Nilüfer Güler 1 ERKEN EVRE MEME KANSERİNDE HORMONAL TEDAVİ- AROMATAZ İNHİBİTÖRLERİ Dr Nilüfer Güler 15 Mart 2012, Ankara Meme Hastalıkları Derneği Toplantısı 1 Nilüfer Güler
Nilüfer Güler 1
ERKEN EVRE MEME KANSERİNDE HORMONAL TEDAVİ-
AROMATAZ İNHİBİTÖRLERİ
Dr Nilüfer Güler15 Mart 2012, Ankara
Meme Hastalıkları Derneği Toplantısı
1Nilüfer Güler
Nilüfer Güler 2
Anlatım Sırası
• Giriş• AI çalışmaları• AI yan etkiler • Tedavi seçimi• ASCO 2010/EBCTCG 2010/St Gallen
2011/NCCN 2012/
2Nilüfer Güler
Nilüfer Güler 3
Hormonal Tedavi-Prediktif FaktörÖstrojen ve/veya Progesteron Reseptör“Pozitiflik”
• Tüm meme kanserlerinin %60-%70’i HR pozitif
• İki tip ER– ER – ER
• İmmüno Histo Kimyasal (İHK)Yöntem: %1 boyanma pozitif kabul ediliyor.
3Nilüfer Güler
Nilüfer Güler 4
ER alfaESR1 geniKr 6q24-q27
ER betaESR2 geniKr 14q21-q22
www. wikipedia.com 4Nilüfer Güler
2011 St Gallen Konsensus
• Postmenopozal meme kanseri-hormonal tedavi– Tamoksifen– Aromataz inhibitörleri
Nilüfer Güler 5Ann Oncol; Haziran 2011 5Nilüfer Güler
Nilüfer Güler 7
Tamoksifen-EBCTCG* 20105 yıl adjuvan Tamoksifen kullanılmasına karşı /Tamoksifen yok
20 çalışma- 21.457 hasta; Ortanca izlem 15 yılNet yarar 2p
Meme kanseri nüksleri %38 azalma %13 <0.00001Meme kanserinden ölüm riski %30 azalma %9 <0.00001Tüm ölümler %22 azalma <0.00001Diğer memede kanser riski %39 azalma
<0.00001Endometriyum kanseri riski 2,33 kat artış <0.00001
– Yaş, menopozal durum, PR, nodal durumdan bağımsız olarak tüm gruplarda etkili– ER+ tüm hastalarda yararlı; ER konsantrasyonu arttıkça yarar artıyor.– ER negatif; PR+ tümörde yarar?
*EBCTCG: Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Groups*EBCTCG: Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Groups
Lancet 2011;378:771-84
7Nilüfer Güler
Nilüfer Güler 8
Lancet 2011;378:771-84
8Nilüfer Güler
RR:0.53RR:0.53
RR:0.68RR:0.68
RR:0.97RR:0.97
RR : 0-4 yıl 0.66 5-9 yıl 0.68 10-14 yıl 0.68
RR : 0-4 yıl 0.66 5-9 yıl 0.68 10-14 yıl 0.68
Nilüfer Güler 9
EBCTCG 2010 Analizi
9Nilüfer Güler
Lancet 2011;378:771-84
Nilüfer Güler 10
Adjuvan Tamoksifen Tedavisi
• İlk 2-3 yılda nüks riski yüksek olan grup– Pozitif aksiller lenf bezi sayısı– Düşük hormon reseptör seviyesi– Yüksek grade
• Geç nüksler• Jinekolojik sorunlar• Tamoksifen metabolizması
10Nilüfer Güler
Nilüfer Güler 11
0
0.1
0.2
0.3
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Re
cu
rren
ce
ha
zard
ra
te
YearsPgR = progesterone receptor.Saphner et al. J Clin Oncol. 1996;14:2738.
ER/PgR– (n=1305)
ER/PgR+ (n=2257)
Adjuvan Tedavi Almış Olan Opere Meme Kanserli Hastalarda
Hormon Reseptör Durumuna Göre Yıllık Nüks Olasılığı
11Nilüfer Güler
Nilüfer Güler 12
Aromataz İnhibitörleri(Aİ)
• Yalnız postmenopozal hastalarda etkili
• Farklı yan etki profili• 3. jenerasyon selektif Aİ
– Nonsteroidal• Anastrozol• Letrozol
– Steroidal• Eksemestan
• Aromataz enzimi yağ dokusu, kas dokusu, karaciğer ve meme dokusunda mevcut.
