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Modélisation systémique Modèle de Michaelis et Menten Ajustement Extensions
Modèle mathématique de cinétiqueenzymatique
David CauseurLaboratoire de Mathématiques Appliquées
Agrocampus OuestIRMAR CNRS UMR 6625
http://www.agrocampus-ouest.fr/math/causeur/
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Modélisation systémique Modèle de Michaelis et Menten Ajustement Extensions
Plan du cours
1 Modélisation systémique
2 Modèle de Michaelis et Menten
3 Ajustement
4 ExtensionsModèle multisiteInhibition
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Modélisation systémique Modèle de Michaelis et Menten Ajustement Extensions
Dynamique de la digestion d’une moléculeContexte : contrôle des rejets d’antibiotiques en environnementpiscicole
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Modélisation systémique Modèle de Michaelis et Menten Ajustement Extensions
Dynamique de la digestion d’une moléculeContexte : contrôle des rejets d’antibiotiques en environnementpiscicole
- 3 -
Master Statistiques Appliquées
sérum, le meilleur estimateur est la masse de l’intestin. Le R2 calculé est dans l’ensemble très bon. Les résultats sont donnés en annexe 1.
Sur le fichier ainsi constitué, nous avons supprimé les données aberrantes, soit deux nouvelles lignes. Au total, nous avons gardé 209 données, soit 9 ou 10 données par unité de temps.
Tableau 1.1. Présentation d’un extrait du jeu de données
Temps (h)
Masse indiv. (g)
Masse Estomac (g)
Qtite AO Estomac (mg)
Masse intestin (g)
Qtité AO Intestin (mg)
Qtité OA sang (mg)
Poisson 1 …
1 …
500 3,02 8,29 1,13 0,07 0,001
Poisson 11 …
2 …
… ...
Poisson 81 12 500 5,44 6,35 9,9 4,73 0,09
… Poisson 205
… 192
… …
…
Poisson 209 …
192
500
0,06 0
1,86
0
0
Les données représentent donc des quantités à des temps différents. Au temps "t", nous
possédons la quantité d'acide oxolinique de 10 poissons différents pour les 3 compartiments que sont l’estomac, l’intestin et le sérum. Au temps "t +1" il s'agira des quantités de 10 autres poissons. Toute la difficulté résulte dans cette indépendance des individus au cours du temps, qui entraîne une grande hétérogénéité des données et une variabilité des prédictions.
I-1-3 Description des données Pour mieux se rendre compte de la variabilité interindividuelle, nous avons présenté les données par des boîtes de dispersions, à travers les graphiques 1.1 a, b et c ci-contre. Les données de l'estomac ont une variance élevée et constante au cours du temps. La variabilité élevée de ces données peut être de deux natures. Premièrement, c’est au niveau de l’estomac que la forme solide de l’alimentation est prépondérante. En effet la phase solide devient progressivement liquide. Or, il est beaucoup plus difficile de doser l’acide en phase solide qu’en phase liquide, ce qui peut expliquer des différences dans les résultats. On constate notamment que la moyenne est plus basse après ½ h qu’au bout de 2 h, ce qui peut paraître paradoxal compte tenu du fait que la masse est censé diminuer au cours du temps. Deuxièmement, il y a une variabilité intrinsèque à toute donnée biologique, les caractéristiques de chaque individu étant différentes. Certains poissons ont une digestion rapide, d’autres garderont le bol alimentaire dans l’estomac plus longtemps. Enfin les poissons recracheront une partie de ce qu’ils ont ingérée de manière aléatoire (phénomène de relargage ou "leaching"). C’est au niveau de l’intestin que la variabilité individuelle est la plus importante. En effet, entre 10 h et 16 h, il y a une très grande dispersion, notamment à 16 h où les quantités retrouvées vont de 2 à 12 mg. Nous n’avons d’autres explications que la variabilité individuelle liée à chaque poisson dans le processus de digestion.
On retrouve cette variabilité dans le sérum alors que c’est à ce niveau que l’on peut considérer que les mesures sont les plus précises.
