Mikrobial Endokrinoloji ve HPA Ekseni Prof.Dr.Ferit Saraçoğlu
Mikrobial Endokrinoloji
ve HPA Ekseni
Prof.Dr.Ferit Saraçoğlu
• Bağırsak beyin etkileşimi yüzyıllardır bilinmektedir ancak
konu psikiyatristler, psikologlar ve fizyologlar tarafından
19-20. yy da çalışılmaya başlanmıştır
• Etkileşim çift taraflıdır, örneğin stres ve duygular bağırsak
motor fonksiyonlarını etkilediği gibi
– nöral,
– hormonal,
– immünolojik
mekanizmalarla
bağırsaklarda
beyin üzerine
etki yapmaktadır
NÖRAL MEKANİZMALAR
PLEKSUSLAR
SİNİR UÇLARI
Sağlıkta Bağırsak Sinyalleri
• Bağırsak sinir sisteminde 200 milyondan fazla nöron
bulunmaktadır (2. beyin)
• Sinir ağının kapladığı alan tüm vücut cilt alanının
yaklaşık 100 katıdır
• Vücuttaki immün hücrelerin 2/3 ü bağırsaklardadır
• Bağırsak beyin arasında endokrin, nöral ve immün
sinyallerle çift taraflı bir iletişim vardır
• Bu iki yolla
– hipotalamusta amygdala etkili olmaktadır.
– Anterior cingulate korteksten (ACC) ve medial preforantal
korteksten (PFC) inputlar alınmaktadır .
– Orbitofrontal korteks (OFC) ve lateral PFC de ek olarak
burada rol alabilmekte, vücut hemostazını (beslenmek,
viseral ağrı, bağırsak düzeni, vb) etkilemekte,
– medial PFC de bu bilgileri birleştirmektedir
• Bu karmaşık network den çıkan açık motor iletiler
periaqueductal gri cevhere (PAG) , takibende medulla ve
ponsta raphe nukleusuna, locus coeruleus kompleksine
ve dorsal vagal komplekse ulaşmaktadır
• Kortko-limbik-pontin network ü emosyonel motor sistem
(EMS) olup medial komponenti gastrointestinal
fonksiyonlarla ilgili spinal refleksleri, lateral komponenti
ise otonomik motor , neuroendokrin ve ağrıyla ilgili
yapıları kontrol etmektedir. Her ikiside GI fonksiyonları
düzenlemektedir
• Medial komponent yemek sonrası desendan serotonerjik
ağrı yollarını inhibe ederek beslenen yetişkin farelerde
ağrıya bağlı davranışları düzenlemektedir
• Lateral komponent bölgesel otonomik sinir sistemini
etkileyerek viseral motor yolla emosyonel, kognitif
fonksiyonları etkilemekte , kızgınlık, korku ve mutsuzluk
gibi değişikliklere neden olmaktadır
Myenterik
ganglion
muskuler
ganglion Peyer
plakları
submukozal
norepinefrin
Sempatik sistem
Sempatik Sinir Sisteminin Rolü
• Sempatik sistem postgangliyonik vazokonstriktör , sekresyonu
durduran ve motiliteyi azaltan nöronlardan oluşur
• İnhibitör etki kolinerjik iletinin ve sfinkter düz kaslarının
kasılmalarının uyarılmasına bağlıdır
• Sempatik sistem mukozal immün sistemini ve mukoza-
mikroflora etkileşimini de düzenler .
• Dalakta, ileum Peyer plaklarında (lenf nodları) ve folliküler
olmayan mukozadaki immün hücreleri ve immün aktiviteleri
etkiler
Parasempatik Sistem
• Parasempatik sistem vagal ve presakral efferentlerle
başlar ve sırasıyla ön bağırsak (foregut) ve arka
bağırsak (hindgut) yapılarını etkiler
• Girdiler ince bağırsaklar, kolonun proksimal kısmı ve
vagal yapılardan gelir. Gastrik salgıların vagovagal
sefalik fazını başlatır
• Enteroendokrin ve enterokromafin hücrelerden
5 Hidroksitryptimain (serotonin prekürsörü) granullerinin
ve peptidlerin salınımını sağlar
• Vagal anti inflamatuar refleksin bir parçası olan makrofaj
aktivasyonunu etkileyerek, immün cevabı düzenler.
