Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain

7/25/2019 Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain

1/140

METABOLISME OBAT DANSENYAWA ORGANIK ASING LAIN

16/27/16


2/140

Proses metabolism dapatmempengaruhi aktivitas biologis,masa kerja dan toksisitas obat, sangat penting dalam bidang kimiamedicinal.

Metabolisme Obat Dan

Senyawa Organik Asing Lain

26/27/16


3/140

Studi ini sangat penting oleh karena dapat digunakanuntuk:

a. enilai atau menaksir e!kasi dan keamanan obat.

b. erancang pengaturan dosis.

c. enaksir kemungkinan terjadin"a resiko ataubaha"a dari #at pengotor.

d. engevaluasi toksisitas bahan kimia.

e. engembangkan bahan tambahan makanan,

pestisida dan herbisida, dengan mengetahui prosesmetabolismen"a pada manusia, he$an dan tanaman.

%. &asar penjelasan terjadin"a proses toksik, sepertikarsinogenik, teratogenik dan nekrosis jaringan.



'6/27/16


4/140

Suatu obat , respons biologis denganmelalui dua jalur, "aitu:

a. (bat akti% setelah masuk keperedaran

darah, langsung dengan reseptordan , respons biologis.

b. Pra)obat setelah masuk keperedarandarah , proses metabolism , obatakti%, dengan reseptor dan , respons biologis *bioaktivasi+.



6/27/16


5/140

Secara umum, tujuan metabolism obat:mengubah obat , metabolit tidak akti%dan tidak toksik *bioinaktivasi atau

detoksi!kasi+, mudah larut dalam air dankemudian dieksresikan dari tubuh.

-asil metabolit beberapa obat lebih toksikdibanding dengan sen"a$a induk

*biotoksi!kasi+, dan ada pula hasil metabolitobat "ang mempun"ai e%ek %armakologisberbeda dengan sen"a$a induk.



6/27/16


6/140

ontoh:

1. Bioaktivasi dan bioinaktivasi

Prontosil rubrum, suatu antibakteri turunan

sul%onamide, dalam tubuh mengalami reduksimenjadi sul%anilamide "ang akti% sebagaiantibakteri *bioaktivasi++ dan kemudianterasetilasi membentuk asetilsul%anilamid "ang

tidak akti% *bioinaktivasi+.ekanisme proses bioaktivasi dan bioinaktivasiprontosil rubrum dapat dijelaskan pada 0ambar.



66/27/16


7/140



N = N

NH2

H2N SO2NH2

Prontosil rubrum

reduksi: bioaktivasi

NH2

H2N + SO2NH2H2NNH2

1,2,4-triaminobenzen sulfanilamid

asetilasi: bioinaktivasi

SO2NH2H3C - C - NH

Asetilsulfanilamid

O

in vitro :tidak aktifin vivo : aktif

in vitro :aktifin vivo : aktif

in vitro :tidak aktifin vivo : tidak aktif

76/27/16


8/140

2. Bioaktivasi dan biotoksifkasi

(bat analgesic turunan para)amino%enol, sepertiasetanilid dan %enasetin, di tubuh mengalamimetabolism membentuk parasetamol*asetamino%en+, "ang akti% sebagai analgesic*bioaktivasi+.

Sen"a$a)sen"a$a diatas kemudian dimetabolisislebih lanjut menjadi para)amino%enol, turunan)

turunan aniline, )oksida dan hidroksilamin, "angdiduga sebagai pen"ebab terjadin"amethemoglobin *biotoksi!kasi+.



6/27/16


9/140


Senyawa Organik Asing LainNH - C - CH3

O

Asetanilid

bioaktivasi

NH - C - CH3

O

Asetaminofen(analgesik)

OH

bioaktivasi

NH - C - CH3

O

OCH2CH3

Fenasetin

NH2 NH2 NH2

OH OCH2CH3

p-etoksianilinp-aminofenolAnilin

NHOH

R

N = O

R

Turunan N - oksida Turunan idroksilamin

b i o t o k s i f i k a s i

methemoglobin

36/27/16


10/140

ontoh obat "ang hasil metabolitn"amempun"ai e%ek %armakologis berbedadengan sen"a$a induk adalah ipronia#id.

Iproniazid, suatu obat perangsang sistem

sara% pusat dalam tubuh dimetabolisismenjadi isoniazid"ang berkhasiatsebagai antituberkulosis.



N

CONHNHCHCH3!2

N-dealkilasi

!proniazid

N

CONHNH2

!soniazid

146/27/16


11/140

5eberapa sen"a$a tidak , proses metabolism dan dieksresikan dari tubuh dalam bentuk tidak berubah.

a. Sen"a$a "ang tidak larut dalam cairan tubuh, tidakdiserap oleh saluran cerna dan tahan terhadap

pengaruh kimia$i dan en#imatik saluran cerna.Sen"a$a ini langsung dikeluarkan , tinja.

ontoh: bariumsul%at dan oleum ricini.

. Sen"a$a "ang mudah larut dalam cairan tubuh dantahan terhadap pengaruh kimia$i dan en#imatik.

Sen"a$a ini relative tidak toksik dan cepat dikeluarkan ,urin.

ontoh: asam mandelat, asam sul%onat ali%atik danaromatic.



116/27/16


12/140

Pengertian umum metabolism obat: mengubahsen"a$a "ang relative non polar sen"a$a "ang lebihpolar mudah dikeluarkan dari tubuh.

5an"ak molekul sen"a$a organic "ang mudah larutdalam lemak, diserap oleh saluran cerna dan , ke

peredaran darah. olekul tsb kemudian ,

membranebiologis secara di%usi pasi%, mencapai organ sasaran dan ,e%ek %armakologis.

arena ada proses pen"erapan kembali di tubulus ginjal,sangat sedikit molekul lipo!l "ang di eksresikan , urin.

5ila obat "ang bersi%at lipo!l tsb tidak mengalami prosesmetabolism, obat tetap berada dalam peredaran darahatau pada jaringan, dan , e%ek biologis "ang tidakterbatas.



126/27/16


13/140

arena ada usaha)usaha tubuh mengeliminasi sen"a$aasing, maka sebagian besar obat , metabolism,diubah , sen"a$a "ang bersi%at lebih polar, secara%armakologis tidak akti% dan relative tidak toksik,kemudian dikeluarkan , urin atau tinja.

Secara keseluruhan proses metabolism molekul obatdan sen"a$a endogen, seperti protein, lemak dansteroid, han"a melibatkan sejumlah kecil tipe)tipereaksi kimia dan relative melibatkan sejumlah besarsistem en#im, baik "ang khas maupun "ang tidak khas.

Secara skematik proses metabolism obat dapat dilihatpada 0ambar 4.



1'6/27/16


14/140



"eaksi fasa !Produk polar

"eaksi fasa !!

bioinaktivasi!bioaktivasi dan bioinaktivasi!-oksidasi- reduksi- hidrolisis

-kon"ugasi-metilasi- asetilasi

#bat

feses

sangat hiddrofil

H a t i #in"al

$m%edu &iltrasi glomerolus

kon$ugat idrofil

idrolisis

lipofil

siklus enteroepatik

%rin

&epo $aringan (lemak)

tidak da%at dimetabolisis

tidak da%at disera% saluran 'erna

reabsor%si

sangat hidrofilsangat li%ofil

hidrofilli%ofil

16/27/16


15/140

. 89()89( ;0


16/140

Pean kecepatan metabolism akanmekan intensitas danmemperpanjang masa kerja obat,

dan kemungkinan me kantoksisitas obat.

e kan kecepatan metabolism akan

me kan intensitas danmemperpendek masa kerja obat , obat menjadi tidak e%ekti% pada

dosis normal.



166/27/16


17/140

8actor)%aktor "ang mempengaruhimetabolism obat antara lain:

) %actor genetic atau keturunan,

) perbedaan spesies dan galur,) perbedaan jenis kelamin,

) perbedaan umur,

) penghambatan en#im metabolism,) induksi en#im metabolism dan%actor lain)lain.