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Dynamique de la digestion d’une moléculeContexte : contrôle des rejets d’antibiotiques en environnementpiscicole
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0 10 20 30 40 50 60
05
1015
20
Temps (mn)
Qua
ntité
d'A
O d
ans
l'est
omac
(m
g)
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Dynamique de la digestion d’une moléculeContexte : contrôle des rejets d’antibiotiques en environnementpiscicole
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Temps (mn)
Qua
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d'A
O d
ans
l'est
omac
(m
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EstomacIntestin
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Dynamique de la digestion d’une moléculeContexte : contrôle des rejets d’antibiotiques en environnementpiscicole
1 2
k21
Estomac Intestin
1 2k12
k02
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Modélisation systémique Modèle de Michaelis et Menten Ajustement Extensions
Modélisation compartimentaleDynamique de transfert entre compartiments{
q′1(t) = −k21q1(t) + k12q2(t) Estomacq′2(t) = k21q1(t)− [k12 + k02]q2(t) Intestin
DÉFINITION
On appelle système linéaire d’équations différentielles du 1erordre à coefficients constants tout système de la forme :
q′1(t)q′2(t)
...q′m(t)
=
α11 α12 . . . α1mα21 α22 . . . α2m
......
...αm1 αm2 . . . αmm
q1(t)q2(t)
...qm(t)
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Modélisation systémique Modèle de Michaelis et Menten Ajustement Extensions
Modélisation compartimentaleDynamique de transfert entre compartiments{
q′1(t) = −k21q1(t) + k12q2(t) Estomacq′2(t) = k21q1(t)− [k12 + k02]q2(t) Intestin
DÉFINITION
On appelle système linéaire d’équations différentielles du 1erordre à coefficients constants tout système de la forme :
q′(t) = Aq(t)
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Modélisation systémique Modèle de Michaelis et Menten Ajustement Extensions
Ajustement d’un modèle de dynamiqueDonnées : q(ti), i = 1, . . . ,n
• Résolution du système d’équations différentielles
q(t) = f (t ;α) ; où f est solution du système
• Ajustement du modèle aux données = estimation de α
Minimisation den∑
i=1
[q(ti)− f (ti ;α)
]2
... problème d’optimisation non-linéaire
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Plan du cours
1 Modélisation systémique
2 Modèle de Michaelis et Menten
3 Ajustement
4 ExtensionsModèle multisiteInhibition
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OriginesHydrolyse du saccharose
Glucose + FructoseSaccharose + H O Glucose + FructoseSaccharose + H2O
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OriginesHydrolyse du saccharose
Glucose + FructoseSaccharose + H O Glucose + FructoseSaccharose + H2O
Substrat Produit
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Modélisation systémique Modèle de Michaelis et Menten Ajustement Extensions
OriginesHydrolyse du saccharose
kS P
k
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Modélisation systémique Modèle de Michaelis et Menten Ajustement Extensions
OriginesHydrolyse du saccharose
kS P
k
Modèle de cinétique
d [P]tdt
= k [S]t
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Modélisation systémique Modèle de Michaelis et Menten Ajustement Extensions
OriginesHydrolyse du saccharose
kS P
k
Modèle de cinétique
d [P]tdt
= k [S]t
... or l’observation contredit la théoriePhénomène de saturation : Si [S]t est grand, la vitesse decatalyse est constante
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Origines
k1 kE + S ES E + P
k1 k3E + S ES E + P
k2k2
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Origines
E k1
ES Pk3k +k ES P
k
k2+k3
k2 k1
SS
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Cinétique enzymatique de Michaelis-MentenDynamique du système
d [E ]t
dt = −k1[E ]t [S]t + (k2 + k3)[ES]td [S]t
dt = −k1[E ]t [S]t + k2[ES]td [ES]t
dt = k1[E ]t [S]t − (k2 + k3)[ES]td [P]t
dt = k3[ES]t
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Modélisation systémique Modèle de Michaelis et Menten Ajustement Extensions
Cinétique enzymatique de Michaelis-MentenDynamique du système
d [E ]t
dt = −k1[E ]t [S]t + (k2 + k3)[ES]td [S]t
dt = −k1[E ]t [S] + k2[ES]td [ES]t
dt = k1[E ]t [S]t − (k2 + k3)[ES]td [P]t
dt = k3[ES]t = vitesse de catalyse vt
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Modélisation systémique Modèle de Michaelis et Menten Ajustement Extensions
Cinétique enzymatique de Michaelis-MentenDynamique du système
d [E ]t
dt = −k1[E ]t [S]t + (k2 + k3)[ES]td [S]t
dt = −k1[E ]t [S] + k2[ES]td [ES]t
dt = k1[E ]t [S]t − (k2 + k3)[ES]td [P]t
dt = k3[ES]t = vitesse de catalyse vt
Conditions initiales : à t = 0, [E ]t=0 = e0 et [S]t=0 = s0
Relations fonctionnelles
d [E ]tdt
+d [ES]t
dt= 0 ⇒ [E ]t + [ES]t = e0
d [S]tdt
+d [ES]t
dt+
d [P]tdt
= 0 ⇒ [S]t + [ES]t + [P]t = s0
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Modélisation systémique Modèle de Michaelis et Menten Ajustement Extensions
Modèle de Michaelis Menten stationnaireModèle non-linéaire à deux compartiments
{d [S]t
dt = −k1e0[S]t + (k1[S]t + k2)[ES]td [ES]t
dt = k1e0[S]t − (k1[S]t + k2 + k3)[ES]t
Résolution explicite impossible ...
