Micro Angiopathies Thrombotiques Physiopathologie(s) 10° réunion du Club des Jeunes Néphrologues 12 mars 2010 Marseille Cécile Contin-Bordes, MCU-PH Laboratoire d’Immunologie Université/CHU Bordeaux
Micro Angiopathies ThrombotiquesPhysiopathologie(s)
10° réunion du Club des Jeunes Néphrologues12 mars 2010 Marseille
Cécile Contin-Bordes, MCU-PHLaboratoire d’ImmunologieUniversité/CHU Bordeaux
Micro-angiopathie thrombotique :
Ensemble de pathologies caractérisées par l’association:
Anémie hémolytique mécaniqueThrombopénie périphérique par consommationDéfaillance d’organes de sévérité variable
biologieschizocytes +réticulocytes > 120 G/Lbilirubine et LDH élevées, haptoglobine effondréecoombs négatif
histologiemicrothrombi obstruant lumière capillaires et artérioles de lamicrocirculationthrombi riches en fibrine (SHU) ou en facteur vWF (PTT)
MAT : classification clinique
PTT SHU
autres MAT…
MAT : classification étiologique
MicroangiopathiesThrombotiques
Post-infectieuxShiga-toxinespneumocoque
Déficit acquis ou héréditairesComplémentADAMTS13
SecondaireVIHMAI (LES, aPL, connectivite mixte etc…)Post-transplantation (GMO, organe)Cancer (estomac, poumon, prostate…)Pré-éclampsieHTA maligne
MédicamenteuxCiclosporine A, tacrolimus,mitomycine, ticlopidine,anti-VEGF
AutresMétabolisme cobalamine
Primitive
Importance de la classification étiologique : adaptation de la prise en charge
Administration de plasma (compensation déficit) ou échanges plasmatiques(présence d’auto-anticorps) +/- immunosuppresseur
Contre-indication à l’administration de PFC (SHU post-pneumococique)
Traitement maladie sous-jacente ou du facteur déclenchant (cancer, MAI,infection…)
Arrêt ou modification traitement (MAT médicamenteuse)
ToxinesE. Coli, Shigelle (SHU-D+)PneumocoqueMédicamentsCicloA, TacrolimusTiclopidine
Déficits héréditaires ou acquis- en facteurs du complément (SHUatypique)- en ADAMTS13 (PTT)
Infection (VIH)
Direct
Maladies auto-immunes
Cancers
HTA maligne Pré-éclampsie
Trait commun = dérèglement de l’interface endothélium-plaquettes
IndirectSouffrance endothéliale (infection…) ET
anomalie de régulation
Médicaments
HELLP
Mécanismes?Souffrance endothéliale directe/indirecte
+/- facteurs prédisposants
Agression endothéliale hyperagrégabilité plaquettaire
Transplantation
MAT post-infectionL’exemple du SHU typique
La + fréquente cause de SHU chez l’enfant (90%)Souche entéro-hémorragique E coli O157:H7 (70%) productrice de vérotoxine (SLT1, SLT2)
Fixation SLT sur Gb3 présent à la surfacedes cellules endothéliales (cortex, médullaire)et épithéliales tubulaires
IL6, IL1, TNF-alpha↗ Gb3 endothélium rénal etplaquettes
Physiopathologie:
SLT1 SLT2
Diarrhées glairo-sanglantes
IL8Chémokines
Gb3
neutrophiles
Cellules épithéliales intestinales
Gb3: globotriaosylceramide
D’après Moake NEJM 2002
- Endothélium :sécretion vWF très haut PM- Plaquettes :Activation et fixation au vWF
Conséquences fixation SLT-Gb3
- Destruction endothélium- Exposition sous-endothéliumet du facteur tissulaire- Induction production fibrine- Fixation des plaquettes de lamicrocirculation rénale- Fragmentation GR
MAT et anomalies héréditaires ou acquises:Facteurs du complément (SHU atypique) et
ADAMTS13 (Purpura ThrombotiqueThrombocytopénique)
SHU atypique
Non associé à infection décrite dans le SHU post-diarrhéiqueImportance du facteur déclenchant (infection, grossesse, …)50 à 60% : anomalie génétique de facteurs du complément
pénétrance incomplète 40%facteurs de prédisposition plutôt que causal
