MICROANGIOPATHIES THROMBOTIQUES MICROANGIOPATHIES THROMBOTIQUES PHYSIOPATHOLOGIE, CLASSIFICATION PHYSIOPATHOLOGIE, CLASSIFICATION Service d’Hématologie & de Thérapie Cellulaire - Hôpital Saint-Antoine Service d’Hématologie & de Thérapie Cellulaire - Hôpital Saint-Antoine Paul Coppo Paul Coppo AVIGNON – 10 septembre AVIGNON – 10 septembre 2005 2005
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MICROANGIOPATHIES THROMBOTIQUES PHYSIOPATHOLOGIE, CLASSIFICATION Service dHématologie & de Thérapie Cellulaire - Hôpital Saint-Antoine Paul Coppo AVIGNON.
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Moake et al., N Engl J Med, 1982Moake et al., N Engl J Med, 1982 J Clin Invest, 1986J Clin Invest, 1986
Le PTT Le PTT estest associéassocié à un déficit sévère en protéase du FvW à un déficit sévère en protéase du FvW
Furlan et al., N Engl J Med 1998 - Tsaï et al., N Engl J Med 1998 - Veyradier et al., Blood 2001Furlan et al., N Engl J Med 1998 - Tsaï et al., N Engl J Med 1998 - Veyradier et al., Blood 2001
Zheng et al, J Biol Chem 2001 - Fujikawa et al, Blood 2001 - Gerritsen et al, Blood 2001 - Levy et al, Nature 2001Zheng et al, J Biol Chem 2001 - Fujikawa et al, Blood 2001 - Gerritsen et al, Blood 2001 - Levy et al, Nature 2001
Purification par chromatographie (plasma humain et concentré de FVIII/FvW)Purification par chromatographie (plasma humain et concentré de FVIII/FvW)
Glycoprotéine monochaîne de 150/190 kDa (1427 aa)Glycoprotéine monochaîne de 150/190 kDa (1427 aa)
Métalloprotéase, famille ADAMTS : ADAMTS 13Métalloprotéase, famille ADAMTS : ADAMTS 13
PSPSPropeptidePropeptide
domainedomainecatalytiquecatalytique
(sites de liaison(sites de liaisonavec Caavec Ca2+2+/Zn/Zn2+2+))
domaine domaine typetype
désintégrinedésintégrine
TSP-1TSP-1 domainedomaineriche en Cysriche en Cys
(RGDS) (RGDS)
SPACERSPACER TSP-1TSP-1domainesdomaines
2 domaines2 domainesCUBCUB
Gene: chromosome 9q34 / cDNA 4,6 kb Gene: chromosome 9q34 / cDNA 4,6 kb (Epissage alternatif : au moins 7 variants)(Epissage alternatif : au moins 7 variants)
Synthèse hépatique; Proenzyme, activation intracellulaire par la furine ?Synthèse hépatique; Proenzyme, activation intracellulaire par la furine ?
ADAMTS13 et AUTRES ADAMTS13 et AUTRES SITUATIONSSITUATIONSPATHOLOGIQUESPATHOLOGIQUES
Déficit Déficit sévèresévère en ADAMTS13 = haute valeur prédictive positive en ADAMTS13 = haute valeur prédictive positivepour le diagnostic de PTT pour le diagnostic de PTT
Kavakli et al., Pediatr Hematol Oncol 2002Kavakli et al., Pediatr Hematol Oncol 2002
Nouveau-né (16)Nouveau-né (16) 50,5 50,5 ± 16,1 %± 16,1 %Enfant (20)Enfant (20) 83,3 83,3 ± 16,3 %± 16,3 %Diabète sucré (7)Diabète sucré (7) N NHépatite virale aiguë (10)Hépatite virale aiguë (10) 40,2 40,2 ± 27 %± 27 %Hépatite virale chronique (10)Hépatite virale chronique (10) N NBéta-thalassémie majeure (10)Béta-thalassémie majeure (10) N NVaricelle (11)Varicelle (11) N NSyndrome néphrotique (11)Syndrome néphrotique (11) N NFièvre méditerranéenne familiale (10)Fièvre méditerranéenne familiale (10) N N
ADAMTS13 dans le PTT: grandes sériesADAMTS13 dans le PTT: grandes séries
Sensibilité pour le diagnostic de PTT : 89 à 100 p. cent Sensibilité pour le diagnostic de PTT : 89 à 100 p. cent