Hypothèse de stationnarité (pré-équilibre) : très rapidement,[ES]t constant
d [ES]tdt
= εt
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Modélisation systémique Modèle de Michaelis et Menten Ajustement Extensions
Constante de MichaelisHypothèse de stationnarité
k1e0[S]t − (k1[S]t + k2 + k3)[ES]t = εt ,
[ES]t =k1e0[S]t − εt
k1[S]t + k2 + k3,
[ES]t ≈k1e0[S]t
k1[S]t + k2 + k3,
[ES]t ≈e0[S]t
[S]t + Km,
où Km = (k2 + k3)/k1 est la constante de Michaelis.
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Modélisation systémique Modèle de Michaelis et Menten Ajustement Extensions
Constante de MichaelisHypothèse de stationnarité
k1e0[S]t − (k1[S]t + k2 + k3)[ES]t = εt ,
[ES]t =k1e0[S]t − εt
k1[S]t + k2 + k3,
[ES]t ≈k1e0[S]t
k1[S]t + k2 + k3,
k3[ES]t ≈k3e0[S]t[S]t + Km
,
où Km = (k2 + k3)/k1 est la constante de Michaelis.
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Modélisation systémique Modèle de Michaelis et Menten Ajustement Extensions
Constante de MichaelisHypothèse de stationnarité
k1e0[S]t − (k1[S]t + k2 + k3)[ES]t = εt ,
[ES]t =k1e0[S]t − εt
k1[S]t + k2 + k3,
[ES]t ≈k1e0[S]t
k1[S]t + k2 + k3,
vt ≈ Vmax[S]t
[S]t + Km,
où Km = (k2 + k3)/k1 est la constante de Michaelis.
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Modélisation systémique Modèle de Michaelis et Menten Ajustement Extensions
Constante de MichaelisHypothèse de stationnarité
k1e0[S]t − (k1[S]t + k2 + k3)[ES]t = εt ,
[ES]t =k1e0[S]t − εt
k1[S]t + k2 + k3,
[ES]t ≈k1e0[S]t
k1[S]t + k2 + k3,
vt ≈ Vmax[S]t
[S]t + Km,
où Km = (k2 + k3)/k1 est la constante de Michaelis.Km affinité enzyme-substrat
[E ]t [S]t[ES]t
= Km +εt
k1[ES]t
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Modélisation systémique Modèle de Michaelis et Menten Ajustement Extensions
Constante de MichaelisHypothèse de stationnarité
k1e0[S]t − (k1[S]t + k2 + k3)[ES]t = εt ,
[ES]t =k1e0[S]t − εt
k1[S]t + k2 + k3,
[ES]t ≈k1e0[S]t
k1[S]t + k2 + k3,
vt ≈ Vmax[S]t
[S]t + Km,
où Km = (k2 + k3)/k1 est la constante de Michaelis.Km affinité enzyme-substrat
[E ]t [S]t[ES]t
= Km +εt
k1[ES]t
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Constante de Michaelis
st
v t
Vmax = k3e0
Vmax
2
Km
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Plan du cours
1 Modélisation systémique
2 Modèle de Michaelis et Menten
3 Ajustement
4 ExtensionsModèle multisiteInhibition
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Modélisation systémique Modèle de Michaelis et Menten Ajustement Extensions
Données expérimentales
Temps (min) [P]t [E ]t=0 [S]t=0 Expérience0 0.353 0.5 10 11 2.387 0.5 10 12 2.663 0.5 10 1...
......
......