12Nilüfer Güler
13
Adjuvan Aromataz İnhibitörü Çalışma Tasarımları
0 5Süre (yıl)
Tamoksifen
Aromataz inhibitörü
2-Primer vesıralı
(sekansiyel) tedavi
Tamoksifen
Tamoksifen
Aromataz inhibitörü
Aromataz inhibitörü
Randomizasyon
4-Uzatılmış adjuvan tedavi
Aromataz inhibitörü
Plasebo5 yıl tamoksifen
Randomizasyon
2–3 yıl tamoksifen
3-Değiştirme Tamoksifen
Aromataz inhibitörü
Randomizasyon
1-Primer adjuvan tedavi
Tamoksifen
Aromataz inhibitörü
Randomizasyon
13
Nilüfer Güler
Nilüfer Güler 14
Postmenopozal HR+ Opere Meme Kanseri-
Adjuvan Aİ Çalışmaları Çalışma tipi/İlaç Anastrozol Letrozol Eksemestan
Başlangıç tedavi Aİ ATAC BIG 1-98 TEAM
Sıralı kullanma ----- BIG 1-98 TEAM
Değiştirme ITA ------- IESARNO 95ABCSG 8
Uzatılmış adjuvan ABCSG 6a MA 27 NSABP B33
14Nilüfer Güler
Nilüfer Güler16
ATAC Çalışma Tasarımı
Tamoksifen (n = 3116)
ITT popülasyonu n = 3125
Güvenilirlik popülasyonu
n = 3092HR+ hasta alt grubu
n = 2618
ITT popülasyonu n = 3116
Güvenilirlik popülasyonu
n = 3094HR+ hasta alt grubu
n = 2598
ITT, intent-to-treat; HR+, hormon reseptörü pozitif
Anastrozol (n = 3125)
Combinationn=3125
Kombinasyon
İlk analizden sonra, tamoksifen koluyla
karşılaştırıldığında etkinlik ve tolerabilite açısından yarar görülmediği için
sonlandırıldı.
İnvazif meme kanserli postmenopozal kadınlar(n = 9366) (1996-2000 yılları arasında)
Cerrahi radyoterapi kemoterapi
Randomizasyon 1:1:1 5 yıl süreyle
33,47,68,100,120 ay analizleri
Nilüfer Güler 17
BIG 1-98 Çalışma Planı2 kollu seçenek
Tamoksifen
Letrozol
Letrozol
Letrozol Tamoksifen
0 2 5YIL
A
B
C
D
Tamoksifen
Tamoksifen
Letrozol
A
B
4 kollu seçenek
CERRAHI
Katmanlama
● Kurum
CT (Adjuvan/Neoadjuvan)- Önceki- Yok- Eşzamanlı
N=1,828Çalışmaya
alınmatarihleri
1998-2000
N=6,182
1999-2003
N=8,010*
RANDOMİZE
* ITT: olurunu geri çeken ve çalışma ilacını almayan 18 hasta hariçtir
N=911
N=917
N=1548
N=1540
N=1548
N=1546
•5 yıllık Let başlangıç tedavisi olarak 5 yıllık Tam’dan daha üstün mü?
••
●
Çalışmayaalınmatarihleri
RANDOMİZE
•Sıralı kullanım tek ajan letrozol tedavisinden daha etkili mi?