Spécificité pour le diagnostic de PTT : > 91 p. cent Spécificité pour le diagnostic de PTT : > 91 p. cent
Déficit en ADAMTS13 dans les MAT: 13 à 46 p. centDéficit en ADAMTS13 dans les MAT: 13 à 46 p. cent
Furlan et al, 1998Furlan et al, 1998Veyradier et al, 2001Veyradier et al, 2001
Furlan et al, 1998Furlan et al, 1998Veyradier et al, 2001Veyradier et al, 2001Bianchi et al, 2002Bianchi et al, 2002
Fréquence de la présence d’un inhibiteur: 38 à 95 p. centFréquence de la présence d’un inhibiteur: 38 à 95 p. cent
Mori et al, 2002 ; Veyradier et al, 2001Mori et al, 2002 ; Veyradier et al, 2001Vesely et al, 2003 ; Zheng et al, 2004Vesely et al, 2003 ; Zheng et al, 2004Peyrandi et al, 2004 ; Böhm et al, 2005Peyrandi et al, 2004 ; Böhm et al, 2005
Veyradier et al, 2001Veyradier et al, 2001Vesely et al, 2003Vesely et al, 2003
Prévalence des anticorps anti-ADAMTS13Prévalence des anticorps anti-ADAMTS13par ELISA dans les MATpar ELISA dans les MAT
Rieger M, Mannucci PM, Kremer-Hovinga JA, Scheiflinger F, Blood 2005Rieger M, Mannucci PM, Kremer-Hovinga JA, Scheiflinger F, Blood 2005
MATMAT
ADAMTS13 ADAMTS13 10 % 10 %
35/36 (97 %): Ac positifs35/36 (97 %): Ac positifs
Titre: 20 à 3200Titre: 20 à 3200
ADAMTS13 > 10 %ADAMTS13 > 10 %
12/15 (80 %): Ac négatifs12/15 (80 %): Ac négatifs
3/15: Ac positifs avec3/15: Ac positifs avecADAMTS13 basse (PTT)ADAMTS13 basse (PTT)
Anémie hémolytique mécanique à Coombs négatifAnémie hémolytique mécanique à Coombs négatif
Pas de pathologie associéePas de pathologie associée(greffe, cancer, chimio, maladie VIH CDC stade C)(greffe, cancer, chimio, maladie VIH CDC stade C)
ATCD, ethnie, présentation clinique, biologie standardATCD, ethnie, présentation clinique, biologie standardAutoimmunité (FAN, Ac anti-ADN natif, Ac antiphospholipides, complément)Autoimmunité (FAN, Ac anti-ADN natif, Ac antiphospholipides, complément)ADAMTS13 + inhibiteurADAMTS13 + inhibiteurRéponse au traitement, évolution.Réponse au traitement, évolution.
Critères d’inclusionCritères d’inclusion
MéthodologieMéthodologie
Paramètres étudiésParamètres étudiés
Etude rétrospectiveEtude rétrospectiveMonocentrique Monocentrique (Octobre 1997 – Août 2000)(Octobre 1997 – Août 2000), puis multicentrique , puis multicentrique (Septembre 2000 – Avril 2003)(Septembre 2000 – Avril 2003)
Plaquettes (x10 /L)Plaquettes (x10 /L)
Débit de filtrationDébit de filtrationglomérulaire (ml/mn)glomérulaire (ml/mn)
Résultats IV.Résultats IV.Evolution I.Evolution I.
MAT idiopathiques avec déficit en ADAMTS13 (PTT):MAT idiopathiques avec déficit en ADAMTS13 (PTT):
Survient au sein d’un groupe bien particulier (facteur génétique)Survient au sein d’un groupe bien particulier (facteur génétique)
Le déficit en protéase s’inscrit dans le cadreLe déficit en protéase s’inscrit dans le cadred’un processus auto-immun général d’un processus auto-immun général
Caractérisé par: une thrombopénie plus sévère
une atteinte rénale modéréeune atteinte rénale modérée
différentes manifestations auto-immunes différentes manifestations auto-immunes pouvant se compléter durant l’évolutionpouvant se compléter durant l’évolution
PTT: UNE MALADIE AUTOIMMUNE I.PTT: UNE MALADIE AUTOIMMUNE I.