12 2.789 0.5 10 113 2.806 0.5 10 114 2.784 0.5 10 10 1.003 1.0 30 21 2.650 1.0 30 22 2.710 1.0 30 23 2.750 1.0 30 2...
......
......
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Modélisation systémique Modèle de Michaelis et Menten Ajustement Extensions
Données expérimentales
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● ●● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●
0 2 4 6 8 10 12 14
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0
temps (min)
Den
sité
opt
ique
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Expérience 1Expérience 2Expérience 3Expérience 4Expérience 5
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Modélisation systémique Modèle de Michaelis et Menten Ajustement Extensions
Approximations basées sur les vitesses initiales decatalyse
Vitesses initiales de catalyse
d [P]tdt|t=0 = k3[ES]t=0,
v0 ≈ k3e0s0
s0 + Km
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Modélisation systémique Modèle de Michaelis et Menten Ajustement Extensions
Approximations basées sur les vitesses initiales decatalyse
●
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● ●● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●
0 2 4 6 8 10 12 14
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0
temps (min)
Den
sité
opt
ique
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Expérience 1Expérience 2Expérience 3Expérience 4Expérience 5
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Modélisation systémique Modèle de Michaelis et Menten Ajustement Extensions
Approximations basées sur les vitesses initiales decatalyse
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0 2 4 6 8 10 12 14
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
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temps (min)
Den
sité
opt
ique
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Expérience 1Expérience 2Expérience 3Expérience 4Expérience 5
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Modélisation systémique Modèle de Michaelis et Menten Ajustement Extensions
Approximations basées sur les vitesses initiales decatalyse
●
●
●
0 2 4 6 8 10 12 14
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0
temps (min)
Den
sité
opt
ique
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Expérience 1Expérience 2Expérience 3Expérience 4Expérience 5
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Modélisation systémique Modèle de Michaelis et Menten Ajustement Extensions
Approximations basées sur les vitesses initiales decatalyse
●
●
●
0 2 4 6 8 10 12 14
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0
temps (min)
Den
sité
opt
ique
●
●●
●
● ●
●
●
●
●
●
●
● Dt=0
● Dt=1
v̂0 = Dt=1 − Dt=0
●
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●
●
Expérience 1Expérience 2Expérience 3Expérience 4Expérience 5
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Modélisation systémique Modèle de Michaelis et Menten Ajustement Extensions
Approximations basées sur les vitesses initiales decatalyse
Vitesses initiales de catalyse
d [P]tdt|t=0 = k3[ES]t=0,
v0 ≈ k3e0s0
s0 + Km
Expérience v̂0 [S]t=0 [E ]t=01 2.034 10 0.52 1.647 30 13 2.365 10 14 2.137 3 15 1.548 1 1
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Modélisation systémique Modèle de Michaelis et Menten Ajustement Extensions
Approximations linéairesReprésentation de Lineweaver et Burk
1v0≈ 1
k3e0+
Km
k3e0
1s0
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Modélisation systémique Modèle de Michaelis et Menten Ajustement Extensions
Approximations linéairesReprésentation de Lineweaver et Burk
1v0≈ 1
k3e0+
Km
k3e0
1s0
●
●
●
●
−4 −3 −2 −1 0 1
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
Diagramme de Lineweaver et Burk
1 s0
1v̂ 0
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Modélisation systémique Modèle de Michaelis et Menten Ajustement Extensions
Approximations linéairesReprésentation de Lineweaver et Burk
1v0≈ 1
k3e0+
Km
k3e0
1s0
●
●
●
●
−4 −3 −2 −1 0 1
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
Diagramme de Lineweaver et Burk
1 s0
1v̂ 0
−1
Km
1k3e0
K̂m = 0.276k̂3 = 2.05
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Modélisation systémique Modèle de Michaelis et Menten Ajustement Extensions
Approximations linéairesReprésentation d’Eadie
v0
v0≈ v0
k3e0+
Km
k3e0
v0
s0
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Modélisation systémique Modèle de Michaelis et Menten Ajustement Extensions
Approximations linéairesReprésentation d’Eadie
v0 ≈ k3e0 − Kmv0
s0
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Modélisation systémique Modèle de Michaelis et Menten Ajustement Extensions
Approximations linéairesReprésentation d’Eadie
v0 ≈ k3e0 − Kmv0
s0
●
●
●
●
0 2 4 6 8 10
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0
Diagramme d'Eadie
v̂0 s0
v̂ 0
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Modélisation systémique Modèle de Michaelis et Menten Ajustement Extensions
Approximations linéairesReprésentation d’Eadie
v0 ≈ k3e0 − Kmv0
s0
●
●
●
●
0 2 4 6 8 10
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0
Diagramme d'Eadie
v̂0 s0
v̂ 0
k3e0
Km
k3e0
K̂m = 0.256
k̂3 = 2.09
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Modélisation systémique Modèle de Michaelis et Menten Ajustement Extensions
Validation du modèle de cinétiqueSous l’hypothèse de pré-équilibre
d [S]tdt
= −d [P]t
dt= −Vmax
[S]t[S]t + Km
,
d [S]tdt
+ Kmd [S]t
dt/[S]t = −Vmax ,
[S]t + Km ln [S]t = −Vmax t + s0 + Km ln s0
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Modélisation systémique Modèle de Michaelis et Menten Ajustement Extensions
Validation du modèle de cinétiqueSous l’hypothèse de pré-équilibre
d [S]tdt
= −d [P]t
dt= −Vmax
[S]t[S]t + Km
,
d [S]tdt
+ Kmd [S]t
dt/[S]t = −Vmax ,
[S]t + Km ln [S]t = −Vmax t + s0 + Km ln s0
⇒ [S]t = ...