8aktor)%aktor ;angempengaruhi

etabolisme (bat

176/27/16


18/140

Faktor Genetik dan Keturunan

Perbedaan individu pada proses metabolism sejumlahobat kadang)kadang terjadi dalam sistem kehidupan. bah$a %actor genetic ikut berperan terhadap adan"aperbedaan kecepatan metabolism obat.

ontoh: metabolism isoniazid, obat antituberkulosis,terutama melalui proses )asetilasi.

Studi terhadap kecepatan asetilasi isonia#id adaperbedaan kemampuan asetilasi dari individu)individu.

(rang @epang dan


19/140

eaksi asetilasi melibatkan perpindahan gugus asetildan dikatalisis oleh en#im )asetil trans%erase.

setilator cepat mempun"ai en#im )asetil trans%erase"ang jauh lebih D dibanding asetilator lambat.

ktivitas antituberkulosis isonia#id sangat tergantung

pada kecepatan asetilasin"a. Pada asetilator cepat, isonia#id cepat dieksresikan

bentuk asetilisonia#id "ang tidak akti% obatmempun"ai masa kerja pendek dan dosis

pengobatan "ang lebih besar. Pada asetilator lambat, kemungkinan terjadin"a e%ek

samping "ang tidak dikehendaki lebih besar, misaln"aneuritis peri%er.


etabolisme (bat

136/27/16


20/140

Hidralazin, prokainamiddandapsonjuga menunjukkankecepatan asetilasi "ang berbeda

secara genetic. 8actor genetic juga berpengaruh

terhadap kecepatan oksidasi dari

%enitoin, %enilbuta#on, dikumarol dannortriptilin.

8aktor)%aktor ;angempengaruhi etabolisme

(bat

246/27/16


21/140

2. Peredaan S!e"ie" dan Ga#ur

Pada proses metabolism obat, perubahan kimia "angterjadi pada spesies dan galur kemungkinan sama atausedikit berbeda, tetapi kadang)kadang ada perbedaan"ang cukup besar pada reaksi metabolismen"a.

ontoh:

Fenilasetat, pada manusia terkonjugasi dengan glisindan glutamine, sedang pada kelinci dan tikusterkonjugasi dengan glisin saja.

Asam benzoat, pada bebek dieksresikan sebagaiasam orniturat, sedang pada anjing dieksresikansebagai asam hipurat.


etabolisme (bat

216/27/16


22/140

Ametamin, pada manusia, kelinci dan marmotmengalami deaminasi oksidati%, sedang padatikus mengalami hidroksilasi aromatic.

Fenol, pada kucing terkonjugasi dengan sul%at,sedang pada babi terkonjugasi dengan asamglukuronat, karena kucing mengandung lebihsedikit en#im glukuronil trans%erase.

Fenitoin, pada manusia mengalami oksidasiaromatic menghasilkan S *)+ para)hidroksi%enitoin, sedang pada anjingmenghasilkan *F+ orto)hidroksi%enintoin.


etabolisme (bat

226/27/16


23/140

$. Peredaan %eni" Ke#a&in

Pada bbrp spesies binatang ada pengaruh jeniskelamin terhadap kecepatan metabolism obat.

5an"ak obat dimetabolisis dengan kecepatan "angsama baik pada tikus betina maupun tikus jantan.

9ikus betina de$asa tern"ata memetabolisisbeberapa obat dengan kecepatan "ang lebih Gdibanding tikus jantan.

ontoh: )demetilasi aminopirin, oksidasi

heksobarbital dan glukuronidasi o)amino%enol. -al ini menunjukkan bah$a selain perbedaan jenis

kelamin, metabolism juga tergantung pada macamsubstrat.


etabolisme (bat

2'6/27/16


24/140

Studi e%ek hormone androgen, sepertitestosterone, pada sistem mikrosom hati bah$a rangsangan en#im oksidasi pada tikus

jantan tern"ata berhubungan dengan aktivitasanabolic dan tidak berhubungan dengan e%ekandrogenic.

Pada manusia baru sedikit "ang diketahuitentang adan"a pengaruh perbedaan jenis

kelamin terhadap proses metabolism obat.

ontoh: nikotin dan asetosal dimetabolisissecara berbeda pada pria dan $anita.


etabolisme (bat

26/27/16


25/140

'. Peredaan (&ur

5a"i dalam kandungan dan ba"i "ang baru lahir jumlahen#im)en#im mikrosom hati "ang diperlukan untukmemetabolisis obat relati% masih sedikit sangat pekaterhadap obat.

ontoh pengaruh umur terhadap metabolism obat:

Heksobarbital, bila diberikan pada tikus "ang baru lahirdengan dosis 14 mg/kg 55tertidur selama D 6 jamApemberian dengan dosis "ang sama pada tikus de$asa

tertidur G menit. Tolbutamid, pada ba"i "ang baru lahir mempun"ai t

4 jam, pada orang de$asa jam. -al ini kemampuanba"i untuk metabolism oksidati% masih rendah.


etabolisme (bat

26/27/16


26/140

Pemberian kloramenikolpada ba"i"ang baru lahir sindrom ba"ikelabu.

-al ini disebabkan ba"i mengandungen#im glukuronil trans%erase dalam

jumlah "ang relati% sedikit kemampuan memetabolisis

kloram%enikol rendah terjadipenumpukan obat pada jaringan e%ek "ang tidak diinginkan.


etabolisme (bat

266/27/16


27/140

5a"i "ang baru lahir mengandung en#imglukuronil trans%erase dalam jumlah "ang relati%sedikit. Pemberian turunan salisilat,kloramenikoldan klorpromazinneonatalhyperbilirubinemia*kern ichterus+.

-al ini disebabkan terjadi kompetisi pada proseskonjugasi antara bilirubin *suatu sen"a$aendogen hasil pemecahan hemoglobin+, dengan

obat)obat diatas bilirubin "ang tidaktermetabolisis terkumpul pada jaringan dan e%ek "ang tidak diinginkan.



276/27/16


28/140

). Pen*+a&atan En,i& Metao#i"&e

adang)kadang, pemberian terlebih dahulu atausecara bersama)sama suatu sen"a$a "angmenghambat kerja en#im)en#im metabolism dapatmeningkatkan intensitas e%ek obat, memperpanjang

masa kerja obat dan kemungkinan juga mekane%ek samping dan toksisitas.

ontoh:

Dikumarol, kloramenikol, sulonamidedanenilbutazon, dapat menghambat en#im)en#im"ang memetabolisis tolbutamid dan klorpropamid men"ebabkan kenaikan respons glikemi.


etabolisme (bat

26/27/16


29/140

Dikumarol, kloramenikoldan isoniazid,dapat menghambat en#im metabolism dari%enitoin, sul%onamide, sikloserin dan para)amino salisilat, sehingga kadar obat dalamserum darah meningkat dan meningkat pulatoksisitasn"a.

Fenilbutazon, secara selekti% dapat

menghambat metabolism *S+)$ar%arin,sehingga meningkatkan aktivitas antikoagulann"a *hipoprotrombonemi+. 5ila luka, terjadiperdarahan "ang hebat.


etabolisme (bat

236/27/16


30/140

-. Induk"i En,i& Metao#i"&

adang)kadang pemberian terlebih dahulu atau secarabersama)sama suatu sen"a$a dapat meningkatkankecepatan metabolism obat dan memperpendek masakerja obat. -al ini disebabkan sen"a$a tersebut dapat

me kan aktivitas atau jumlah en#im metabolism danbukan karena perubahan permeabilitas mikrosom atauoleh adan"a reaksi penghambatan.