PTT: UNE MALADIE AUTOIMMUNE III.PTT: UNE MALADIE AUTOIMMUNE III.PTT et maladies autoimmunesPTT et maladies autoimmunes
Lupus érythémateux disséminéLupus érythémateux disséminé Jain et al, 1994; Nesher et al, 1994Jain et al, 1994; Nesher et al, 1994
Syndrome de SjögrenSyndrome de Sjögren Campbell et al, 1998Campbell et al, 1998
Polyarthrite rhumatoïde Polyarthrite rhumatoïde Kfoury et al, 1999Kfoury et al, 1999
Hépatite autoimmune Hépatite autoimmune Shibuya et al, 2001Shibuya et al, 2001
Connectivite mixteConnectivite mixte Myaoka et al, 1997Myaoka et al, 1997
SclérodermieSclérodermie Cookson et al, 1991Cookson et al, 1991
Maladie de Still Maladie de Still Patols et al, 1997Patols et al, 1997
Maladies inflammatoires de l’intestinMaladies inflammatoires de l’intestin Schleinitz et al, 2003Schleinitz et al, 2003
Myasthénie Myasthénie Sano et al, 1991Sano et al, 1991
Maladie de Behçet Maladie de Behçet Jabr et al, 2003Jabr et al, 2003
Cytopénies autoimmunes Cytopénies autoimmunes Morgensztern et al, 2002; Baron et al, 2001Morgensztern et al, 2002; Baron et al, 2001
Syndrome des antiphospholipides Syndrome des antiphospholipides Trent et al, 1997; Amoura et al, 2004Trent et al, 1997; Amoura et al, 2004
1.1. Le titre de l’inhibiteur n’est pas associé pas à une présentation particulière Le titre de l’inhibiteur n’est pas associé pas à une présentation particulière
2.2. Le titre varie au cours de l’épisode: un point n’est pas représentatif +++ Le titre varie au cours de l’épisode: un point n’est pas représentatif +++
3.3. A titre identique, un retard diagnostique est de mauvais pronostic +++ A titre identique, un retard diagnostique est de mauvais pronostic +++
4.4. Un déficit en ADAMTS13 en rémission est un facteur prédictif de rechute Un déficit en ADAMTS13 en rémission est un facteur prédictif de rechute
Valeur pronostique des Ac inhibiteurs anti-ADAMTS13: revue de la littérature.Valeur pronostique des Ac inhibiteurs anti-ADAMTS13: revue de la littérature.
1.1. La fréquence d’un inhibiteur varie de 38 à 95 % lors d’un déficit en ADAMTS13 La fréquence d’un inhibiteur varie de 38 à 95 % lors d’un déficit en ADAMTS13 (67 à 87 % si déficit (67 à 87 % si déficit sévèresévère en ADAMTS13) en ADAMTS13)
2.2. La sensibilité du test de détection de l’inhibiteur varie +++ selon les équipes La sensibilité du test de détection de l’inhibiteur varie +++ selon les équipes
3.3. Rôle des anticorps non-neutralisants ???Rôle des anticorps non-neutralisants ???
Modèles animauxModèles animaux: : souris inactivéessouris inactivées pour ADAMTS13 pour ADAMTS13 Confirmer le Confirmer le rôle de la protéaserôle de la protéase dans la physiopathologie du PTT dans la physiopathologie du PTT Rôle des Rôle des différents facteursdifférents facteurs déclenchantsdéclenchants
Réseau d’Etude des MAT de l’ADULTERéseau d’Etude des MAT de l’ADULTE
Préciser la valeur pronostiquePréciser la valeur pronostiquedes Ac anti-ADAMTS13des Ac anti-ADAMTS13Préciser la spécificité des Ac Préciser la spécificité des Ac
Intérêt de l’association Echanges Intérêt de l’association Echanges plasmatiques + Rituximab à laplasmatiques + Rituximab à laphase aiguëphase aiguë
Etude du devenir Etude du devenir à long termeà long terme des patients atteints de MAT des patients atteints de MAT
OBJECTIFSOBJECTIFS
PERSPECTIVES II.PERSPECTIVES II.
Labellisation du Réseau (Plan National Maladies Rares 2005-2008)Labellisation du Réseau (Plan National Maladies Rares 2005-2008)
A. Veyradier, M. Wolf, D. Meyer A. Veyradier, M. Wolf, D. Meyer (CHU Antoine Béclère, Clamart)(CHU Antoine Béclère, Clamart)
D. Bengoufa D. Bengoufa (CHU Saint-Louis, Paris)(CHU Saint-Louis, Paris)
Etude ADAMTS13:Etude ADAMTS13:
Etude Autoimmunité:Etude Autoimmunité:
Cliniciens participants:Cliniciens participants:E. Boulanger, L. Galicier, E. Azoulay, B. Schlemmer E. Boulanger, L. Galicier, E. Azoulay, B. Schlemmer (CHU Saint-Louis, Paris)(CHU Saint-Louis, Paris)J.P. Mira, F. Heshmati, A. Bussel, L. Guillevin J.P. Mira, F. Heshmati, A. Bussel, L. Guillevin (CHU Cochin, Paris)(CHU Cochin, Paris)A. Pruna A. Pruna (CHR Meaux)(CHR Meaux) P. Hazera P. Hazera (CHR Saint-Lô)(CHR Saint-Lô) , M. Ramakers , M. Ramakers (CHR Caen)(CHR Caen)
J.P. Vernant J.P. Vernant (CHU Pitié-Salpétrière, Paris)(CHU Pitié-Salpétrière, Paris), D. Bordessoule , D. Bordessoule (CHU Limoge).(CHU Limoge).