• Dolaşımdaki proinflamatuar sitokinleri artırır
• Sempatik ve parasempatik sistem GI Sistemin sekretuar,
motor ve immün aktivitelerini kontrol ederler .
• Bu etkilenmeler yüz ifadesinden , posture, ruhsal
durumdan akıl durmuna kadarki değişiklikleri
etkilemektedir
Endokrin Sinyaller
• 20 çeşit enteroendokrin hücre bulunmaktadır
• Sindirim fonksiyonlarını düzenlerken vagal
aferentlerle endokrin ve parakrin sinyallerde
oluştururlar
Sinyallerin mekanizması
– G protein bağlanan reseptörleri aktive ederek Ca2+
bağımlı yağ asidi acyl zincirlerini aktive etme
– Mikrovilluslardaki açık , temasa duyarlı katyon
kanallarında depolarizasyon
– G proteinlerinin vagal eferentlerdeki tad reseptörlerine
bağlanması
– Enterokromafin hücrelerden 5 HT salınması
5 HYDROKSİ TRYPTAMAİN
(Serotonin Prekürsörü)
• Vücuttaki 5HT ın % 95 i bağırsaklardadır
• Bağırsaklarda bazolateralden ve muhtemelen luminal
alandan itici güce cevap olarak yapılır
• Peristaltizm ve sekretomotor refleksler için 5HT gereklidir
• SSS üzerindeki etkisi ????
Nöronal Sinyaller
• GI Sistem nöronları
– Ekstrinsek ( vagal ve spinal aferentler)
– Intrinsek afferent nöronlar ( daha fazla)
• Ekstrinsek ve intrinsek nöronlar mekanik ve kimyasal
uyarılara cevap verirler
• Luminal sinyaller doğrudan aferent sinir uçlarını değil
çeşitli refleksleri harekete geçirerek bağırsak
fonksiyonlarını düzenlerler
PS S
VAGAL
EFERENT
SPİNAL
AFERENT
REFLEKSLER
• Mide esas olarak vago-vagal refleklerle yönetilir.
Ekstinsek ve intrinsek nöronların etkisi çok zayıftır
• Bağırsak fonksiyonları intrinsek primer aferent nöronlar
(daha kuvvetli) ve enterik motor nöronlar tarafından
yönetilir
• İntrinsek primer aferent nöronlar spesifik mezenterik
ganglion yoluyla sekresyon, propulsiyon ve SSS ne
doğru kan akımını düzenler ve spinal, mezenterik ve
supra spinal reflekslere bilgiyi aktarır
• Intrinsek aferentler inflamasyon durumları dışında
mekanik uyarılara cevap vermezler
• Bazı vagal aferent sinirler açlık ve tokluk peptidlerine
cevap veren kemosensitif reseptörleri içeren
enteroendokrin , kolesistokinin 1 reseptörlerini (CCK1R)
diyet ve beslenme durumuna göre düzenlenir
• Anoreksojenik peptid reseptörleri açlık halinde azalırken
, oreksijenik reseptörler artmaktadır
Vagus ve İntestinal Mikrobiota
• Hayvan çalışmaları patolojik mikroorganizmaların
doğrudan bilateral vagal gangliyon ve beyin sapı
üzerinden ( NTS, lateral parabrankial nükleus) nöral
yolları dolayısıyla beyini sonuçtada nöroendokrin sistemi
ve davranışları aktive ettiğini göstermektedir (artmış c-
FOS ekspresyonu)
• Deneylerde duodenuma injekte edilen patolojik
bakterilerle gastrik vagal sinir aktivasyonuna ek olarak
renal sempatik sinirlerde aktive olmakta ve kan basıncı
yükselmektedir. Bu etki histaminerjik H3 reseptör
blokajıyla engellenebilmektedir
• Hayvanlara Laktobasillerin oral verilimi anksiyete benzeri