Pe an aktivitas en#im metabolism obat)obat tertentuatau proses induksi en#im mempercepat proses

metabolism dan me kan kadar obat bebas dalamplasma e%ek %armakologis obat menurun dan masakerjan"a menjadi lebih singkat.


etabolisme (bat

'46/27/16


31/140

ontoh:

Fenobarbital, dapat menginduksi en#im mikrosomme kan metabolism ararindan me kan e%ekantikoagulann"a. (leh karena itu, penderita "angdiobati dengan $ar%arin dan akan diberi %enobarbital,

dosis $ar%arin harus disesuaikan *diperbesar+. okok mengandung polisiklik aromatic hidrokarbon,

seperti benzo!a"piren, "ang dapat menginduksien#im mikrosom, "aitu sitokrom P)4 meningkatkan oksidasi dari beberapa obat seperti

teoflin, enasetin, pentazosin, danpropoksien.ontoh: $aktu paro teo!lin pada perokok H ,1 jam,sedang pada orang "ang tidak merokok H 7,2 jam.


etabolisme (bat

'16/27/16


32/140

Fenobarbital, dapat meningkatkankecepatan metabolism griseo%ulvin, kumarin,%enitoin, hidrokortison, testosterone, bilirubin,asetamino%en dan obat kontrasepsi oral.

Fenitoin, dapat meningkatkan kecepatanmetabolism kortisol, nortriptilin dan obatkontrasepsi oral.

Fenilbutazon, dapat meningkatkan

kecepatan metabolism aminopirin dankortisol.


etabolisme (bat

'26/27/16


33/140

>nduksi en#im juga mempengaruhitoksisitas beberapa obat karena dapatmeningkatkan metabolism dan

pembentukan metabolit reakti%. ontoh: induksi en#im sitokrom P)4 oleh

%enobarbital meningkatkan oksidasiasetamino%en, sehingga pembentukan

metabolit reakti% imidokuinon meningkatdan e%ek hepatotoksisitasn"a menjadilebih besar.


etabolisme (bat

''6/27/16


34/140

/. Fa0tor Lain1#ain8actor lain)lain "ang dapat mempengaruhi

metabolism obat adalah

diet makanan,

keadaan kekurangan gi#i,

gangguan keseimbangan hormone,

kehamilan,

pengikatan obat oleh protein plasma, distribusi obat dalam jaringan dan

keadaan patologis hati, misal kanker hati.


etabolisme (bat

'6/27/16


35/140

5. 9


36/140

ontoh oat an* di&etao#i"i" e3ek#inta" !erta&a a.l : isoproterenol, lidokain,meperidin, mor!n, propoksi%en, nitrogliserin,penta#osin, propanolol dan salisilamid.

-ati menghasilkan cairan empedu "angdiekresikan ke duodenum melalui saluranempedu.

airan empedu ber%ungsi membantupencernaan lemak dan sebagai media untukeksresi metabolit beberapa obat "ang melaluitinja.

9


37/140

etabolism obat di hati terjadi pada

membrane reticulum endoplasma sel. eticulum endoplasma terdiri dari dua tipe"ang berbeda, baik bentuk maupun %ungsin"a.

9ipe 1 mempun"ai permukaan membrane "angkasar, terdiri ribosom)ribosom "ang tersusun secarakhas dan ber%ungsi mengatur susunan genetic asamamino "ang diperlukan untuk sintesis protein.

9ipe 2 mempun"ai permukaan membrane "anghalus dan tidak mengandung ribosom.

edua tipe ini merupakan tempat en#im)en#im"ang diperlukan untuk metabolism obat.

9


38/140

tempatliranoral,

oral,lirantempat

6/27/16 '


39/140

Sebagian obat diberikan secara oral.

=sus tern"ata juga mempun"ai peranpenting dalam proses metabolism obat.

dan"a Iora bakteri normal di usus halusdan usus besar dapat memetabolisis obat

dengan cara kerja "ang sama dengan en#im)en#im mikrosom hati.

Sejumlah konjugat glukuronida diketahuidikeluarkan oleh empedu ke usus.

=sus: konjugat tersebut terhidrolisis olehen#im beta)glukuronidase obat bebas "angbersi%at lipo!l.

9


40/140

(bat bebas ini diserap secara di%usi pasi%melalui dinding usus, ke peredaran darahdan kembali ke hati.

-ati: terjadi konjugasi kembali konjugat "anghidro!l, dikeluarkan lagi melalui empedu.

=sus: konjugat terhidrolisis lagi, demikianseterusn"a merupakan suatu siklus. Prosessiklik ini disebut siklus enterohepatik.

onjugat obat "ang tidak mengalami hidrolisislangsung diekresikan melalui tinja.

9


41/140

6/27/16 1


42/140

. @?= == S< (59& S S>0

eaksi metabolism obat dansen"a$a organic asing ada duatahap "aitu:

1. eaksi %asa > atau reaksi

%ungsionalisasi. 2. eaksi %asa >> atau reaksi

konjugasi.26/27/16


43/140

Reak"i 3a"a I4 reak"i ok"ida"i5 reduk"i dan+idro#i"i".

9ujuan reaksi ini adalah memasukkan gugus%ungsional tertentu "ang bersi%at polar, seperti(-, ((-, -

2dan S-, ke struktur molekul

sen"a$a. -al ini dapat dicapai dengan:

1. Secara langsung memasukkan gugus%ungsional.

ontoh: hidroksilasi sen"a$a aromatic danali%atik.

@alur =mum etabolisme(bat &an Sen"a$a (rganik

sing

'6/27/16


44/140

2. emodi!kasi gugus Cgugus %ungsional "ang ada dalam

struktur molekul.ontoh:

a. eduksi gugus keton atau aldehid alcohol.

b. (ksidasi alcohol asam karboksilat.

c. -idrolisis ester dan amida, menghasilkan gugus)gugus((-, (- dan -2.

d. eduksi sen"a$a a#o dan nitro -2.

e. &ealkilasi oksidati% dari atom , ( dan S menghasilkangugus)gugus -2, (- dan S-.

eskipun reaksi %asa > kemungkinan tidak menghasilkansen"a$a "ang cukup hidro!l, tetapi secara umum dapatmenghasilkan suatu gugus %ungsional "ang mudahterkonjugasi atau mengalami reaksi %asa >>.


sing

6/27/16


45/140

Reak"i 3a"a II4 reak"i kon6u*a"i5 &eti#a"idan a"eti#a"i.

9ujuan reaksi: mengikat gugus %ungsionalhasil metabolit reaksi %asa > dengan sen"a$a

endogen "ang mudah terionisasi dan bersi%atpolar, seperti asam glukuronat, sul%at, glisindan glutamine, konjugat "ang mudah larutdalam air. Selain itu sen"a$a induk "ang

sudah mengandung gugus)gugus %ungsional,seperti (-, ((- dan -2, secara langsung

terkonjugasi oleh en#im)en#im pada %ase >>.


sing

6/27/16


46/140

Kon6u*a"i den*an *#utation atau a"a&&erka!turat ertu6uan melindun#itubu$ dari sen%aa atau metabolit

reakti %an# bersiat toksik. Hasilkonjugasi yang terbentuk (konjugat)kehilangan aktivitas dan toksisitasnya dandieksresikan melalui urin.

Reak"i &eti#a"i dan a"eti#a"i ertu6uanmembuat sen%aa men&adi tidak akti.


sing

66/27/16


47/140

@alur umum metabolism pada %asa > dan >>, dapatdiringkaskan dengan reaksi)reaksi sebagai berikut:

1. eaksi %asa >

a. eaksi oksidasi:

(ksidasi gugus aromatic, ikatan rangkap, atom ben#ilik dan alilik, atom dari gugus karbonil danimin.

(ksidasi atom ali%atik dan alisiklik

(ksidasi sistem C , H ( dan C S.(ksidasi alcohol dan aldehid.

eaksi oksidasi lain)lain.


sing

76/27/16


48/140

b. eaksi reduksi: eduksi aldehid dan keton.

eduksi sen"a$a a#o dan nitro.

eaksi reduksi lain)lain.

c. eaksi hidrolisis: -idrolisa ester dan amida

-idrolisis epoksida dan arena oksida


sing

6/27/16


49/140

2.eaksi %asa >>

a. eaksi konjugasi:

) onjugasi asam glukuronat.

