacidade dos genes de reparo
do DNA pode predispor a mutaes no genoma e, consequentemente,
transformao neoplsica. So alelos recessivos, portanto, normalmente,
ambos devem ser inativados para que haja instabilidade genmica.
A carcinognese um processo em diversas etapas tanto no nvel
fenotpico como no nvel gentico. Um tumor maligno apresenta diversas
caractersticas fenotpicas (ex: crescimento excessivo, invasividade
local e capacidade de metstase. Estas caractersticas so adquiridas
de maneira gradativa, caracterizando um fenmeno chamado de
progresso do tumor. A nvel molecular, a progresso resulta do acmulo
de leses genticas que em alguns casos so favorecidas por defeitos
no reparo do DNA.Alteraes essenciais para a transformao malgnaCada
gene de cncer apresenta uma funo especfica, cuja desregulao
contribui para a origem ou progresso da malignidade.1.
Auto-suficincia nos sinais de crescimento neoplasias apresentam
capacidade de proliferao sem estmulos externos, em geral como
consequncia da ativao de oncogenes.2. Insensibilidade aos sinais
inibidores do crescimento neoplasias podem no responder s molculas
inibidoras da proliferao de clulas normais, como TGF e inibidores
diretos das quinases ciclina-dependentes.3. Evaso da apoptose
consequncia da inativao de p53 ou outras.4. Defeitos no reparo do
DNA - neoplasias deixam de reparar leses no DNA causadas
carcingenos ou proliferao celular desregulada.5. Potencial infinito
de replicao - cnceres expressam telomerase, uma enzima capaz de
estabilizar telmeros. Telmeros so estruturas que impedem a
degradao, recomposio e o crossing-over, alm de impedir a perda dos
genes dos cromossomos. Quando h diviso celular, o telmero lesado,
tornando-se no-funcional e impossibilitando a diviso celular. Em
tecidos que expressam muita telomerase (ex: medula ssea, epitlios,
cnceres), h estabilizao dos telmeros, possibilitando a replicao
celular incessvel.6. Angiognese mantida neoplasias so incapazes de
crescer sem aporte vascular, que induzida por diversos fatores,
destacando-se o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF).7.
Capacidade de invadir e metastatizar
O ciclo celular normalClulas em repouso se encontram no estgio
G0 do ciclo celular e precisam passar para G1 e alm para se dividir
a progresso ordenada das clulas por diversas fases do ciclo celular
orquestrada pelas ciclinas e pelas quinases-ciclina-dependentes
(CDKs) e seus inibidores.As CDKs organizam o ciclo celular por meio
de fosforilao de protenas crticas para a progresso da clula para a
prxima fase do ciclo celular. Estas CDKs so expressas
constitutivamente durante o ciclo celular numa forma inativa. So
ativadas por fosforilao, desencadeada pela ligao com uma ciclina.
Ciclinas so sintetizadas em fases especficas do ciclo celular, e
sua funo exclusivamente de ativar CDKs. Inibidores do ciclo
celularA atividade dos complexos ciclina-CDK regulada por
inibidores, chamados Inibidores de CDK (destacando-se as classes
Cip/Kip e INK4/ARF). Estes inibidores funcionam como supressores do
tumor e, frequentemente, encontram-se alterados em
neoplasias.Cip/Kip possui trs componentes: p21, p27 e p57, que se
ligam aos complexos ciclinas-CDKs e os inativam. A transcrio de p27
est sob controle do gene p53 (um gene supressor do tumor,
constantemente alterado em neoplasias), cuja funo acompanhar o
ciclo celular, desencadear pontos de verificao que levam a reduzir
ou a suspender a progresso do ciclo celular das clulas de DNA
lesado ou causar apoptose.INK4/ARF codificam duas protenas:
p16INK4a e p14ARF, que bloqueiam o ciclo celular e agem como
supressores do tumor. P16INK4a compete com uma ciclina na ligao a
sua CDK, causando parada do ciclo celular. Tambm est frequentemente
mutada em neoplasias. p14ARF impede a degradao de p53.Pontos de
verificao do ciclo celularExistem dois principais pontos de
verificao: um na transio de G1 para S, e outro na transio de G2
para M.A fase S o limite no ciclo celular, e antes de uma
proliferao celular, o ponto de verificao G1/S avalia a presena de
leso de DNA. Caso haja leso do DNA, o equipamento de reparo do DNA
e os mecanismos que retardam o ciclo celular entram em ao (o
retardo do ciclo celular fornece o tempo para que haja reparo do
DNA) se a leso de DNA no for reparvel, as vias apoptticas so
ativadas para destruir a clula. Desta forma, o ponto de verificao
G1/S impede a replicao de clulas com defeitos no DNA. O DNA lesado
depois da replicao ainda pode ser reparado, desde que as cromtides
no tenham se separado.O ponto de verificao G2/M monitora o trmino
da replicao do DNA e verifica se seguro para a clula iniciar a
mitose e a separao das cromtides irms. Este ponto de verificao se
mostra mais importante para clulas sujeitas a radiao ionizante.Para
que os pontos de verificao funcionem, so necessrios sensores de
leso do DNA, transdutores de sinal e molculas efetoras.1. Sensores
de leso do DNAProtenas da famlia RAD e o gene modificado da
ataxia-telangiectasia (ATM)2. Transdutores de sinalCHK quinases3.