davranışlarda, depresyonda ve strese bağlı
kortikosteron cevabında azalmaya yol açmaktadır
• Laktobasiller santral olarak amygdala, locus cereleus ve
hippokampüste GABA tip B , GABA 1b subünitesi ve
GABA reseptörlerini azaltmakta kortikal alanlarda ise
artırmaktadır
• Amygdala ve kortikal alanlarda GABA α2 reseptörleri
azalırken hippokampüste ise artmaktadır
• Bunlar GABA reseptör antagonistleri (antidepresan) ve
benzodiazepin ve tranklizan verildiğinde görülen
etkilerdir
• Subdiagrafmatik vagotomi laktobasillerin anksiyolitik ve
antidepresif etkilerini bloke etmektedir
• Ancak her faydalı bakterinin etkisi vagotomi ile bloke
olmamaktadır. Dolayısıyla bağırsak beyin arasındaki tek
yolun vagal olmadığı görülmektedir
• Diğer sistemik yollar immün sistem üzerinden
çalışmaktadır
İmmün Sinyaller
İmmün Sinyaller
• Vücuttaki immün hücrelerin 2/3 ü bağırsaklardaki lenfoid
dokuda yer alır
• Konakçı ile 100 tirilyon mikroorganizma arasındaki
yegane bariyer tek sıralı kolumnar bağırsak epitelidir
• Mikroorganizmalar normal fizyolojk fonksiyonlar için
mutlak gereklidir
• Mikroorganizmalar olmadan bağırsak lenf dokusu
gelişememekte , antikor yapımı olmamaktadır
• Intestinal immün hücreler komensal bakterilerle
symbiotik olarak yaşarken onlara karşı hiporeaktif,
patojen mikroorganizmalar karşı ise hiperreaktiftir
• Bağırsak lümeninde , lamina propriadaki immün hücreler
mikroorganizmalara veya antijenlerine cevap olarak
epitelle sıkıca birleşen dendritik hücreleri uyarırlar
• İmmün hücrelerdeki reseptörler patojen
mikroorganizmaları tanımaktadır
• Reseptörler immün hücrelere , enteroendokrin
hücrelerin sekresyonlarına ( sitokinler, 5HT, kortikotropin
releasing faktör (CRH) , histamin, kolesistokinine cevap
vermektedir
• Inflamasyonlarda enteroendokrin hücrelerin
sekresyonları artmaktadır
Bağırsak Beyin Sinyalleri
• Bağırsaktan beyine endokrin, nöronal ve immün sinyaller gitmektedir
• Mikrobiotadan gelen bedensel uyarılar hafıza, emosyon ve kognitif durumu etkilemektedir
• GI Sistemden kalkan sinyaller primer ekstrinsek aferentlerle , vagus siniriyle soliter tractus nukleusuna ulaşır , spinalaferentlerle spinal kord da Lamina I, V, VII ve X a giderler
• Lamina I, V ve soliter tract parabrachial kompleks içerisinde yer alarak ön beyin , hipotalamus ve amygdalaya ulaşır, ödüllendirme his ve davranışlarıyla ve korkuyla ilişkilidir
• Asendan ekstrinsek projeksiyonlardan çıkan kollateraller
raphe nucleusu ve locus coeruleus kompleksini
etkileyerek 5HT ve noradrenalin salınımını yani
korteksin uyarılmasını kontrol ederler
• Spesifik olarak anterior cingulate korteksi (ACC) ve
talamik nükleuslar üzerinden insulayı aktive etmektedir
• Insula emosyonel davranışları entegre etmektedir
• Duyusal ve görsel uyarılar orta ve posterior insulaya,
yeme ve koku uyarıları orta ve anterior insulaya
ulaşmaktadır.