) onjugasi sul%at. onjugasi dengan glisin dan glutamine.

onjugasi dengan glutation atau asammerkapturat.

b. eaksi asetilasi

c. eaksi metilasi


sing

36/27/16


50/140

P9(( P)4 &? S< (59

Pada metabolism obat, gambaran secara tepat sistemen#im "ang bertanggung ja$ab terhadap proses oksidasi

dan reduksi, belum diketahui secara jelas. Secara umum diketahui bah$a sebagian besar reaksi

metabolic akan melibatkan proses oksidasi.

Pro"e" ini &e&er#ukan en,i& "ea*ai ko3aktor, "aitubentuk tereduksi dari nikotinamidadenindinukleotida %os%at

*&P-+ dan nikotinamid)adenin)dinukleotida *&-+. sistem oksidasi ini sangat kompleks, tidak han"a

melibatkan &P- saja tetapi juga Iavoprotein &P-)sitokrom reduktase, sitokrom 5dan %eri heme)protein

*%eri sitokrom P)4+.

Substrat *-+ berkombinasi dengan oksigen *(2+

metabolit teroksidasi *(-+ dan air. eaksi oksidasisubstrat ini berlangsung karena bantuan sitokrom P)4.

46/27/16

P9(( P 4


51/140

ekanisme reaksi oksidasi substrat dijelaskan

sebagai berikut:

&P- F F -F -2 F &PF

-2 F (2 Joksigen akti%K F -2(

Joksigen akti%K F - (- F

- F (2 F &P- F -F (- F -2( F

&PF

H bentuk teroksidasi dari sitokrom P)4

P9(( P)4&? S< (59

16/27/16

P9(( P 4


52/140


53/140

0ambar 1. Skema mekanisme siklik sitokrom P)4.

P9(( P)4&? S< (59

'6/27/16

P9(( P 4


54/140

Skema mekanisme siklik sitokrom P)4 diatas,dijelaskan sebagai berikut:

. 8eri sitokrom P)4 *8e'F+, mengikat secaraterpulihkan molekul substrat *-+, menghasilkan

kompleks substrat)%eri sitokrom P)4 L*8e'F+.-M.pengikatan ini analog dengan kompleks en#im)substrat.

5. *8e'F+.- kemudian tereduksi menjadi kompleks

substrat)%ero sitokrom P)4 L*8e2F+.-M, olehelectron dari &P-, dan dipindahkan olehIavoprotein *%.p2+ &P-)sitokrom reduktase.

P9(( P)4&? S< (59

6/27/16


55/140

. *8e2F+.- kemudian bereaksidengan oksigen, membentukkompleks dioksi sitokrom P)4

L*8e2F+*(2+.-M.

&. L*8e2F+*(2+.-M dapat tereduksi oleh

&P- atau &-, membentuk

turunan anion peroksida dari ikatansubstrat)heme)protein L*8e'F+*(2

H+.-M. &iduga bah$a pemberian

electron kedua ini terjadi melalui



6/27/16

P9(( P 4


56/140


57/140

8. ompleks L*8e'F+*()+.-M kemudian teruraimembentuk substrat "ang terhidroksilasi*(-+ dan 8eri)heme)protein *8e'F+.

0. *8e'F+ akan mengikat molekul substrat *-+lagi, menghasilkan kompleks substrat)%eri)sitokrom P)4 L*8e'F+.-M, "ang kemudiantereduksi oleh electron dari &P- menjadi

kompleks substrat) %ero sitokrom P)4L*8e2F+.-M lagi. &emikian seterusn"asehingga merupakan suatu proses siklik.



76/27/16

P9(( P 4


58/140

Tipe'tipe reaksi ole$ sitokrom P'()*

dapat disederhanakan sebagai berikut:

1.

2.

P9(( P)4&? S< (59

O +hidroksilasi

aromatik

OHO

(renol(rena oksida'in'in aromatik)Oksigen

aktif)

O + - C = C - epoksidasi - C = C - - C = C -diidroksilasi

OH OHO

epoksida &iidrodiol(Alkena, idrokarbonpolisiklik, benzen)

6/27/16

P9(( P 4


59/140

'.

.

.

P9(( P)4&? S< (59

O + - C - H

'-idroksilasi

- C - OH - C - COOH

AlkoolAsam karboksilatAlkana

(enzilik, alilik, alifatik)

# ' *

desulfurisasi

C #

P * P #

#

*-oksidasi" - * - '+ " - * - '+

#

*-dealkilasi" - * - '+ " - *+

36/27/16

P9(( P 4


60/140

6.

7.

P9(( P)4&? S< (59

#

#-dealkilasi

" - # - '+ " - #+eter alkool

#

'-idroksilasi

" - '+ - '+

N+2

" - ' - '+

N+2

#+

" - ' - '+

#

N+

N-deaminasi

Amin primer

eton

# N-idroksilasi

" - N+ - ". " - N - ".

Amin sekunder +idroksilamin

#+

646/27/16

P9(( P 4


61/140

. eaksi oksidasi lain)lain.

P9(( P)4&? S< (59

#

N-dealkilasi" - N-'+

2- ".. " - N+ - ".

Amin tersier

".deaminasi oksidatif "..- '+#

AldeidAmin sekunder

# N-oksidasi" - N - ".. " - N - ".

Amin tersier

".

Nitroso (N-oksida)

#

".

616/27/16


62/140

eaksi %asa > disebut pula reak"i3un*"iona#i"a"i.;ang termasuk

reaksi %asa > adalah reaksi)reaksioksidasi, reduksi, hidrolisis, danhidrasi.

eaksi oksidasi terdiri dari: oksidasi "ang melibatkan sitokrom P)

4

oksidasi lain 626/27/16

S


63/140

1. (S>&S> ;0 P=9> (S>&S< 8=0S>

P=sistem oksidase %ungsi campur mikrosomal*tergantung pada sitokrom P)4+ dari ban"aksel *mis. -ati, ginjal, paru dan usus halus+

menampilkan ban"ak reaksi %ungsionalisasi"ang berbeda.

oksidasi ini meliputi reaksi hidroksilasi aromatik,hidroksilasi ali%atik, epoksidasi, dealkilasi ),

dealkilasi (), dealkilasi S), deaminasi oksidati%,oksidasi ), oksidasi S), oksidasi %os%otionat,dehalogenasi, dan oksidasi alkohol.

S

6'6/27/16

S


64/140

*a+-idroksilasi romatik

erupakan reaksi "ang sangat umum untukobat)obat dan Oenobiotika "ang mengandungcincin ben#en.

Pada contoh diba$ah ini anestetik lokal dan

antidisritmik diubah menjadi derivat ')hidroksin"a.

S

CH3

CH3

NH CO CH2 N

C2H*

C2H

*

CH3

CH3

NH CO CH2 N

C2H*

C2H*

OH+idroksilasi dari lignokain

66/27/16

S


65/140

*b+ -idroksilasi li%atik

reaksi "ang sangat umum lainn"a,misaln"a pentobarbiton "angdihidroksilasi dalam rantai samping

pentil.

S

N

N

OC2H5

'+-('+2)2- '+

CH3

N

N

OC2H5

'+-'+2- '+ - '+

CH3 OH

O

O

#

O

+idroksilasi rantai samping dari pentobarbital

66/27/16

S


66/140

* c+


67/140

S

O

enzo(a)p/rene enzo(a)p/rene-4,0-epoksida

676/27/16

S


68/140

*d+ &ealkilasi N-

reaksi ini terjadi sangat mudah, umumn"apada obat "ang mengandung gugus alkil"ang terikat ke suatu amin atau cincin

nitrogen.itrogen siklik pembentukan aminprimer atau sekunder. 0ugus alkildilepaskan sebagai aldehidn"a "ang

sesuai.ontoh, dia#epam diubah N)desmetildia#epam

S

Cl

N

N

CH3 O

Cl

N

N

+ O

+ HCHO

66/27/16

S


69/140

eaksi tsb diperkirakan terjadi dalam 2 tahap:1. -idroksilasi gugus metil pada nitrogen

2. Peruraian perantara ini.

S

N

CH3 ON

'+2#+O

N

+ O

+ HCHO

Perantara tidak stabil

636/27/16

Cl

N

N

CH3 O

Cl

N

N

+ O

+ HCHO

S


70/140

*e+ &ealkilasi O-

reaksi "ang sangat mirip dengan *d+diatas. 0ambar diba$ah demetilasi () dari kodein mor!n.