–Monoterapi analizleri:•26, 51, 76, 104. Ay analizleri–Ardışık kol analizleri
•71 ve 96. Ay analizleri17Nilüfer Güler
Nilüfer Güler 18
Tamoxifen Exemestane Adjuvant Multinational Çalışması- SABCC-2008
Eksemestan 25 mg/gün 5 yıl
Eksemestan 25 mg/gün po 5 yıl4904 hasta
HR pozitif postmenopozal,erken evre opere meme kanseri;n=9775
Tamoksifen 20 mg/gün-5 yıl
Tam 20mg/gün4875 hasta
Eksemestan 25 mg/gün-
2004 yılında IES sonuçlarının açıklanması
HR pozitif postmenopozal,erken evre opere meme kanseri;n=9779
18Nilüfer Güler
Nilüfer Güler 19
Postmenopozal HR+ Meme Kanseri-Başlangıç Tedavisi Olarak Adjuvan Aİ Çalışmaları
Hasta-hastalık ATAC1 BIG 1-982 TEAM3
özellikleri % Ana Tam Let Tam Ekse Tam
n 3125 3116 4003 4007 4898 4868
Ortanca yaş 64.1 64.1 61 61 65 64
>2 cm tümör 35.3 36.4 36.5 37.7 41 41
ALN+ 34.9 33.5 41.5 41.2 47 47
ER ve/veya PR+ 83.7 83.4 99.8 99.7 99 99
Adj KT 22.3 20.8 25.3 25.3 36 36 Çalışma tipi Çift-kör randomize
1-Lancet 2002;359:2131-392-N Engl J Med 2005;353:2747-573-Lancet 2011;377:321-313-SABCS 2008;abst. 15
Açık-randomize
19Nilüfer Güler
Nilüfer Güler 22
Sonlanım noktası olarak rekürrensSonlanım noktası olarak rekürrens
• Rekürrense kadar geçen süre: (EBCTCG) için standart sonlanım noktasıdır ve özellikle iyi prognozlu hastalık için önemlidir.
• Uzak rekürrense kadar geçen süre: Meme kanseri mortalitesinin en iyi göstergesidir.
– Rekürrens gelişmeden gerçekleşen ölümler dahil edilmez (bu ölümler güvenilirlik analizine dahil edilir)
EBCTCG. Lancet 2005EBCTCG, Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group
Nilüfer Güler 23
ATAC Çalışması-Sonuçlar
Anastrozol Tam p
Hasta no 3125 3116Hastalıksız sağkalım %89.4 %87.40.013(HR+ grup)Kontralateral meme kan 14 33 0.007(İnvazif+insitu)Nükssüz ölüm 78 81 fark yokNüks sonrası ölüm 122 122fark yokİkinci kanser 104 106fark yok
(endometriyum hariç)İlaç kesme %5.1 %7.2
Ortanca izlem 33.3 ay (The Lancet 2002;2131-39)
23Nilüfer Güler
Nilüfer Güler 24
ATAC Çalışması-Yan Etkiler
33,3 aylık izlemHasta %
Anastrozol Tamoksifenp değeri
Ateş basması 35 400.0001Kas-iskelet hastalıkları 28(30.3) 21(23.7)0.0001Kilo alımı 9 11 0.0207Kırıklar 5.9(7.1) 3.7(4.4)0.0001Vajinal kanama 4.5 8.2 0.0001Vajinal akıntı 2.8 11.40.0001Endometriyal kanser 0.1 0.50.0267İskemik CVO 1(1.1) 2.1(2.3)
0.0006Venöz tromboemboli 2.1(1.1) 3.5(1.8) 0.0006
(J Clin Oncol 20;3317-3327,2002)
Nilüfer Güler 26
BIG 1-98Ortanca 26 Aylık İzlem Sonuçları
(N Engl J Med 2005;353:2747-57)
Letrozol Tamoksifen p değeri
Hasta no 3857 38355 yıllık HS% 84 81.4 0.003UMS HR: 0.73
0.001Diğer memede kanser 16 27İkinci kanser 69 82 0.29Kanser dışı ölüm 55 38 0.08Herhangi bir nedenle ölüm 8.1 9.6 Fark yok
26Nilüfer Güler
Nilüfer Güler 27
BIG 1-98Ortanca 26 Aylık İzlem Sonuçları-Yan
Etkiler(N Engl J Med 2005;353:2747-57)
Letrozol Tamoksifen p değeri
Tromboemboli 1.5 3.5 <0.001Vajinal kanama 3.3 6.6 <0.001Endometriyal biyopsi 2.3 9.1 <0.001Sıcak basması 33.5 38 <0.001Gece terlemesi 13.9 16.2 0.004Kırıklar 5.7 4.0 <0.001Artralji 20.3 12.3 <0.001Myalji 6.4 6.1 0.61Hiperkolesterolemi 35.1 17.3Kardiyak olaylar 2.1 1.1 <0.001
27Nilüfer Güler
Nilüfer Güler 28
TEAM Çalışması
• Ortanca izlem 2,75 yıl (33 ay)• Değiştirme öncesi HS açısından kollar arasında
fark yok: HR:0.89 (p=0.12) (Censored DFS HR:0.81; p=0.028)
• İlaç kesme: Tam:%29.5; Ekse:%18.9
SABCS 2008; abst 15
The Lancet 2011;377;321-31.28Nilüfer Güler
Nilüfer Güler 29
Adjuvan Endokrin Tedavi
Sınıf-İlaç Postmenopozal
HR pozitif
FDA onay tarihi*
Aromataz İnhibitörleri Anastrozol-başlangıç Letrozol-uzatılmış Letrozol-başlangıç Eksemestan-değiştirme
EVETEVETEVETEVET
Eylül 2005Ekim 2004
Aralık 2005Ekim 2005
*Randomize kontrollu çalışmalarda HS’nin uzaması FDA onayı için yeterlidir.