Molculas efetorasa. G1/SP53, que induz p21.b. G2/MPossui mecanismos
dependentes e independentes de p53
Desenvolvimento da angiognese mantidaUm tumor estimula o
crescimento dos vasos sanguneos do hospedeiro, um processo chamado
de angiognese, essencial para fornecer nutrientes para o tumor.A
angiognese tem efeito duplo sobre o crescimento da neoplasia: a
perfuso fornece nutrientes e oxignio e as clulas endoteliais
recm-formadas estimulam o crescimento de clulas tumorais adjacentes
por meio da secreo de fatores de crescimento (ex: fator de
crescimento insulina-like e PDGF).A angiognese um requisito no s
para o crescimento tumoral continuado, mas tambm para metstases.
Sem acesso vascularizao, as clulas tumorais no podem se disseminar
prontamente para locais distantes.A angiognese da neoplasia pode
ocorrer pela mobilizao de precursores de clulas endoteliais ou pelo
desenvolvimento dos capilares pr-existentes, de forma igual
angiognse fisiolgica. No entando, os vasos sanguneos tumorais
diferem dos normais por que so tortuosos e irregulares, alm de
serem mais permeveis (caracterstica atribuda abundncia de VEGF). Em
comparao aos vasos sanguneos normais, que so estruturas
quiescentes, os vasos tumorais podem crescer continuamente. Em
alguns casos, as neoplasias podem alinhar estruturas que lembram
capilares (Mimetismo vasculognico).Os fatores angiognicos so
produzidos pelas prprias clulas tumorais, ou por clulas
inflamatrias que infiltraram tumores. Destaca-se a importncia do
VEGF e do Fator de crescimento de fibroblastos (FGF).No incio do
crescimento, a maioria das neoplasias no capaz de angiognese. Mas,
logo, algumas clulas dentro do pequeno tumor alteram seu fentipo
para serem capaz de angiognese esta mudana conhecida como mudana
angiognica).Entretanto, as clulas neoplsicas no somente produzem
fatores angiognicos, mas tambm produzem molculas antiangiognese
portanto, o crescimento do tumor controlado pelo equilbrio entre
fatores angiognicos e fatores inibidores da angiognese. Alguns
antiangiognicos so produzidos por clulas no-neoplsicas e at
protenas plasmticas.Invaso e metstaseA invaso e a metstase so as
principais causas de mortalidade relacionadas ao cncer.Para que as
clulas neoplsicas se soltem da neoplasia primria, penetrem vasos
sanguneos ou linfticos e produzam posteriores crescimentos
neoplsicos, elas devem segui uma srie de etapas cada etapa est
sujeita a uma srie de influncias, e a qualquer momento, a clula
neoplsica pode no sobreviver. A eficcia do processo de metstase
reside em duas situaes:1. Uma certa populao das clulas neoplsicas
possuem a combinao correta de traos genticos para completar todas
as etapas envolvidas na metstase.2. Predisposio das clulas
neoplsicas a realizarem metstase - a Assinatura metasttica da
neoplasia. Est relacionada tanto s clulas neoplsicas propriamente
ditas como ao estroma do tumor, ao grau de vascularizao e presena
de clulas imunes infiltrantes.Invaso da matriz extracelularAs
clulas neoplsicas devem interagir com a matriz extracelular em
diversas etapas da cascata metasttica um carcinoma deve, em
primeiro lugar, romper a membrana basal subjacente, ento atravessar
o tecido conjuntivo intersticial e finalmente conseguir acesso
circulao por penetrao na vascularizao da membrana basal. Este ciclo
se repete quando mbolos neoplsicos atingem um local distante.