S

H3CO

N

OH

CH3

O HO

+ HCHO

746/27/16

S


71/140

*%+ &ealkilasi S-

berbagai sen"a$a metil S-dapat S-demetilasi oleh mikrosom hati, tetapi%aktor larut perlu juga.

o.k itu reaksi ini tidak merupakan reaksimikrosom "ang benar.

&emetilasi S-dari S-metiltiopurin terlihatdiba$ah ini

S

N

NNH

N

S

CH3

N

NNH

N

SH

+ HCHO

716/27/16

S


72/140

*g+ &eaminase oksidati%

mina "ang mengandung strukturdimetabolisis oleh sistem oksidase %ungsi

campur mikrosom untuk melepas amoniadan meniggalkan keton "ang sesuai.

>ni merupakan ciri khas substrat "angberbeda terhadap en#im pemetabolisasiamin lain, "akni monoaminoksidase *(+

dan kedua en#im tsb tidak bersaing untuksubstrat "ang sama itu.

0ambar berikut deaminasi dari am%etamin.

S

'+ - N+2CH3

726/27/16

S


73/140

eton "ang terbentuk dalam hal ini

%enilaseton. Sama seperti dealkilasi,deaminase oksidati% mencakup suatutahap hidroksilasi antara denganpenguraian berikutn"a untuk memberikan

hasil akhir.

8S >

CH2- CH - NH2

CH3

CH2- CH - NH2

O

+ NH3R - CH2- C - NH2

OH

CH3

CH2- CH - NH2

CH3

CH2- CH - NH2

O

+ NH3

7'6/27/16

S


74/140

*h+ (ksidasi N-

mikrosom hati dengan adan"a oksigen dan &P-dapat membentuk oksida N-. Produk oksidasi inibisa dibentuk oleh sistem oksidase %ungsi campuratau dengan oksidase N)Iavoprotein terpisah.

en#im "ang termasuk dalam oksidasi N-9ergantungpada substrat pada penelitian.

5an"ak gugus kimia "ang berbeda dapat dioksidasiN-, termasuk amina, amida, imina, hidra#ina dansen"a$a heterosiklik.

0ambar berikut adalah oksidasi N-dari ')metilpiridin. *suatu reaksi "ang tergantung padasitokrom P4.

8S >

76/27/16

S


75/140

(ksidasi N-bisa menunjukkan dirin"a sendiriseperti pembentukan dari suatu

hidroksilamin dalam metabolisme 2)asetilaminoIuoren *2)8+. -idroksilamin2)8 diperkirakan merupakan karsinogen"ang memberikan toksisitas pada 2)8.

-idroksilasi N-dari 2)asetilaminoIuoren

8S >

N

CH3

N

CH3

O

NH - CO - CH3 N - CO - CH3

OH

76/27/16

S


76/140

*i+ (ksidasi S-

%enotia#in dapat diubah menjadioksida S-n"a dengan sistemoksidase %ungsi campur.

ontoh: oksidasi S-dari klorproma#in*gambar diba$ah ini+.

8S >

N

S

(CH2)3

N('+)2

N

S

(CH2)3

N('+)2

O

766/27/16

S


77/140

*j+ (ksidasi %os%otionat

Penggantian atom sul%ur dari suatu%os%otionat dengan oksigen merupakansuatu reaksi "ang umum untuk insektisida%os%otionat, mis. Paration.

Produk paraokson merupakan suatuantikolinesterase "ang poten.

8S >

OO2N P S

OC2H5

OC2H5

OO2N P O

OC2H5

OC2H5

#ksidasi dari paration

776/27/16

S


78/140

*k+ &ehalogenasi

naestetik umum "ang dihalogenasi,misaln"a halotan, mengalami deklorinasioksidati% dan debrominasi untukmenghasilkan alkohol atau asam "ang

sesuai *gambar diba$ah+

8S >

'F- ' - r

H

Cl

C&3- CH2#+ C&3- '##+

76/27/16

S


79/140

2. (ksidasi lain en#im oksidati% selain

oksidase %ungsi campur "ang dapatmengoksidasi obat adalah: alkoholdehidrogenase, aldehid

dehidrogenase, antin oksidase,min oksidase, romatase, danalkilhidra#in oksidase.

8S >

736/27/16

S


80/140

*a+ alkohol dehidrogenase

en#im ini mengkatalisasi oksidasi dariban"ak alkohol aldehidn"a "ang sesuai,dan dilokalisasi dalam bagian "ang larut

dari sel hati, ginjal dan paru.


81/140

*b+ ldehid oksidasi

aldehid dapat dioksidasi oleh berbagaien#im "ang terlihat dalam metabolismeperantara, mis. aldehid dehidrogenase,

aldehid oksidase, dan Oanthin oksidase.Produk reaksi tsb adalah asam karboksilat"ang sesuai.

8S >

C+,-

'+#

N(+ N(H

+ H+

'+,'##+

#ksidasi dari asetaldeid

16/27/16

S


82/140

*c+ anthin (ksidase

en#im ini akan memetabolisasi obat"ang mengandung Oantin, mis:ka%ein, teo!lin dan teobromin, serta

analog purin dengan derivat asamurat "ang sesuai.

8S >

N

N N

N

O

O

H3C

CH3

H

N

N NH

N

O

O

H3C

CH3

H

O

#ksidasi teofilin

Asam 1,-dimetilurat

26/27/16

S


83/140

*d+ min (ksidase

0olongan ini dibagi monoamin oksidase*bertanggung ja$ab untuk metabolismekatekolamin endogen+, diamin oksidase*deaminasidiamin endogen, mis histamin+ dan Iavoprotein N)oksidase dan N)hidroksilase.

monoamin oksidase memetabolisasi amin eksogendari makanan, mis tiramin *terdapat dalam keju+ aldehidn"a "ang sesuai dan ditemukan padamitokondria, pada ujung)ujung sara% dan dalam hati.

en#im tsb tidak memetabolisasi golongan obat)obatam%etamin "ang dimetabolisasi oleh oksidase %ungsicampur.

8S >

'6/27/16

S


84/140

&iamin oksidase terutama meliputi metabolisme

endogen, sedangkan )oksidase penting dalammetabolisme obat, misaln"a imipramin.

en#im)en#im ini terdapat dalam mikrosom hati.

N

(CH3)2 NCH3

CH3

N

(CH3)2 NCH3

CH3##ksidasiN dari imipramin

6/27/16

S


85/140

*e+ romatase

enibiotik "ang mengandung gugus asamsikloheksankarboksilat dapat diubah asam ben#oatn"a "ang sesuai oleh en#immitokondria hati dan ginjal.


86/140

*%+ lkilhidra#in (ksidase

arbidopa dapat diubah 2)metil)'Q)Q)dihidroksi%enilpropionat dengan oksidasi dari%ungsi nitrogen dan pen"usunan kembaliserta penguraian dari #at antaran"a.

ekanisme tepatn"a tidak diketahui.

8S >

CH2- C - COOHHO

HO CH3

NH - NH2

O2

+ 2H+CH2- CH - COOH

CH3

+ 2H2O + N2

#ksidasi dari karbidopa

66/27/16

S


87/140

S< 8

Sejumlah reaksi redukti% dapat dikatalisasi olehmikrosom hatiA reaksi ini membutuhkan &P-tetapi umumn"a dihambat oleh oksigen.

Sen"a$a "ang mengalami reduksi: sen"a$a a#o,

sen"a$a nitro, epoksida)epoksida, sen"a$a rantaiheterosiklik, dan hidrokarbon "ang dihalogenasi.

eduksi a#o dan nitro dikatalisis oleh sitokrom P)4 *tetapi dapat juga dikatalisis oleh &P-)sitokrom c)reduktase+ dan dapat mencakupsubstrat seperti prontosil merah *membentuksul%anilamid+ dan kloram%enikol.