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Modélisation systémique Modèle de Michaelis et Menten Ajustement Extensions
Validation du modèle de cinétique
0 2 4 6 8 10 12 14
05
1015
2025
30
Modèle de cinétique de [S]
Temps (min)
s t
S0= 1S0= 3S0= 10S0= 30
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Modélisation systémique Modèle de Michaelis et Menten Ajustement Extensions
Validation du modèle de cinétique
0 2 4 6 8 10 12 14
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
Modèle de vitesse de catalyse
Temps (min)
v t
S0= 1S0= 3S0= 10S0= 30
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Modélisation systémique Modèle de Michaelis et Menten Ajustement Extensions
Validation du modèle de cinétique
0 2 4 6 8 10 12 14
01
23
4
Modèle de catalyse
Temps (min)
p t
S0= 1S0= 3S0= 10S0= 30
Page 50
Modélisation systémique Modèle de Michaelis et Menten Ajustement Extensions
Validation du modèle de cinétique
0 2 4 6 8 10 12 14
01
23
4
Modèle de catalyse − S0 = 1
Temps (min)
p t
●
●
●
● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●
Page 51
Modélisation systémique Modèle de Michaelis et Menten Ajustement Extensions
Validation du modèle de cinétique
0 2 4 6 8 10 12 14
01
23
4
Modèle de catalyse − S0 = 3
Temps (min)
p t
●
●
●
●● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●
Page 52
Modélisation systémique Modèle de Michaelis et Menten Ajustement Extensions
Validation du modèle de cinétique
0 2 4 6 8 10 12 14
01
23
4
Modèle de catalyse − S0 = 10
Temps (min)
p t
●
● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●
Page 53
Modélisation systémique Modèle de Michaelis et Menten Ajustement Extensions
Validation du modèle de cinétique
0 2 4 6 8 10 12 14
01
23
4
Modèle de catalyse − S0 = 30
Temps (min)
p t
●
●● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●
Page 54
Modélisation systémique Modèle de Michaelis et Menten Ajustement Extensions
Plan du cours
1 Modélisation systémique
2 Modèle de Michaelis et Menten
3 Ajustement
4 ExtensionsModèle multisiteInhibition
Page 55
Modélisation systémique Modèle de Michaelis et Menten Ajustement Extensions
Modèle multisiteSi l’enzyme a 2 sites actifs
(1)
E S ESk1(1) k3(1)
E + S ES1 E + P( )k2(1)
ES Sk1(2)
ES ES Pk3(2)
ES1 + S ES2 ES1 + Pk2(2)
Page 56
Modélisation systémique Modèle de Michaelis et Menten Ajustement Extensions
Modèle multisiteSi l’enzyme a 2 sites actifs
d [E ]tdt = −k (1)
1 [E ]t [S]t + (k (1)2 + k (1)
3 )[ES1]td [S]t
dt = −k (1)1 [E ]t [S]t − k (2)
1 [ES1]t [S]t + k (1)2 [ES1]t + k (2)
2 [ES2]td [ES1]t
