Isabel Pinedo Torres MR3 ENDOCRINOLOGÍA MICROBIOTA INTESTINAL Y DIABETES MELLITUS TIPO 1 HOSPITAL NACIONAL DANIEL ALCIDES CARRIÓN UNIVERSIDAD NACIONAL MAYOR DE SAN MARCOS
Isabel Pinedo TorresMR3 ENDOCRINOLOGÍA
MICROBIOTA INTESTINAL Y DIABETES MELLITUS TIPO 1
HOSPITAL NACIONAL DANIEL ALCIDES CARRIÓNUNIVERSIDAD NACIONAL MAYOR DE SAN MARCOS
INCIDENCIA DE DM1
1950: 12 casos por cada 100 mil personas/ año.
2006: 65 casos por cada 100 mil personas/ año.
LA INCIDENCIA DE DIABETES AUMENTO MAS DE 5 VECES EN MENOS DE 55 AÑOS
Este cambio no puede ser asociado solo a cambios genéticos porque estos se dan en cientos de años.Los cambios en el medio ambiente y los estilos de vida son los principales factores
Mikael Knip and Heli Siljander . The role of the intestinal microbiota in type 1 diabetes mellitus. NATURE REVIEWS | ENDOCRINOLOGY. doi:10.1038/nrendo.2015.218. Published online 4 Jan 2016
La microbiota humana es un comensal que ha sufrido cambios dramáticos en las últimos siete décadas como consecuencia de la alteración de las condiciones de
vida, el aumento del uso del agua y los alimentos procesados, la introducción de los refrigeradores, y un amplio uso de antibióticos.
Los factores ambientales están induciendo un desarrollo desequilibrado del sistema inmunológico lo que predispone a los
individuos a la autoinmunidad y alergia.
Mikael Knip and Heli Siljander . The role of the intestinal microbiota in type 1 diabetes mellitus. NATURE REVIEWS | ENDOCRINOLOGY. doi:10.1038/nrendo.2015.218. Published online 4 Jan 2016
MICROBIOTA INTESTINAL
LA MICROBIOTA INTESTINAL TIENE UN PAPEL IMPORTANTE EN LA MADURACIÓN Y EDUCACIÓN DE LAS FUNCIONES INMUNES.
SISTEMAINMUNE
Mikael Knip and Heli Siljander . The role of the intestinal microbiota in type 1 diabetes mellitus. NATURE REVIEWS | ENDOCRINOLOGY. doi:10.1038/nrendo.2015.218. Published online 4 Jan 2016
CONFORME HAN AVANZADO LOS AÑOS SE HA VISTO UNA RELACIÓN INVERSA ENTRE LA INCIDENCIA DE ENFERMEDADES INFECCIOSAS Y LA INCIDENCIA DE ENFERMEDADES AUTOINMUNES
Jean-François Bach. The Effect of Infections on Susceptibility to Autoimmune and Allergic Diseases. N Engl J Med 2002; 347:911-920
• En el intestino de un individuo contiene de 300 -500 diferentes especies de bacterias• El numero de células
microbianas en el lumen intestinal es 10 veces mas grande que el numero de células eucariotas en el cuerpo humano.• El genoma bacteriano es 150
veces mas largo que el genoma humano.
Francisco Guarner, Juan-R Malagelada. Gut flora in health and disease. Lancet 2003; 361: 512–19
MICROBIOTA INTESTINAL: FUNCIONES
Francisco Guarner, Juan-R Malagelada. Gut flora in health and disease. Lancet 2003; 361: 512–19
El estómago y el intestino delgado:
Pocas especies de bacterias.Debido a la composición del
medio luminal (ácido, la bilis, la secreción pancreática), que mata microorganismos más
ingeridas, y debido a la actividad motora propulsora
hacia el final ileal, que impide estable colonización de bacterias en el lumen
El intestino grueso altas densidades de bacterias vivas, que
alcanzan concentraciones de hasta 1011 o 1012
células/g de contenido luminal.
Una gran proporción de la masa fecal consiste en
bacterias (alrededor del 60% de los sólidos
fecales).