J Clin Oncol 2009;27:e1152929Nilüfer Güler
Nilüfer Güler 30
ATAC-10 yıllık izlem(The Lancet Oncol 2010;11:1135-41)
HR p değeri• DFS 0.91 0.04• TTR 0.84 0.001• TTDR 0.87 0.03HR + Grup• DFS 0.86 0.003• TTR 0.79 0.0002• TTDR 0.85 0.02
Hormon duyarlı erken evre meme kanserinde başlangıç tedavisi olarak
Anastrozol, tamoksifenden daha etkili ve güvenli bir tedavidir. 30
Nilüfer Güler 32
ATAC: Hastalıksız Sağkalım (HR+)10 Yıl Ortanca izlem
26182598
25412516
24522398
23622304
22792195
21632086
20281934
18961796
17281650
15421453
800753
0
10
20
30
40
50Hasta oranı(%)
İzlem süresi (yıl)
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Tamoksifen (T)Anastrozol (A)
%16.5
%13.9
%30.2
%33.7
Mutlak fark %2.6
Mutlak fark % 3.5
Risk altındaki hastalar:AT
(The Lancet Oncol 2010;11:1135-41)
32
Nilüfer Güler 33
ATAC: Uzak metastaza kadar geçen süre (HR+)
10 yıl Ortanca izlem
26182598
25512533
24702440
23932363
23202263
22012151
20752024
19481900
17751750
16061556
Risk altındaki hastalar:AT
Has
ta o
ranı
(%
)30
25
20
15
10
5
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
%7.9
%9.2%15.1
%17.7
İzlem süresi (yıl)
Mutlak fark%1.3 Mutlak fark
%2.6
Tamoksifen (T)Anastrozol (A)
855821
10
(The Lancet Oncol 2010;11:1135-41)
33
Nilüfer Güler 34
ATAC-HR+ Hastalarda Etkililik Sonuçları10 Yıl Ortanca İzlem
Hastalıksız sağkalım
Rekürrense kadar geçen süre
Uzak rekürrense kadar geçen süre
Kontralateral meme kanseri
Tüm nedenlere bağlı ölüm
Rekürrens sonrası ölüm
Anastrozollehine
Tamoksifenlehine
0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.5 2.0
HR (A / T) ve %95 GA
0.79
0.85
0.62
0.95
0.87
0.86
HR
0.0002
0.02
0.003
0.35
0.09
0.003
P değeri
(The Lancet Oncol 2010;11:1135-41)
34
Nilüfer Güler 37
ATAC-ATAC-SonuçlarSonuçlar
• ATAC 10 yıl sonuçları Anastrozol’ün– Tedavi sırasında ve sonrasında nüksleri önlemekte– Uzak rekürrensleri, kontralateral meme kanserini önlemekteTamoksifene göre anlamlı olarak üstün olduğunu göstermektedir.
• Anastrozol ile görülen istatistiksel olarak anlamlı daha büyük “carry-over” etkisi Anastrozol’ ün erken ve 5 yıllık tedavinin ötesine uzanan uzun dönemli yararlarını doğrulamaktadır. .
J. Cuzick on behalf of ATAC/LATTE Trialists’ Group. Poster presented at 12 th Milan Breast Cancer Conference 2010, 16-18 th June.