dt = k (1)1 [E ]t [S]t + (k (2)
2 + k (2)3 )[ES2]t − (k (1)
2 + k (1)3 )[ES1]t − k (2)
1 [ES1]t [S]td [ES2]t
dt = k (2)1 [ES1]t [S]t − (k (2)
2 + k (2)3 )[ES2]t
d [P]tdt = k (1)
3 [ES1]t + k (2)3 [ES2]t
Page 57
Modélisation systémique Modèle de Michaelis et Menten Ajustement Extensions
Modèle multisiteSi l’enzyme a 2 sites actifs
d [E ]tdt = −k (1)
1 [E ]t [S]t + (k (1)2 + k (1)
3 )[ES1]td [S]t
dt = −k (1)1 [E ]t [S]t − k (2)
1 [ES1]t [S]t + k (1)2 [ES1]t + k (2)
2 [ES2]td [ES1]t
dt = k (1)1 [E ]t [S]t + (k (2)
2 + k (2)3 )[ES2]t − (k (1)
2 + k (1)3 )[ES1]t − k (2)
1 [ES1]t [S]td [ES2]t
dt = k (2)1 [ES1]t [S]t − (k (2)
2 + k (2)3 )[ES2]t
d [P]tdt = k (1)
3 [ES1]t + k (2)3 [ES2]t
Hypothèse de stationnarité (pré-équilibre) :
d [ES1]t
dt=
d [ES2]t
dt= 0
Page 58
Modélisation systémique Modèle de Michaelis et Menten Ajustement Extensions
Modèle multisiteSi l’enzyme a 2 sites actifs
d [E ]tdt = −k (1)
1 [E ]t [S]t + (k (1)2 + k (1)
3 )[ES1]td [S]t
dt = −k (1)1 [E ]t [S]t − k (2)
1 [ES1]t [S]t + k (1)2 [ES1]t + k (2)
2 [ES2]td [ES1]t
dt = k (1)1 [E ]t [S]t + (k (2)
2 + k (2)3 )[ES2]t − (k (1)
2 + k (1)3 )[ES1]t − k (2)
1 [ES1]t [S]td [ES2]t
dt = k (2)1 [ES1]t [S]t − (k (2)
2 + k (2)3 )[ES2]t
d [P]tdt = k (1)
3 [ES1]t + k (2)3 [ES2]t
Hypothèse de stationnarité (pré-équilibre) :
d [ES1]t
dt=
d [ES2]t
dt= 0
Sous l’hypothèse de stationnarité{k (1)
1 [E ]t [S]t + (k (2)2 + k (2)
3 )[ES2]t − (k (1)2 + k (1)
3 )[ES1]t − k (2)1 [ES1]t [S]t = 0
k (2)1 [ES1]t [S]t − (k (2)
2 + k (2)3 )[ES2]t = 0
Page 59
Modélisation systémique Modèle de Michaelis et Menten Ajustement Extensions
Modèle multisiteSi l’enzyme a 2 sites actifs
d [E ]tdt = −k (1)
1 [E ]t [S]t + (k (1)2 + k (1)
3 )[ES1]td [S]t
dt = −k (1)1 [E ]t [S]t − k (2)
1 [ES1]t [S]t + k (1)2 [ES1]t + k (2)
2 [ES2]td [ES1]t
dt = k (1)1 [E ]t [S]t + (k (2)
2 + k (2)3 )[ES2]t − (k (1)
2 + k (1)3 )[ES1]t − k (2)
1 [ES1]t [S]td [ES2]t
dt = k (2)1 [ES1]t [S]t − (k (2)
2 + k (2)3 )[ES2]t
d [P]tdt = k (1)
3 [ES1]t + k (2)3 [ES2]t
Hypothèse de stationnarité (pré-équilibre) :
d [ES1]t
dt=
d [ES2]t
dt= 0
Sous l’hypothèse de stationnarité{k (1)
1 [E ]t [S]t + (k (2)2 + k (2)
3 )[ES2]t − (k (1)2 + k (1)
3 )[ES1]t−k (2)1 [ES1]t [S]t = 0
k (2)1 [ES1]t [S]t − (k (2)
2 + k (2)3 )[ES2]t = 0
Page 60
Modélisation systémique Modèle de Michaelis et Menten Ajustement Extensions
Modèle multisiteSi l’enzyme a 2 sites actifs
d [E ]tdt = −k (1)
1 [E ]t [S]t + (k (1)2 + k (1)
3 )[ES1]td [S]t
dt = −k (1)1 [E ]t [S]t − k (2)
1 [ES1]t [S]t + k (1)2 [ES1]t + k (2)
2 [ES2]td [ES1]t
dt = k (1)1 [E ]t [S]t + (k (2)