MICROBIOTA INTESTINAL: UBICACIÓN
MICROBIOTA INTESTINAL: UBICACIÓN
Las diferencias entre la composición y densidad de la microbiota intestinal son observados a lo largo del tracto intestinal.
Con poca densidad y gran variabilidad en el intestino proximal.
Verdu, E. F. et al. Novel players in coeliac disease pathogenesis: role of the gut microbiota. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. advance online publication 9 June 2015; doi:10.1038/nrgastro.2015.90
La microbiota intestinal fluctúa durante los primeros 2-3 años de vida, con alta variabilidad interindividual y escasa diversidad, pero se vuelve más estable en el tiempo.
Inmediatamente después del nacimiento, el intestino neonatal
es colonizado por anaerobios facultativos y está dominada por
enterobacterias.
Después de la introducción de alimentos sólidos, la microbiota intestinal sigue madurando y la diversificación de Bacteroides y Clostridium
aumenta rápidamente, mientras que la proporción de Bifidobacterium estabiliza.
A los 2 años de edad, la microbiota intestinal está dominado por miembros pertenecientes a los filos Firmicutes y Bacteroidetes y empieza a
parecerse a la de una microbiota como un adulto
Verdu, E. F. et al. Novel players in coeliac disease pathogenesis: role of the gut microbiota. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. advance online publication 9 June 2015; doi:10.1038/nrgastro.2015.90
MODULADORES DE LA MICROBIOTA INTESTINAL
• El tipo de parto tiene un importante efecto en la composición de la microbiota intestinal del infante.• Parto vaginal: Lactobacillus, Prevotella y Sneathia• Parto por cesarea: Staphylococcus, Corynebacterium y Propionibacterium.
• Dieta modula la microbiota• Lactancia Materna: asociada con una frecuencia reducida de infecciones y
disminución del riesgo de obesidad en la vida adulta (la leche materna contiene un complejo prebiótico que promueve la colonización del tubo digestivo del infante con comunidades de microbios benéficos)
Mikael Knip and Heli Siljander . The role of the intestinal microbiota in type 1 diabetes mellitus. NATURE REVIEWS | ENDOCRINOLOGY. doi:10.1038/nrendo.2015.218. Published online 4 Jan 2016
Francisco Guarner, Juan-R Malagelada. Gut flora in health and disease. Lancet 2003; 361: 512–19
• Varios mecanismos han sido implicados en el efecto barrera.
• In vitro, las bacterias compiten por los sitios de unión en el borde en cepillo de las células epiteliales intestinales.
• Las bacterias no patógenas adherentes pueden impedir la adhesión y la posterior entrada de bacterias enteropatógenas de patógenos en las células epiteliales.
• El anfitrión proporciona activamente un nutriente que necesita la bacteria, y la bacteria indica activamente la cantidad que necesita para el huésped. Esta relación simbiótica evita la sobreproducción no deseada de los nutrientes, lo que favorecería
MICROBIOTA INTESTINAL: EFECTO BARRERA El diálogo entre el huésped y las bacterias en la superficie de la mucosa parece jugar un
papel en el desarrollo de un sistema inmune competente
Verdu, E. F. et al. Novel players in coeliac disease pathogenesis: role of the gut microbiota. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. advance online publication 9 June 2015; doi:10.1038/nrgastro.2015.90
Péptidos
antimicrobiano
s
Bacteriafilamentos
asegmentad
a
ÁcidosGrasos de
cadena corta
Polisacárido A
MECANISMOS POR LOS CUALES LA MICROBIOTA INTESTINAL PRODUCE AUTOINMUNIDAD
FIRMICUTESGram +
BACTEROIDETESGram -
MICROBIOTA INTESTINAL
Los lipopolisacáridos son componentes importantes de la membrana celular externa de las bacterias Gram-negativas que inducen una fuerte respuesta inmune del huésped para proteger contra infecciones.