• Insula yalnızca uyarılara değil , uyarılarla birlikte
çocukluktan itibaren depolanan hafızaya göre de negatif
yada pozitif cevaplar verebilmektedir
• Çocuklarda ve hayvan deneylerinde tatlı yiyecekler opiadlarıaktive etmektedir (mutluluk)
• Bu yetişkinlikte yüksek kalorili yiyecekleri daha fazla sevmelerinin nedenidir (programlanma)
• Zararlı yiyecekler bulantı ve kusma oluşturmaktadır (5HT üzerinden)
• Kötü kokulu , bozulmuş yiyecekler iğrenmeye ve buna uygun yüz ifadelerine neden olmaktadır
• Bağırsaklarda immün hücrelerden çıkan nörokimyasallartokluk ( kolesistokinin, glukagon benzeri peptid 1, nöropeptidY üzerinden) açlık (ghrelin üzerinden) ve ağrı ( CRH, proteazlar ve sitokinler üzerinden) sinyallerini oluştururlar
Sinyallerdeki Akut Sapmalar
• Beyin-Bağırsak arasındaki çift yönlü sinyalleşmede
sapmalara bağlı olarak bazen cevap farklılıkları
oluşabilmektedir
• Kemoterapotik ilaç veya bakteri toksini gibi zararlı bir
uyarı enterokromafin hücrelerden 5HT salınımını
artırmakta , hem ekstrinsek hem de intrinsek
aferentlerde 5 HT reseptörleri aktive olarak sekresyon
ve hipermotor refleksler artmakta , aferent yolla uyarılan
beyinden bulantı ve kusmayı başlatılarak zararlı
maddelerin vücuttan atılması sağlanır
Örnek
• Karaciğer ve bağırsaklardan proinflamatuar sitokinler
salındığında vagal sistemle hipotalamus ve beyinin
limbik bölgesi aktive olarak ateş, depresyon ve halsizlik,
bitkinlikle karakterize hastalık tablosu ortaya çıkmaktadır
• Mukozal immün ve glial hücrelerden inflamatuar
mediatörler olan sitokinler, proteazlar ve nöropeptidlerin
artması , asendan spinal yolla viseral ağrıyı da
oluşturmaktadır
HİPOTALAMUS-HİPOFİZ-ADRENAL
EKSENİ
• Strese karşı CRH-ACTH-kortizol, arginin, vazopressinyapılması fizyolojik bir reaksiyondur, ancak fazla yapılması patolojiktir
• Stres hayvan deneylerinde endokrin, davranışsal, otonomikve viseral cevaplar oluşturmaktadır
• Hayvanlarda anksiyete benzeri davranışlarla artan CRH , GI Sistem sekresyonlarını azaltırken distal intestinal hareketleri artırarak lümen içerisinin boşalmasını ve böylece metabolikihtiyaçların azalmasını sağlar
• Sapmalar çoğunlukla akuttur, şiddetli olduklarında kronik hastalıklara neden olurlar
HPA Ekseni
• Bağırsak mikrobiotası hipotalamus-hipofiz-adrenal
ekseninin gelişmesinde ve regulasyonunda hayati bir
role sahiptir
• 1990 larda bazı patojen mikroorganizmaların eksojen
katekolaminleri tanıdığı ve bunun bakteri proliferasyonun
artırdığı gösterilmiştir
• Enterohemorajik E coli Epinefrin ve norepinefrinle
karşılaştığında virulansının arttığı gösterilmiştir
• Glukokortikoidler stresin metabolik , fiziksel ve psikolojik komponentleriyle başa çıkılmasını sağlar
• HPA ekseni erken yaşamda genetik ve çevre koşullarından etkilenir. Bağırsak mikrobiotası da konakçı fizyolojisini etkileyebilen önemli bir çevre faktörüdür
• Kronik streslerde patofizyolojik cevapların oluşması ve HPA ekseninin aşırı cevabı daha az görülmektedir
• Ancak posttravmatik stres hastalığı , anksiyete ve majör depresyona neden olabilir
• İnsanlarda stres veya depresyon olduğunda inflamatuarbağırsak hastalıkları ve irritable bağırsak sendromu gibi kronik GIS hastalıkları daha fazla görülmektedir
• Fiziksel ve emosyonel stresler bağırsak epitelininbütünlüğünü bozmakta , motilitesini , sekresyon ve müsin yapımını değiştirmektedir. Bağırsak mikrobiotasının kompozisyonu değişmektedir