2 + k (2)3 )[ES2]t − (k (1)
2 + k (1)3 )[ES1]t − k (2)
1 [ES1]t [S]td [ES2]t
dt = k (2)1 [ES1]t [S]t − (k (2)
2 + k (2)3 )[ES2]t
d [P]tdt = k (1)
3 [ES1]t + k (2)3 [ES2]t
Hypothèse de stationnarité (pré-équilibre) :
d [ES1]t
dt=
d [ES2]t
dt= 0
Sous l’hypothèse de stationnarité{(k (1)
2 + k (1)3 )[ES1]t = k (1)
1 [E ]t [S]t
(k (2)2 + k (2)
3 )[ES2]t = k (2)1 [ES1]t [S]t
Page 61
Modélisation systémique Modèle de Michaelis et Menten Ajustement Extensions
Modèle multisiteSi l’enzyme a 2 sites actifs
d [E ]tdt = −k (1)
1 [E ]t [S]t + (k (1)2 + k (1)
3 )[ES1]td [S]t
dt = −k (1)1 [E ]t [S]t − k (2)
1 [ES1]t [S]t + k (1)2 [ES1]t + k (2)
2 [ES2]td [ES1]t
dt = k (1)1 [E ]t [S]t + (k (2)
2 + k (2)3 )[ES2]t − (k (1)
2 + k (1)3 )[ES1]t − k (2)
1 [ES1]t [S]td [ES2]t
dt = k (2)1 [ES1]t [S]t − (k (2)
2 + k (2)3 )[ES2]t
d [P]tdt = k (1)
3 [ES1]t + k (2)3 [ES2]t
Hypothèse de stationnarité (pré-équilibre) :
d [ES1]t
dt=
d [ES2]t
dt= 0
Sous l’hypothèse de stationnarité{[ES1]t = [E ]t [S]t/Km,1[ES2]t = [ES1]t [S]t/Km,2
Page 62
Modélisation systémique Modèle de Michaelis et Menten Ajustement Extensions
Modèle multisiteSi l’enzyme a 2 sites actifs
d [E ]tdt = −k (1)
1 [E ]t [S]t + (k (1)2 + k (1)
3 )[ES1]td [S]t
dt = −k (1)1 [E ]t [S]t − k (2)
1 [ES1]t [S]t + k (1)2 [ES1]t + k (2)
2 [ES2]td [ES1]t
dt = k (1)1 [E ]t [S]t + (k (2)
2 + k (2)3 )[ES2]t − (k (1)
2 + k (1)3 )[ES1]t − k (2)
1 [ES1]t [S]td [ES2]t
dt = k (2)1 [ES1]t [S]t − (k (2)
2 + k (2)3 )[ES2]t
d [P]tdt = k (1)
3 [ES1]t + k (2)3 [ES2]t
Hypothèse de stationnarité (pré-équilibre) :
d [ES1]t
dt=
d [ES2]t
dt= 0
Sous l’hypothèse de stationnarité{[ES1]t = [E ]t [S]t/Km,1[ES2]t = [E ]t [S]2t /Km,1Km,2
Page 63
Modélisation systémique Modèle de Michaelis et Menten Ajustement Extensions
Cinétique multisite stationnaireConservation de la matière
[E ]t + [ES1]t + [ES2]t = e0
[E ]t
[1 +
[S]tKm,1
+[S]2t
Km,1Km,2
]= e0
Page 64
Modélisation systémique Modèle de Michaelis et Menten Ajustement Extensions
Cinétique multisite stationnaireConservation de la matière
[E ]t + [ES1]t + [ES2]t = e0
[E ]t =e0
1 +[S]t
Km,1+
[S]2tKm,1Km,2
Page 65
Modélisation systémique Modèle de Michaelis et Menten Ajustement Extensions
Cinétique multisite stationnaireConservation de la matière
[E ]t + [ES1]t + [ES2]t = e0
[E ]t =e0
1 +[S]t
Km,1+
[S]2tKm,1Km,2
Vitesse de catalyse
d [P]t
dt= k (1)
3 [ES1]t + k (2)3 [ES2]t ,
d [P]t
dt=
k (1)3
Km,1[E ]t [S]t
[1 +
k (2)3
Km,2[S]t
],
d [P]t
dt=
k (1)3
Km,1e0[S]t
1 +k(2)
3Km,2
[S]t
1 +[S]t
Km,1+
[S]2tKm,1Km,2
Page 66