8S >

76/27/16

S


88/140

eaksi terdahulu penemuan sul%onamida,

reaksi terakhir diperkirakan terjadi dalammodel bertahap seperti dalam reduksinitroben#en.

8S >

H2N

NH2

NH2 H2N SO2NH2H2N N = N

NH2

SO2NH2

(a)

O2N CHOH - CH - CH2OH

(b) NH - CO - CHCl2

H2N CHOH - CH - CH2OH

NH - CO - CHCl2

eduksi dari *a+ prontosil merah dan *b+kloram%enikol

6/27/16

S

NO2 NO2- NO2


89/140

8S >

eduksi bertahap dari gugus nitro aromatik

OH


90/140

Pemecahan rantai oksadia#ol

8luorokarbon dari tipe halotan dapatdideIuorinasi oleh mikrosom hati dalamkondisi anaerob *bandingkan dehalogenasioksidati% dari halotan+

&eIuorinasi redukti% dari halotan

8S >

N

N

O

R

H2N C

N C

NH

R

H2N

OH

' Cl

Br

H

F3C '- Cl

Br

F3C

'F2CCl

Br

- +

- F-

346/27/16

S


91/140

->&(?>S>S

316/27/16

S


92/140

*a+-idrolisisis


93/140

*b+ -idrolisis mida

mida bisa dihidrolisis oleh esterase plasmameskipun lebih lambat dari estern"a tetapilebih mungkin dihidrolisis oleh amidase hati. deetilasi N-

dari lignokain, dihidrolisis oleh %raksimikrosom hati menghasilkan silidin danetilglisin.

-idrolisis monoetilglisilsilidida

8S >

CH3

+2#

CH3

NH - CO - CH2- NH

C2H5CH3

CH3

NH2

C - CH2- NH

C2H5O

HO

3'6/27/16

S


94/140

*c+ -idrolisis -idra#id dan arbamat0ugus %ungsional "ang kurang umum dalam

obat)obat juga dapat dihidrolisis seperti

gugus hidra#id dalam isonia#id atau guguskarbamat dalam dalam hipnotik *hedonal+

-idrolisis dari isonia#id

8S >

N

CO - NH - NH2

N

COOH

N+2- N+2

+2#

Asam isonikotinat

36/27/16

S


95/140

->&S>

-idrasi dapat dianggap sebagai bentuk khusus darihidrolisa dimana air ditambahkan ke sen"a$atanpa men"ebabkan sen"a$a tsb terdissosiasi komponenn"a.


96/140

-idrasi dari ben#oLaMpiren ,)epoksida

O

+2#H

OHOHH

366/27/16

8S< >> *eaksi konjugasi+


97/140

8S< >> *eaksi konjugasi+

1. eaksi asam glukuronat

glukuronidasi : jalur konjugasi "ang paling umumdalam metabolisme obat, karena:

*a+ tersedian"a suplai &)glucuronic acid *berasaldari &)glucose+.

*b+ ban"ak gugus %ungsional "ang dapatbergabung *en#imatik+ dengan asam glukuronat.

*c+ glucuron"l moiet" *dengan karboksilatterionisasi pa ',2 dan gugus hidroksil polar+ jikaterikat ke substrat Oenobiotik, meningkatkan$ater solubilit" dari produk "ang terkonjugat.

376/27/16

8S< >>


98/140

Pembentukan R)glukuronida terdiri dari dua

langkah, sintesis dari activated koen#imuridine)Q)diphospho))&)glucuronic acid*=&P0+ dan trans%er berikutn"a dari gugusglukuronil dari =&P0 substrat "ang tepat.

?angkah trans%er dikatalis oleh oleh en#immikrosomal *=&P)glucuron"ltrans%erases+, "angterdapat terutama didalam hati, juga dijaringanlain "aitu kidne", intestine, lung, skin and

brain.=rutan peristi$a "ang terlibat dalam

glukuronidasi dapat dilihat pada gambar.

36/27/16

%&' ''i 8S< >>


99/140

8ormation o% =&P0 and R)glucuronide conjugates

D-Gl!ose-"-#$os#$ate

'$os#$orylase

%ri(ine-)*-(i#$os#$o-D-glo!ose +%D'G,

NAD

NADH . H

O

O

HOOC

H

O

%D'

HO

HOOH

"3 )

A!!e#torH/0%D'

%D'-Gl!ronyl-trans1erase+mi!rosomal,

" /0

HOHHO

HOHOOC

%D'G De$i(rogenase +solble,

%ri(ine-)*-(i#$os#$o-D-gl!roni! A!i( +%D'GA, +-linkage at C-",

-gl!roni(e+-linkage at C-",

336/27/16

8S< >>


100/140

Sintesis dari koen#im =&P0 menggunakan )&)

glucose)1)%os%at sebagai prekursor.Perhatikan bah$a semua konjugat glukuronida

mempun"ai R)kon%igurasi atau R)linkage pada)1.

Sebalikn"a koen#im =&P0 mempun"ai )linkage.

Pada langkah trans%er en#imatic, terlihat bah$apenggantian nukleo%il dari )linked =&P moiet"

dari =&P0 oleh substrat - berlangsungdengan pembalikan kon!gurasi "ang komplitpada )1 menghasilkan R)glukuronida.

1446/27/16

8S< >>


101/140

0ugus %ungsional "ang mengalami glukuronidasi

diberikan dengan contoh)contoh diba$ah ini:1. (S>0&

a. Sena7a +idrok"i#4

8enol: mor!n, asetamino%en,p)hidroksi%enitoin.

lkohol: trikloroetanol, kloram%enikol, propanolol.


102/140

2. >9(0&

r"lamin: 7)amino))nitroinda#ol

lkilamin: desipramin

mida: meprobamat

Sul%onamida: sul!soOa#ol

min tertier: c"proheptadine, tripelenamin

'. S=?8= 0?==(>&

0ugus sul%hidril: methima#ole, propiltiourasil,dieth"lthiocarbamic acid.

. 5( 0?==(>&

',)P"ra#olidinedione: %enilbuta#on, sul!npira#on.

*struktur dan tempat pengikatan R)glukuronida, lihat gambar+

1426/27/16


103/140

8S< >>


104/140

or!n, asetamino%en danp)

hidroksi%enitoin bbrp contoh darisen"a$a phenolic "ang mengalamiglukuronidasi.

-idroksil alkohol trikloroetanol,kloram%enikol dan propanolol jugaterglukuronidasi.

0lukuronidasi dari dari gugus hidroksillainn"a seperti enol * +, )hidroksilamin *-(-+ dan )

hidroksilamida * + jarang

C 2 C - OH

0CNHOH

O

146/27/16

8S< >>


105/140

0ugus karboksi juga mengalami konjugasi

dengan asam glukuronat. is. sam arilali%atikseperti antiinIammasi naproOen dan %enopro%enterutama diekresikan sebagai derivat O)glukuronida pada manusia.

etabolit asam karboksilat seperti "ang berasaldari klor%eniramin dan propranolol membentukkonjugat O)glukuronida.

r"l acids *mis. sam ben#oat, asam salisilat+

juga mengalami konjugasi dengan asamglukuronat, tetapi jalur "ang lebih penting untuksen"a$a ini adalah konjugasi dengan glisin.

146/27/16

8S< >>


106/140

Pembentukan N)glukuronida dengan amin

aromatis, amin ali%atis, amida, dansul%onamida terjadi kadang)kadang.

0lukuronidasi dari amin ali%atis dan aromatisumumn"a jalur minor dibandingkandengan N)asetilasi atau proses oksidati%*mis. (ksidati% deaminasi+.

min tertier seperti antihistamin

c"proheptadine dan tripelenaminemembentuk metabolit glukuronidaammonium k$arterner.