37Nilüfer Güler
Nilüfer Güler 39
BIG 1-98 Monoterapi Kolları – Hastalıksız SağkalımOrtanca İzlem 8.7 yıl
(4922 hasta)
Lancet 2011;29:1117-24
39Nilüfer Güler
Nilüfer Güler 40
BIG 1-98 Monoterapi Kolları – Genel SağkalımOrtanca İzlem 8.7 yıl
40Nilüfer Güler
Nilüfer Güler 42
BIG 1-98 Çalışması8-10-12 Yıl- ITT Analiz Sonuçları
Monoterapi Kolları
Nilüfer Güler 44
BIG 1-98 Monoterapi: Sonlanım Noktaları Karşılaştırması-104 ay
Lancet 2011;29:1117-24J Clin Oncol Şubat 2011
44
Nilüfer Güler
Nilüfer Güler 46
BIG 1-98 Ardışık Tedavi İki Eşli Karşılaştırma
Letrozol
Letrozol
0 2 5
TamoksifenN=3,094
Letrozol
Letrozol Tamoksifen
0 2 5YIL
N=3,086
• Letrozol monoterapisikarşısında ardışık tedavi
• Randomizasyondanitibaren değerlendirilmiştir
•
• Çoklu karşılaştırmalariçin %99 güven aralıkları
!!!Ardışık kollar tamoksifenle karşılaştırılmamış
46Nilüfer Güler
Nilüfer Güler 47SABCS 2008
Meme Kanseri Olayları Let karşısında Tam→Let
Genel Nodal Duruma göre*
* Popülasyonun %42’si nod pozitiftir; %58’si nod negatiftir
Mem
e K
anse
ri R
ekü
ren
s Y
üzd
esi
Mem
e K
anse
ri R
ekü
ren
s Y
üzd
esi
Tam→Let
LetrozolTam→Let
Letrozol
Randomizasyondan itibaren geçen süre (yıl)
Nod pozitif
Nod negatif
Randomizasyondan itibaren geçen süre (yıl)
47Nilüfer Güler
Nilüfer Güler 48
BIG 1-98 ÇalışmasıOrtanca 8 Yıllık İzlem Sonuçları
Sıralı Tedavi Kolları
Lancet 2011;29:1117-24 48Nilüfer Güler
Nilüfer Güler 49
BIG 1-98; SONUÇLAR
• 5 yıl letrozol tedavisi 5 yıl tamoksifen tedavisinden tüm sonlanım noktaları açısından daha üstündür (HS, GS, UMS vd).
• Sıralı tedavi uygulaması letrozol monoterapisinden daha üstün değildir.
• Sıralı tedavi letrozol’ü tolere edemeyen hastalara önerilebilir.
• Yan etkiler tolere edilebilir düzeydedir.
The Lancet 2011;29:1117-24 49Nilüfer Güler
Nilüfer Güler 50
Postmenopozal HR+ Meme Kanseri-Başlangıç Tedavisi Olarak Adjuvan Aİ Çalışmaları-
SONUÇLAR
ATAC1 BIG 1-982,3 TEAM4
Ana Tam Let Tam Ekse Tam
Ortanca izlem 120 ay 97 ay 33 ay
HR** p HR p HR p
DFS 0.86 .003 0.86 .007 0.89 .12
TTR 0.79 .0002 0.86 .03 0.85 .05
TTDR 0.85 .02 0.86 .047 0.81 <0.03
OS(ITT) 0.95 .4 0.87 .048 ---- ----
1-Lancet Oncol 2010;11:1135-412-Lancet Oncol 20113-J Clin Oncol 2011;29:1117-244-SABCS 2008:abst 15
HR: Hazard Ratio ; p*: Önemli**Hormon Reseptör pozitif grup
50
Nilüfer Güler 52
Meme kanseri tanısı ve primer hastalık tedavisi-
4742 ER+ Postmenopozal hasta
2-3 yıl süreyle tamoksifen
Randomizasyon(n=4742)
İzlem
2-3 yıl süreyleeksemestan
(n=2362)
2-3 yıl süreyletamoksifen
(n=2380)
2
3
0
5
Tamoksifen tedavisinin başlangıcından
sonra geçen süre (yıl)
0
2-3
Randomizasyondan sonra geçen süre
(yıl)
Coombes RC et al. N Engl J Med 2004;350:1081-1092
IES Çalışma Tasarımı
Ortanca yaş:64%50 ALN+%81 HR+%32 KT almış
52Nilüfer Güler
Nilüfer Güler 53
Bliss et al. SABCS 2009, oral presentation53Nilüfer Güler
Nilüfer Güler 54
Bliss et al. SABCS 2009, oral presentation54Nilüfer Güler
Nilüfer Güler 55
TEAM Çalışması• Eksemestan vs Tam 2-3 yıl Eksemestan
5 yıllık % HR p değeri
• HS %87 vs %86 0.97 0.60
• GS %91 vs %91 1.00 <0.99
• Jinekolojik sorunlar ve venöz tromboz tamoksifen kolunda; hipertansiyon, kas-iskelet sorunları ve hiperlipidemi eksemestan kolunda fazla
The Lancet 2011;377;321-31. 55Nilüfer Güler
Nilüfer Güler56
ARNO 952 yıl
tamoksifen (N = 979)
Jonat W, et al. Lancet Oncol. 2006;7:991-996.