Modélisation systémique Modèle de Michaelis et Menten Ajustement Extensions
Cinétique multisite stationnaire
10 20 30 40 50
050
100
150
200
250
300
Diagramme d'Eadie
v̂0 s0
v̂ 0
Page 67
Modélisation systémique Modèle de Michaelis et Menten Ajustement Extensions
Cinétique en présence d’un inhibiteurSi compétition avec un inhibiteur
E S ESk1 k3
E + S ES E + Pk2
E IK4
EIE + I EIk5
Page 68
Modélisation systémique Modèle de Michaelis et Menten Ajustement Extensions
Cinétique en présence d’un inhibiteurSi compétition avec un inhibiteur
d [E ]tdt = −k1[E ]t [S]t + (k2 + k3)[ES]t − k4[E ]t [I]t + k5[EI]t
d [S]tdt = −k1[E ]t [S]t + k2[ES]t
d [ES]tdt = k1[E ]t [S]t − (k2 + k3)[ES]t
d [P]tdt = k3[ES]t
d [I]tdt = −k4[E ]t [I]t + k5[EI]t
d [EI]tdt = k4[E ]t [I]t − k5[EI]t
Page 69
Modélisation systémique Modèle de Michaelis et Menten Ajustement Extensions
Cinétique en présence d’un inhibiteurSi compétition avec un inhibiteur
d [E ]tdt = −k1[E ]t [S]t + (k2 + k3)[ES]t − k4[E ]t [I]t + k5[EI]t
d [S]tdt = −k1[E ]t [S]t + k2[ES]t
d [ES]tdt = k1[E ]t [S]t − (k2 + k3)[ES]t
d [P]tdt = k3[ES]t
d [I]tdt = −k4[E ]t [I]t + k5[EI]t
d [EI]tdt = k4[E ]t [I]t − k5[EI]t
Hypothèse de stationnarité (pré-équilibre) :
d [ES]tdt
=d [EI]t
dt= 0
Page 70
Modélisation systémique Modèle de Michaelis et Menten Ajustement Extensions
Cinétique en présence d’un inhibiteurSi compétition avec un inhibiteur
d [E ]tdt = −k1[E ]t [S]t + (k2 + k3)[ES]t − k4[E ]t [I]t + k5[EI]t
d [S]tdt = −k1[E ]t [S]t + k2[ES]t
d [ES]tdt = k1[E ]t [S]t − (k2 + k3)[ES]t
d [P]tdt = k3[ES]t
d [I]tdt = −k4[E ]t [I]t + k5[EI]t
d [EI]tdt = k4[E ]t [I]t − k5[EI]t
Hypothèse de stationnarité (pré-équilibre) :
d [ES]tdt
=d [EI]t
dt= 0
Sous l’hypothèse de stationnarité{[ES]t =
[E ]t [S]tKm
[EI]t = k4k5[E ]t [I]t
Page 71
Modélisation systémique Modèle de Michaelis et Menten Ajustement Extensions
Cinétique inhibéeeConservation de la matière
[E ]t + [ES]t + [EI]t = e0
[E ]t
[1 +
[S]tKm
+k4
k5[I]t]
= e0
Page 72
Modélisation systémique Modèle de Michaelis et Menten Ajustement Extensions
Cinétique inhibéeeConservation de la matière
[E ]t + [ES]t + [EI]t = e0
[E ]t
[1 +
[S]tKm
+k4
k5[I]t]
= e0
Cinétique inhibéee
d [P]t
dt= k3[ES]t
d [P]t
dt= k3
[E ]t [S]tKm
d [P]t
dt= k3
e0[S]t
St + Km
[1 + k4
k5Km[I]t]
Page 73
Modélisation systémique Modèle de Michaelis et Menten Ajustement Extensions
Cinétique inhibéeeConservation de la matière
[E ]t + [ES]t + [EI]t = e0
[E ]t
[1 +
[S]tKm
+k4
k5[I]t]
= e0
Cinétique inhibéee
d [P]t
dt= k3[ES]t
d [P]t
dt= k3
[E ]t [S]tKm
d [P]t
dt= Vmax
[S]t
St + Km
[1 + k4
k5Km[I]t]