• Strese bağlı bağırsak lümeninde artan katekolaminlerbakteriler arası sinyalizasyonu bozmakta , bakteri virulansını ve gen ekspresyonunun değiştirmektedir
Eustress
• Yenidoğan bir bebek için vücudunda bakteri kolonizasyonu
ani bir strestir
• Henüz bebeğin iyi ve kötüyü ayırabilme yeteneği yoktur
• Kolonizasyon bebek için zararlı değildir ancak gelecekteki
streslere karşı konakçıyı daha dirençli hale getirir
• Bu tip streslere eustress denilir
• Komensal mikrobiota bir eustress olup anksiyete ve
depresyon gelişimine engel olmaktadır
Bağırsak Mikrobiotası Konakçı İlişkisinde
Lümendeki Moleküllerin Etkisi
• Bağırsak lümeninde katekolaminler (norepinefrin,
dopamin) ve GABA bulunmaktadır
• Katekolaminler santral ve periferik sinir sisteminde
kullanılarak kognitif yetenekler , ruh hali ve bağırsak
hareketleri gibi vücut fonksiyonları düzenlenir
• Çekum ve kolonda norepinefrin ve dopaminin hemen
tümü serbest halde bulunmaktadır. İleumda ise konjuge
NE ve DA de bulunmaktadır
Serbest Katekolaminlerin Yapımında
Bakteriyel Beta-Glukuronidazın (GUS) Rolü
• GUS E.coliden yapılan , sulfataz aktivitesi olmayan,
optimal 6.8 pH da etki gösteren (bağırsak lümen
Ph= 6.5-7.9), tetrametrik bir proteindir
• Çekum ve kolondaki serbest katekolaminler bağırsak
mikrobiotasındaki bakteriyel GUS un
dekonjugasyonuyla açığa çıkarlar
• Germsiz farelerde luminal serbest NE ve DA seviyesi
mikrobiotası olanlara göre daha düşüktür
• Germsiz farelerde tüm bağırsak segmentlerinin
lümenindeki katekolaminlerin % 90 dan fazlası konjuge
formlardır
• Clostridia , E coli ve mikrobiota varlığı serbest NE ve DA
seviyesini artırmaktadır
• İnsanlarda mikrobiotadaki bazı bakterilerde yer alan
tyrosin hidroksilaz enzimi serbest NE seviyesini
yükseltmektedir
• Intestinal kriptlerin tabanında DA 1A reseptörleri , epitel
hücrelerinde Alfa 2 adrenerjik reseptörler bulunmaktadır.
Bu nedenle lümendeki serbest katekolaminlerin seviyesi
önemlidir
• DA lümendeki elektrolit ve su transportunu
düzenlemektedir
• Deneylerde lümene 10 mikromol DA enjekte edildiğinde
kolonda su absorpsiyonunun % 30 arttığı gösterilmiştir
• Katekolaminler ayrıca bağırsak motilitesi ve immün
reaksiyonlarda da düzenleyicidir
GABA
• Bakteri ve vertebratalarda bulunan , 4 moleküllü , protein olmayan bir amino asittir
• Bakteriler glutamattan L-Glutamik asit dekarboksilaz(GAD) enzimiyle GABA yaparlar
• E coli , Laktobasiller de GAD aktivitesinin varlığı gösterilmiştir
• Mikrobiota normal fizyolojik koşullarda GABA yapmaktadır
GABA
• Bağırsak epitel hücrelerinde GABA reseptörleri bulunmaktadır
• GABA yapımı/ sinyali intestinal sıvı sekresyonunun artırır
• Allerjik diare varlığında GABA durumu ağırlaştırır
• Doğrudan GABA nın bağırsaktan beyine sinyal oluşturma
etkisi ???
• Laktobasil rhamnosus strese bağlı anksiyete ve depresyonu
azaltmaktadır. Beyinde de GABA reseptörlerini azaltmaktadır
Mikroorganizmalardaki Diğer Hormonlar
• İnsulin ve insulin benzeri maddeler
• Kortikotropin
• Somatostatin
Bakteri-bakteri, Bakteri konakçı
kominikasyonunda rol alırlar
Sonuç
• Bakteri dünyasında yaşamaktayız
• Bakteri sinyalleri sağlıklı ve mutlu olmamızı
sağlamaktadır
• Mikrobiota HPA ekseni gelişiminde, regulasyonunda ve
davranışlarımızda çok önemli bir rol oynmaktadır
• Mikrobiota strese bağlı anksiyete ve depresyon
gelişimini engellemektedir
• Beni dinlediğiniz için teşekkür ederim.