Tamoksifen(n = 490)
Anastrozol (n = 489)
5 yıl
ABCSG 82 yıl
tamoksifen (N = 2579)
Tamoksifen(n = 1282)
Anastrozol (n = 1297)
ITA2-3 yıl
tamoksifen (N = 448)
Tamoksifen 2-3 yıl(n = 225)
Anastrozol 2-3 yıl(n = 223)
Meta-analiz / Anastrozol Çalışmaları
56
Nilüfer Güler 57
ITA ABCSG 8/ARNO 95 Kombine
Switch Metaanaliz
i
ARNO 95
Hasta SayısıOrtanca yaş
448 322462
4006 979
Takip süresiDaha önce KT
64 ayYok
28 ayYok
30 ay 30 ay
Nod +HR pozitif
%100%100
%26%98
%34 %26
Anastrozol Değiştirme Çalışmaları
Hasta Özellikleri
Lancet 2005;366:455-62Ann Oncol 2006;17:vii10-vii14Lancet Oncol 2006;7:991-96 57Nilüfer Güler
Nilüfer Güler58
Time to DFS Event (Yrs)
2009 1522 1161 792 509 256 99 91997 1492 1109 764 460 241 78 9
Anastrozol
Tamoksifen
Reprinted from The Lancet Oncology, 2006;7:991-996, Jonat W, et al. Effectiveness of switching from adjuvant tamoxifen to anastrozole in postmenopausal women with hormone-sensitive early-stage breast cancer: a meta-analysis. Copyright (2008), with permission from Elsevier.
AnastrozoleTamoxifen
At risk:
0 1 2 4 5 6 70
60
70
80
90
100
Eve
nt
Fre
e (%
)
HR: 0.59 (95% CI: 0.48-0.74)
P < .0001
3 8
HS: Anastrozol vs Tamoksifen
(ITT Populasyon)
58
Nilüfer Güler 59
0.2 0.4 0.6 0.8 1.0
ARNO 95
ITA
Meta-analiz
ABCSG 8
1.2 1.4 1.6
.726
.026
.094
.038
P value
2579
979
448
4006
Patients
0.93
0.48
0.50
0.71
HR
Favors anastrozole Favors tamoxifen
Hazard ratios and 95% confidence intervalsReprinted from The Lancet Oncology, 2006;7:991-996, Jonat W, et al. Effectiveness of switching from adjuvant tamoxifen to anastrozole in postmenopausal women with hormone-sensitive early-stage breast cancer: a meta-analysis. Copyright (2008), with permission from Elsevier.
OS: Anastrozol vs Tamoksifen
(ITT Populasyon)
59
Nilüfer Güler 60
Yan etkiler
• Güvenlilik profili ile ilgili olarak daha önceki çalışmalardan farklı bir durum oluşmadı
• Anastrozol’e geçilen hastalarda (%22.7), tamoksifen tedavisinde kalanlara (%30.8) göre daha az yan etki görüldü.
• Prospektif olarak genel sağkalım avantajı gösterildi
60Nilüfer Güler
Nilüfer Güler 61
ABCSG-8 ÇalışmasıJ Clin Oncol 2012
• Düşük-orta riskli postmenopozal hastalar (G1 ve G2; KT almamış; HR pozitif; T1-3 tümörler)– %75 nod negatif– %75 T1 tümör– %58 ER++/PR++– %62 ER+++– %98,8 HR pozitif
• Ortanca izlem 60 ay• 3714 hasta• Ortanca yaş 63,8
3 yıl Anastrozol
2 yılTamoksifen
3 yıl Tamoksifen
R
61Nilüfer Güler
Nilüfer Güler 62
ABCSG-8 Çalışması
Yan etkiler (%) Tam Ana
• Jin sorunlar* 20.2 14.1• MS hastalık* 2.8 4.1• KV/TE olaylar 4.38 4.24• Kırık 1.5 2.3• Kemik ağrısı* 29.3 32.9
SONUÇ:• RFS farkı yok HR:0.80• DRFS farkı yok HR:0.78
• Relaps riski düşük olan bu hasta grubunda da 2 yıl tamoksifeni takiben anastrozole geçilmesi nüks açısından sınırda bir yarar ve toksisite avantajı sağlamaktadır.