Complément: physiologie…
Rôles majeurs:
Lyse des pathogènes (bactéries, virus)Facilitation de la phagocytoseEpuration des complexes immunsInflammationLien immunité innée/immunité acquise
3 voies d’activation:
ClassiqueLectineAlterne
Activée de manière spontanée…
Boucle d’auto-amplification+++
La voie alterne du complément : une arme de défense trèsefficace contre les agents infectieux
P
Complexe d’attaque membranaire lyse de la cible
Surface bactérienne
Nécessité d‘une régulation fine auniveau des cellules de l’hôte
C5b
Notamment les facteurs H, I, CD46 (MCP) etthrombomoduline
Dissociation de la convertase alterne
D’après Fang et al., BJH, 2008
Delvaeye et al , NEJM 2009
Les facteurs impliqués…
Dégradation et inactivation du C3b
Thrombomoduline:
Co-facteur du FI : clivage C3bInhibe thrombine et le clivage du C5Inactivation C5a et C3a
Richards et al., Adv Immunol , 2007
Agent infectieux, toxique, hormone, autre agression endothéliale…
membrane basale
endothélium
thrombomoduline
Complément et SHU atypique…
C5a
Facteur tissulaire,fibrinoformation
Noris , Remuzzi , NEJM 2009
Des mutations des facteurs de régulation du complément ont aussi étéretrouvées dans :
HELLPfacteur H, facteur I, MCP (Fakhouri , JASN, 2010)
GNMPtype I : facteur H (Dragon-Durey, JASN, 2004)
dépôt isolé de C3 : H, I, CD46 (Servais, J Med Genet, 2007)
PTT
Noris etal , JASN 2005
PTT : physiopathologie
Dates clés :
1925, Moschowitz première description
1982, Moake NEJM : mégamultimères de vWF dans le plasma de patients PTTvWF : hémostase primaire, formation du clou plaquettaire,transport du facteur VIII coagulation
1996, Furlan , Tsaï, Blood : protéase plasmatique capable de cliver le vWF, absentechez les patients PTT → IgG inhibitrices ou diminuant la ½ vie de l’enzyme
2001, Fujikawa, Blood : purification de l’enzyme : ADAMTS13 (5% mutation, Upshaw-Schulman)déficit sévère en ADAMTS13 (<5%) : haute VPP pour le PTT
Facteurs déclenchants : tout ce qui est associé à une production de mégamultimères de vWFagression endothéliale, infection, cytokines pro-inflammatoires, grossesse, MAI …
Mégamultimères de vWFde très haut PM
Moake, NEJM 2002
Thrombi riches enplaquettes et vWF
Agression endothéliale
Forces de cisaillement élevées dans la microcirculationfavorisant la conformation pro-agrégante du vWF
D’après Coppo, Rean., 2005
Activité ADAMTS13 à la phase aigue
PAS de normalisation à distance
Normalisation à distance
Véritables PTT congénitaux avec déficit en ADAMTS13
Veyradier, J Pediatr, 2003
SHU pédiatriques
Mais la frontière PTT/SHU est étroite:
Vers une nouvelle classification des MAT?
PTT SHU
autresMAT…
MicroangiopathiesThrombotiques
Post-infectieuxShiga-toxinespneumocoque
Déficit acquis ou héréditairesComplémentADAMTS13
SecondaireVIHMAI (LES, aPL, connectivi te mixte etc…)Post-transplantation (GMO, organe)Cancer (estomac, poumon, prostate…)Pré-éclampsieHTA maligne
MédicamenteuxCiclosporine A, tacrolimus ,mitomycine, ticlopidine,anti-VEGF
AutresMétabolisme cobalamine
Primitive
Desh and Motto, JASN, 2007
(activité < 5%)
Importance desanomalies ducomplément
Physiopathologie des MAT :
. les MAT sont associées à une agression des cellules endothéliales
. les MAT sont associées à la formation de microthrombi riches en fibrine ou enfacteurs von Willebrandt
. Les MAT peuvent être associées les MAT peuvent associées à des connectivites mixtes
. Les MAT peuvent être associées à des mutations de la voie alterne du complément