La colonización microbiana del tracto gastrointestinal durante los primeros años de la vida parece ser esencial para el desarrollo de la regulación inmune anfitrión funcional, y las perturbaciones, ya sea en la composición de la microbiota o la respuesta del huésped puede dar lugar a la inflamación crónica.
El crecimiento excesivo de algunos microorganismos y la pérdida de otros resultados en el ecosistema microbiano intestinal quedar desequilibrada, que se define como DISBIOSIS INTESTINAL.
La Disbiosis podría estar involucrada en el desarrollo de una serie de importantes enfermedades inmunes mediadas, tales como T1DM y trastornos alérgicos.
Mikael Knip and Heli Siljander . The role of the intestinal microbiota in type 1 diabetes mellitus. NATURE REVIEWS | ENDOCRINOLOGY. doi:10.1038/nrendo.2015.218. Published online 4 Jan 2016
FACTORES QUE AFECTAN LA MICROBIOTA INTESTINAL
Ubicación corporalEdad
Relaciones humanasRegiones geográficas.
Medio ambiente.
Mikael Knip and Heli Siljander . The role of the intestinal microbiota in type 1 diabetes mellitus. NATURE REVIEWS | ENDOCRINOLOGY. doi:10.1038/nrendo.2015.218. Published online 4 Jan 2016
ENTEROTIPOS
• Enterotipo 1: Dieta alta en proteínas y grasas animales: Dominancia de Bacteroides .• Enterotipo 2: Dieta rica en carbohidratos resulta en predominanciade
Prevotella.• Enterotipo 3: Predomina los Ruminococcus y Akkermansia que son
especies que degradan proteínas glicosiladas para obtener energía.
Mikael Knip and Heli Siljander . The role of the intestinal microbiota in type 1 diabetes mellitus. NATURE REVIEWS | ENDOCRINOLOGY. doi:10.1038/nrendo.2015.218. Published online 4 Jan 2016
Felix Sommer, Fredrik Bäckhed. The gut microbiota — masters of host development and physiology. Nature Reviews Microbiology | AOP, published online 25 February 2013; doi:10.1038/nrmicro2974
MICROBIOTA INTESTINAL Y DM1
Una abrumadora mayoría de niños que progresan a DMT1 clínica antes de la pubertad tienen niveles detectables de anticuerpos asociados con DM1 antes de la edad de 3 años.
Durante los 3 primeros años de vida la microbiota intestinal sufre cambios dinámicos antes de convertirse más estable. Durante este tiempo, la edad es el factor más importante que impulsa la diversidad taxonómica en el intestino en desarrollo.
En consecuencia, existe una ventana de tiempo entre el nacimiento y 3 años de edad durante el cual se inicia tanto el proceso de la enfermedad T1DM y la microbiota intestinal se somete a un
desarrollo dinámico.
1
2
Mikael Knip and Heli Siljander . The role of the intestinal microbiota in type 1 diabetes mellitus. NATURE REVIEWS | ENDOCRINOLOGY. doi:10.1038/nrendo.2015.218. Published online 4 Jan 2016
ESTUDIOS DEL ROL DE LA MICROBIOTA INTESTINAL EN EL INICIO Y PROGRESIÓN DE LA DM1
Grupo caso: Se incremento el ratio Bacteroidetes/ Firmicutes
Giongo et al. (2011)
Grupo Caso: Reducida abundancia de bacterias que producen butirato y degradan la mucina y un aumento de la abundancia de bacterias que producen ácidos grasos de cadena corta.
Brown et al. (2011)
Grupo Caso: Reducida abundancia de bacterias que producen lactato y butirato. Disminucion de la abundancia de especies de bifidobacterium y aumento de la abundancia de los genes de
bacteroides. Goffau et al. (2013)
No hay diferencia en la composición de la microbiota intestinal en el grupo caso y el grupo control.
Endesfelder et al. (2014) Mikael Knip and Heli Siljander . The role of the intestinal microbiota in type 1 diabetes mellitus. NATURE REVIEWS | ENDOCRINOLOGY. doi:10.1038/nrendo.2015.218. Published online 4 Jan 2016
ESTUDIOS DEL ROL DE LA MICROBIOTA INTESTINAL EN EL INICIO Y PROGRESIÓN DE LA DM1
Grupo Caso: Alta abundancia de bacteroides Dorei y bacteroides vulgatus.