1466/27/16

8S< >>


107/140

arena gugus thiol *S-+ tidak umum terdapat dalam

Oenobiotic, produk S)glukuronida telah dilaporkanhan"a untuk bbrp obat. isaln"a gugus thiol "angada dalam methima#ol, propiltiourasil, dan N,N)dietildithiokarbamic acid telah ditunjukkanmengalami konjugat dengan asam glukuronat.

0lukuronida "ang diekresikan di empedu mudahterhidrolisis oleh en#im R)glukuronidase "ang adadidalam intestin. Produk "ang terhidrolisadireabsorbsi di intestin enterohepatic rec"cling.

R)glukuronidase juga terdapat didalam jaringan lain,termasuk hati, sistem endokrin dan organreprodukti%.

1476/27/16

8S< >>


108/140

>n neonates and children, glucuronidating processeso%ten are not %ull" developed.

>n such subjects, drugs and endogenous compounds*e.g., bilirubin+ that are normall" metaboli#ed b"glucuronidation ma" accumulate and cause serioustoOicit".

eonatal h"perbilirubinemia ma" be attributable tothe inabilit" o% ne$borns to conjugate bilirubin $ithglucuronic acid.

Similarl", the inabilit" o% in%ants to glukuronidate

chloramphenicol has been suggested to beresposible %or the Jgra" bab" sindromeK $hichresults %rom accumulation o% toOic levels o% the %reeantibiotic.

146/27/16

8S< >>


109/140

S=?89< (@=09>(

onjugasi Oenobiotic dengan sul%at terjadi terutamadengan %enol dan, kadang)kadang dengan sen"a$aalkohol, amin aromatis, dan N)hidroksi.

5erla$anan dengan asam glukuronat, jumlah sul%at"ang tersedia terbatas.

Sebagian dari sul%at digunakan tubuh untuk konjugasisejumlah sen"a$a endogen, seperti steroid, heparin,chondroitin, katekolamin, dan tiroksin.

Proses konjugasi sul%at melibatkan aktivasi dari sul%atanorganik koen#im 'Q)phosphoadenosine)Q)phosphosul%ate *PPS+

8enol men"usun gugus utama substrat "ang mengalamikonjugasi sul%at.

1436/27/16

8S< >>


110/140

9hus, drugs containing phenolic moiet" are o%ten

susceptible to sul%ate %ormation.8or eOample, the antih"pertensive agent )

meth"ldopa is eOtensivel" metaboli#ed to its ')O)sul%ate ester in humans.

9he R)adrenergic bronchodilators salbutamol andterbutaline also undergo sul%ate conjugation as theirprincipal route o% metabolism in humans.

-o$ever, %or man" phenols, sul%oconjugation ma"represent onl" a minor path$a".

>n adults, the major urinar" metabolit o% the analgesicacetaminophen is the O)glucuronide conjugate, $iththe O)sul%ate conjugate being %orm in small amount.

1146/27/16

8S< >>


111/140

>nterestingl", in in%ants and "oung children *ages

three to nine "ears+ a diTerent urinar" eOcretionpattern is observed: the O)sul%ate conjugate isthe main urinar" product.

9he eOplanation: the %act that neonates and "oungchildren have a decreased glucuronidatingcapacit" o$ing to undevelopedglucuron"ltrans%erases or lo$ levels o% theseen#"mes.

Sul%ate conjugation, ho$ever, is $ell developed

and becomes the main route b" $hichacetaminophen is conjugated in this pediatric)aged group.

1116/27/16

8S< >>


112/140

9he analgesic phenacetin is metaboli#ed to N)

hidroO"phenacetin and subseUuentl" conjugated$ith sul%ate. 9he O)sul%ate conjugate o% N)hidroO"phenacetin has been demonstrated tocovalentl" bind to microsomal proteins.

>t has been suggested that this path$a" ma"represent one possible route leading to reactiveintermediates that are responsible %orhepatotoOicit" and nephrotoOicit" associated $ithphenacetin.

(ther path$a"s *e.g., arene oOides+ leading toreactive electrophilic intermediates are alsopossible.

1126/27/16

8S< >>


113/140

OCH2CH3

HN

CH3

O

#$ena!etin

OCH2CH3

N

CH3

OHO

N-$y(roy#$ena!etin

OCH2CH3

N

CH3

O

-O3SO

O-Sl1ate !o4gate o1N-$i(roy#$ena!etin

11'6/27/16

8S< >>


114/140

(@=09>( B>9- 0?;>&S

9he amino acids gl"cine and glutamine are utili#ed b"mammalian s"stem to conjugate carboO"lic acids,particularl" aromatic acids and ar"lalk"l acids.

0l"cine conjugation is common to most mammals,$hereas glutamine conjugation appears mainl"con!ned to humans and other primates.

9he Uuantit" o% amino acids conjugates %ormed %rom

Oenobiotics is minute because o% the limitedavailabilit" o% amino acids in the bod" and competition$ith glucuronidation %or carboO"lic acid substrates.

116/27/16

8S< >>


115/140

>n contrast $ith glucuronic acid and sul%ate, gl"cine

and glutamine are not converted to activatedcoen#"mes. >nstead, the carboO"lic acid substrate isactivated $ith 9P and coen#"me *o+ to %orm anac"l)o compleO.

9he latter intermediate, in turn, ac"lates gl"cine or

glutamine under the inIuence o% speci!c gl"cine orglutamine N)acet"ltrans%erase en#"mes.

9he activation and ac"lation steps take place in themitochondria o% liver and kidne" cells.

mino acid conjugates, being polar and $ater)soluble,are mainl" eOcreted renall" and sometimes in thebile.

116/27/16

8S< >>


116/140

arboO"lic acid metabolites resulting %rom oOidation or

h"drol"sis o% man" drugs are akso susceptible to gl"cineconjugation.

8or eOamples, the -1)histamine antagonist,brompheniramine, is oOidi#ed to a propionic acidmetabolite that is conjugated $ith gl"cine in both

human and dog.0lutamine conjugation occurs mainl" $ith ar"lacetic

acids, including endogenous phen"lacetic andindol"lacetic acid. %e$ glutamine conjugates o% drugmetabolites have been reported.

8or eOample, in humans the ',)dih"droO"))methoO"phen"lacetic acid metabolite o% mescaline is%ound as a conjugate o% glutamine.

1166/27/16

8S< >>


117/140

0?=99->(< ( >& (@=09


118/140

0lutathione protects vital cellularconstituents against chemicall"reactive species b" virtue o% its

nucleophilic sul%h"dril group.>t is the sulh"dril *S-+ group that

reacts $ith electron)de!cient

compounds to %orm S)substitutedglutathione adducts *lihat gambar+

116/27/16

8S< >>


119/140

1136/27/16

setilasi


120/140

erupakan jalur metabolisme "ang penting untukobat "ang mempun"ai gugus amine primer.

encakup amine aromatis primer *r-2+,

sul%onamida *-26-S(2-+, hidra#in *)

--2+, hidra#ida *) (--2+, dan amine

ali%atis primer.

arena N)asetilasi tidak ban"ak mekan kelarutandalam air, %ungsi utama dari asetilasi adalahuntuk membuat sen"a$a tidak akti% dan untukdetoksi!kasi.

5brp laporan men"atakan N)asetilasi lebih akti%dari sen"a$a indukn"a *N)asetilprokainamida+atau lebih toksik *N)asetilisonia#id+

1246/27/16

setilasi

0ugus asetil "ang digunakan untuk reaksi


121/140

0ugus asetil "ang digunakan untuk reaksiasetilasi berasal dari acet"l)o. 9rans%er

ggs asetil dari ko%aktor ini dilakukan oleh N)asetiltrans%erase "ang terdapat didalamhepatic reticuloendothelial cells.

(ther eOtrahepatic tissues, such as the lung,

spleen, gastric mucosa, red blood cells, andl"mphoc"tes, also sho$ acet"lationcapabliit".

N)acet"ltrans%erase en#"me displa" broadsubstrate speci!cit" and catal"#e theacet"lation o% several drugs and Oenobiotics.