A invaso da matriz extracelular um processo ativo que pode ser
dividido em etapas:1. Descolamento (afrouxamento) das clulas
neoplsicasClulas normais esto organizadamente aderidas entre si e
em volta por diversas molculas de adeso. Em muitas neoplasias, a
expresso destas molculas de adeso se encontra reduzida, o que
facilita o desligamento de algumas clulas neoplsicas do tumor
primrio.2. Ligao da clula neoplsica aos componentes da matrizPara
penetrar a matriz extracelular, as clulas tumorais devem, em
primeiro lugar, se aderir aos componentes da matriz. As clulas
tumorais so separadas do estroma por uma membrana basal, e para que
haja penetrao das clulas neoplsicas na membrana basal, esta deve
ser degradada e remodelada. medida que este processo ocorre, os
componentes da membrana basal liberam fatores de crescimento tanto
positivos quanto negativos para as clulas neoplsicas e desempenham
papel importante na angiognese.Clulas epiteliais normais expressam
constitutivamente receptores a componentes da MEC (matriz
extracelular) na sua face basal em carcinomas, estes receptores
encontram-se superexpressados. Alm disso, alguns carcinomas
expressam quantidades altas anormais de integrinas, alm de
expressarem integrinas que no correspondem ao tecido adjacente.3.
Degradao da matriz extracelularDepois de se ligar aos componentes
da MEC, as clulas neoplsicas devem criar passagem para a migrao. A
invaso da MEC no ocorre meramente pelo aumento crescente de presso,
mas requer uma degradao enzimtica ativa dos componentes da MEC. As
clulas neoplsicas secretam as prprias enzimas proteolticas ou
induzem as clulas normais do hospedeiro (ex: fibroblastos,
macrfagos) a liberar proteases apesar da atividade inibitria de
proteases pelas antiproteases, na borda invasiva da neoplasia, o
balano desviado para o lado das proteases.Produtos de clivagem dos
componentes da MEC tambm apresentam atividades promotoras do
crescimento, angiognicas e quimiottica (migrao das clulas
neoplsicas pela matriz afrouxada).4. Migrao da clula
tumoralDisseminao vascular e implante das clulas neoplsicasNa
circulao, as clulas neoplsicas so vulnerveis destruio por defesas
imunes inatas e adaptativas. Neste ambiente, elas tendem a se
agregar em grupos adeses homotpicas so aquelas que envolvem apenas
clulas neoplsicas; e adeses heterotpicas so aquelas que envolvem,
tambm, clulas sanguneas normais (principalmente
plaquetas).Agregados heterotpicos podem reforar a sobrevida das
clulas neoplsicas e sua implantabilidade a parada e a invaso dos
mbolos tumorais em locais distantes envolve a adeso ao endotlio,
seguida pela migrao pela membrana basal (pelos mesmos mecanismos
antes discutidos). No novo local, as clulas neoplsicas comeam a se
proliferar, desenvolver aporte vascular e escapar da defesa do
hospedeiro o padro de migrao determinado por molculas de adeso e
quimiocinas.Caractersticas clnicas dos tumoresAs neoplasias so,
essencialmente, parasitas. Algumas causam danos trivias, outras
causam danos catastrficos. Toda neoplasia, maligna ou benigna, pode
causar morbidade e mortalidade.Efeitos dos tumores no hospedeiroOs
tumores malignos so, de longe, mais ameaadores para o hospedeiro do
que os tumores benignos no entanto, ambos so capazes de causar
problemas devido a:1. Localizao e presso sobre estruturasPor
exemplo, um adenoma de hipfise, apesar de no produzir hormnios,
pode crescer expansivamente e destruir a hipfise adjacente, levando
a uma endocrinopatia portanto, neoplasias com origem de uma glndula
endcrina, ou que metastatizaram para uma, podem causar destruio da
glndula, por exemplo.2. Atividade funcional (ex: sntese de
hormnios)Adenomas de glndulas que produzem hormnios so mais comuns
em neoplasias benignas e, em certos casos, podem ser fatais. s
vezes, tumores no-endcrinos so capazes de elaborar hormnios ou
produtos semelhantes a hormnios e dar origem a sndromes
paraneoplsicas.3. Sangramentos e infeces secundrias quando ulceram
atravs de estruturas naturais4. Incio de sintomas agudos provocados
pela sua ruptura ou infartoCaquexia do cncerPortadores de cncer
apresentam uma perda progressiva de gordura e massa corporal,
acompanhada por fraqueza profunda, anorexia e anemia juntos,
caracterizam a Caquexia.Sndromes paraneoplsicasOs complexos
sintomas nos pacientes portadores de cncer que no podem ser
imediatamente explicados pela disseminao local nem distncia pelo
tumor ou pela elaborao de hormnios naturais do tecido, a partir do
qual o tumor tem origem, so conhecidos como Sndromes
Paraneoplsicas.