Davis- Richardson et al. (2014)Disminución de la diversidad de la microbiota desde la seroconversión al diagnostico.
Aumento de los organismos que favorecen la inflamación. Kostic et al. (2015)
Incremento de la abundancia de Bacteroides y Akkermansia y reducida abundancia de Prevotella en los que tenían multiples autoanticuerpos en comparación con los que tenían un solo anticuerpo
Alkanani et al. (2015)
Pacientes recientemente diagnosticados tuvieron un incremento de la abundancia de Bacteroides, mientras que los niños control tuvieron abundancia de Prevotella. No hubo diferencia entre pacientes con larga duración de la
enfermedad. Mejía-León et al. (2014)
Mikael Knip and Heli Siljander . The role of the intestinal microbiota in type 1 diabetes mellitus. NATURE REVIEWS | ENDOCRINOLOGY. doi:10.1038/nrendo.2015.218. Published online 4 Jan 2016
En los niños que fueron diagnosticados de DM1 la diversidad de la microbiota
intestinal es reducida.
Mikael Knip and Heli Siljander . The role of the intestinal microbiota in type 1 diabetes mellitus. NATURE REVIEWS | ENDOCRINOLOGY. doi:10.1038/nrendo.2015.218. Published online 4 Jan 2016
Al analizar el periodo de tiempo desde la seroconversión a la manifestación de T1DM, se encontró que los niños que progresaron a T1DM tenian la regulación positiva de los genes implicados en los sistemas de transporte de azúcares múltiples y disminución de los genes que facilitan la biosíntesis de un número de aminoácidos, tales como tirosina y fenilalanina.
Los pacientes con DM1 tuvieron el contenido génico disminuido
Mikael Knip and Heli Siljander . The role of the intestinal microbiota in type 1 diabetes mellitus. NATURE REVIEWS | ENDOCRINOLOGY. doi:10.1038/nrendo.2015.218. Published online 4 Jan 2016
CONCLUSIONES1. Los estudios realizados hasta ahora en el ámbito de la DM1 implican que los individuos
en el camino a la enfermedad clínica se caracterizan por disbiosis intestinal. Si esto es una causa o consecuencia del proceso de la enfermedad permanece sin explicación y necesita ser definida.
2. La mayoría de los estudios actuales sugieren una diversidad bacteriana disminuida y una disminución de la abundancia de bacterias productoras de butirato y lactato en niños que progresan de positividad de autoanticuerpos a la enfermedad clínica.
1. Los mecanismos que median este efecto no están bien definidos, aunque butirato intestinal se percibe como beneficioso siendo la principal fuente de energía para las células epiteliales del colon.
2. Además, el butirato es capaz de regular el montaje de uniones estrechas y la permeabilidad intestinal.
3. El aumento de la permeabilidad intestinal es una característica que precede a la manifestación de la diabetes, y los factores ambientales que modulan la permeabilidad parece modificar la tasa de enfermedad.
Mikael Knip and Heli Siljander . The role of the intestinal microbiota in type 1 diabetes mellitus. NATURE REVIEWS | ENDOCRINOLOGY. doi:10.1038/nrendo.2015.218. Published online 4 Jan 2016
CONCLUSIONES
1. Con los datos actuales no se puede excluir la posibilidad de que los cambios adversos en la microbiota intestinal condicionan al sistema inmunológico a favorecer las respuestas alérgicas y autoinmunes.1. Otra posible explicación es que los cambios en la microbiota intestinal
suprimen la función de las células T reguladoras, que proporciona un terreno fértil para las respuestas inmunes disregulados y ruptura de la tolerancia inmunológica.
Mikael Knip and Heli Siljander . The role of the intestinal microbiota in type 1 diabetes mellitus. NATURE REVIEWS | ENDOCRINOLOGY. doi:10.1038/nrendo.2015.218. Published online 4 Jan 2016