1216/27/16

setilasi


122/140

Sen"a$a aromatis "ang mempun"ai

ggs amine primer, spt anilin, p)aminoben#oic acid, p)aminosalic"licacid, procainamide, and dapsone,mudah mengalami N)asetilasi.

etabolit amine aromatik sbg hasilreduksi sen"a$a arilnitro, sptanticonvulsant clona#epam dan

nitra#epam, juga mengalami N)asetilasi.

1226/27/16

romatic mines

setilasi


123/140

romatic mines

NH2

(niline

NH2

R

COOH

p-aminoben,oi' a'id R = Hp-aminosali'li' a'id R = OH

NH2

NH

N(CH2CH3)2O

.ro'ainamide

NH2

&apsone

SO4

NH2

12'6/27/16

setilasi


124/140

romatic mines

OHN

O2N

R

N

Clona,e%am R = ClNitra,e%am R = H

/

OHN

H2N

R

N/

/- (mino 0etabolit

OHN

HN

R

N/H3C

O

/-('etamido 0etabolit orN-('etlated0etabolite

126/27/16

etabolisme dari sul%onamida spt sul%anilamide

setilasi


125/140

etabolisme dari sul%onamida, spt sul%anilamide,sul%ametoksa#ol, sul!soksa#ol, sul%apiridin dan

sul%ameta#in terutama terasetilasi pada posisi ).Sul%anilamida, asetilasi juga terjadi pada posisi )1.

etabolit N)asetilasi dari sul%onamida cenderung less$ater)soluble dibandingkan sen"a$a indukn"a

cr"stalluria in renal tubules

kerusakan ginjal.8rek$ensi kristaluria dan renal toOicit" terutamaterjadi pada derivat sul%onamida klasik, sptsul%atia#ol.

e$er sul%onamides, spt sul!soOa#ol dan

sul%ametoksa#ol, bentuk asetil kelarutann"a dalamair lebih besar kemugkinan pembentukankristaluria lebih kecil.

126/27/16

sul%onamides

setilasi


126/140

sul%onamides

NH2

SO2NH2

N1

N

Sulfanilamide

NH2

SO2NHR

Sulfametoksa,ol R =O

N

CH3

Sulfiso4a,ole R =

ON

H3C

CH3

Sulfa%ridine R =

N

Sulfametha,ine R =N

N

CH3

CH3

1266/27/16

5iotrans%ormasi derivat hidra#in dan hidra#ida

setilasi


127/140

5iotrans%ormasi derivat hidra#in dan hidra#idajuga berlansung dengan asetilasi. -idrala#in

*antihipertensi+ dan phenel#ine *( inhibitor+adalah sen"a$a hidra#in that are metaboli#edb" this path$a".

Pada mulan"a terbentuk derivat N)asetil dari

hidrala#in "ang tidak stabil and c"cli#esintramolecularl" to %orm ')meth"l)s)tria#oloL',)Mphthala#ine as the major isolableh"drala#ine metabolites in humans.

9he antituberculosis drug isonia#id or isonicitinicacid h"dra#ide *>-+ is eOtensivel" metaboli#edto N)acet"lisonia#id.

1276/27/16

setilasiN CHCH2NHNH2 C NHNH

O


128/140

N

NHNH2

Hdrala,ine

2 2

.henel,ineN

C - NHNH2

5sonia,id

N

N

NHNH2

Hdrala,ine

N

N

N

N

HNNH

CH3

O

NN

CH3

N-('etlhdra,ine

3-0ethl-s-tria,olo-631-7%htala,ine

- H2O

N

C - NHNH2

O

5sonia,id

N-('etlation

N

C - NHNH

OC

CH3

O

N-('etlisonia,id

126/27/16

@uga telah dilaporkan asetilasi dari

setilasi


129/140

@uga telah dilaporkan asetilasi daribbrp amine ali%atis primer, spthistamin dan mescaline.

N

N

H

H2C

CH2

NH2

+istamine

H2C

CH2

H3CO

H3CO

OCH3

NH2

es3aline

1236/27/16

Pola asetilasi dari bbrp obat *mis

setilasi


130/140

Pola asetilasi dari bbrp obat *mis.>sonia#id, h"drala#ine,procainamide+pada manusia menunjukkan duakarakter "aitu obat cepat ataulambat terkonjugasi dengan asetil)

o.

8enomena ini disebut J acet"lationpol"morphismK. >ndividu

diklasi!kasikan sebagai asetilatorcepat dan asetilator lambat.

Perbedaan asetilasi ini disebabkan

enetik dan terutama disebabkan1'46/27/16

setilasi


131/140

N

C - NHNH2

O

5sonia,id

N-('etlation

N

C - NHNH

O

N

C CH3

O

N-('etlisonia,id

HdrolsisCH3CNHNH2

O

+

COO

('etlhdra,ine

5soni'otini' ('id

N-O4idationCto'hrome .-1*80ediated

CH3C + CH3C

OO

Rea'tive intermediates

%ossiblCovalent

binding

9iver amage

1'16/27/16

setilasi


132/140

1'26/27/16

setilasi


133/140

1''6/27/16

setilasi


134/140

1'6/27/16

spek %armakologis dan toksikologisobat


135/140

obat

=mumn"a, intensitas dan lama kerja obat sebandingdengan konsentrasi obat pada tempatn"a bekerjadan jangka $aktun"a menetap disana.

aka, setiap %aktor "ang secara e%ekti% mengubahkonsentrasi obat pada tempat akti%n"a perubahanrespon %armakologis terhadap obat.

Proses metabolisme obat mengubah struktur obatdan secara mendasar mengakibatkan pembentukansen"a$a "ang berbeda dan seringkali tidak dikenali

oleh sistem reseptor "ang relevan, dan selanjutn"aakan sedikit atau sama sekali tidak memberi respon%armakologis.

1'6/27/16

spek %armakologis obat


136/140

1. spek %armakologis obat

etabolisme obat dapat mengubah si%at%armakologis obat dalam salah satu daribeberapa cara:

*a+&eaktivasi %armakologis

*b+ktivasi %armakologis*c+Perubahan jenis respon %armakologis

*d+9idak berubahn"a keakti%an %armakologis

*e+Perubahan dalam pengambilan obat *absorpsi+

*%+Perubahan dalam distribusi obat

*g+Sirkulasi enterohepatik

1'66/27/16

9able '.2


137/140

Pharmacologicall" active metabolites

in humans

1'7

ParentDru*

Metao#ite Biotran"3or&ation !ro0e""

cetoheOamide

-"droO"heOamide

eton reduction

cet"lmethadol

oracet"lmethadol

N)demeth"lation

mitript"line ortript"line N)demeth"lation

#athioprine 6)ercaptopurine

0lutathioneconjugation

arbama#epin

arbama#epin)3,14)epoOide


138/140

Dru* ation !ro0e""

hlorproma#in

e

7)-"droO"

chlorproma#ine

romatic

h"droO"lation

ortisone -"drocortison etone reduction

&ia#epam &esmeth"ldia#epam and

oOa#epam

N-demeth"lationand ')

h"droO"lation

&igitoOin &igoOin lic"clich"droO"lation

&iphenoO"late &iphenoO"lic

acid

mipramine &esipramine N-demeth"lation

ephobarbital Phenobarbital N-demeth"lation

etoprolol ) 5en#"lic 1'

ParentDru*



139/140

6/27/16 1'3

Dru* ation !ro0e""

Phenacetin cetaminophen O-deeth"lation

Phen"lbuta#one

(O"buta#one romatich"droO"lation

Prednisone Prednisolone etone reduction

Primidone Phenobarbital -"droO"lationand oOidation toketone

Procainamide N-acet"lprocainami

de

N-cet"lation

Propranolol )h"droO"propranolol

romatich"droO"lation

)

ParentDru*



140/140

* !

Sulindac Sul!de

metabolite o%sulindac

Sul%oOide

reduction

9hiorida#ine esorida#ine S) oOidation

Bar%arin Bar%arin alcohols etone reduction

Metabolisme Obat Dan Senyawa Organik Asing Lain

Documents