*: Fark istatistiksel olarak anlamlı
62Nilüfer Güler
Nilüfer Güler 64
Adjuvan Aİ-Metaanaliz(J Clin Oncol 2010;28:509-18)
• Kohort 1: 5 yıl Tam vs 5 yıl AI: ATAC;BIG 1-98;9856 hastaRekürrens %Tam AI Net yarar5 yıl 12.6 9.6 %38 yıl 19.2 15.3 %3.9 2p<0.00001Meme kanseri mortalitesinde fark yok
• Kohort 2: 2-3 yıl Tam---2-3 yıl AI vs Tam;ABCSG 8;ARNO 95;ITA;IES;9015 hastaRekürrens %Tam AI Net yarar3 yıl 8.1 5 %3.16 yıl 16.1 12.6 %3.5 2p<0.00001
Meme kanserinden ölümlerde anlamlı azalma ; 2p=0.02
– AI ile meme kanseri dışı ölümler veya herhangi bir nedenle ölümde artma yok– Yaş, PR, Grade, ALN durumu önemli değil 64
Nilüfer Güler 65
Adjuvan Tedavide Hangi Aİ Daha Etkili?
• FACE Çalışması– Letrozol vs
Anastrozol ?
• MA 27 Çalışması– Anastrozol vs
Eksemestan
Postmenopozal HR+Ortanca yaş: 64 yaş
7576 hastaAksilla -% 71KT yok % 69
Anastrozol 1mg/gün 5 yıl-3789 hasta
Eksemestan 25 mg/gün5 yıl-3787hasta
R
65Nilüfer Güler
Nilüfer Güler 66
MA 27 Sonuçları
• 5 yıllık sağkalım %91 ve %91:Fark yok• Yan etkiler: Kırıklar açısından fark yok
Anastrozol EksemestanVajinal kanama AkneTg yüksek MaskülinizasyonKol yüksek Kc enzimleri ve bil yüksekliğiSelf-rep osteoporoz Maliyet
33.SABCS;2010 Nilüfer Güler
Nilüfer Güler 67
Tamoksifen-5 Yıldan Uzun Kullanım
Nilüfer Güler 68
2010 EBCTCG ANALİZİTAMOKSİFEN
10 yıl veya 5 yıl tamoksifen ER+/bilinmeyen grup
Nüks riskinde azalma %1 (2p=0.03)
Kontralateral meme kanseri riskinde azalma %1.3 (2p=0.03)
Endometriyal kanser riskinde artma %0.7(2p=0.00004)
Meme kanseri mortalitesinde azalma %3 (2p=0.55)
Nükssüz ölüm riskinde artma %1.5 (2p=0.59)
68Nilüfer Güler
Nilüfer Güler 70
AI-Uzatılmış Adjuvan Tedavi Çalışmaları
Çalışma No N+ HR+ KT Yaş Ort.İzlemay
MA 175 yıl TamTakiben 5 yılLetrozol vs Plasebo
5187 %46 %98 0 62 30
ABCSG-6a5 yıl Tam AGTakiben 3 yılAnastrozol vs plasebo
856 %35 %93 0 68 62.3
NSABP B-335 yıl TamTakiben 5 yıl Exe vs Plasebo
1562 - - - 30
N Engl J Med 2003;349:1793-82J Natl Cancer Inst 2007;99:1845-53 70Nilüfer Güler
Nilüfer Güler 72
MA.17 Sonuçları: Hastalıksız Sağkalım
Hastalıksız Sağkalım
10.0
23082298
20.0
13271295
30.0
624610
40.0
183180
50.0
911
60.0
00
0.0
25752582
Letrozol
Letrozol için gözlemlenen olaylar: 75 (%3)Plasebo için gözlemlenen olaylar: 132 (%5)Goss. N Engl J Med. 2003.
Risk sayısı (letrozol):Risk sayısı (plasebo):
Aylar
Me
me
ka
ns
eri
o
lma
yan
ka
dın
lar
(%)
0
20
40
60
80
100
Plasebo
p=0.00008
72Nilüfer Güler
Nilüfer Güler 73Letrozole Placebo
Perc
enta
ge
0
20
40
60
80
100
Time from randomization (months) # At Risk(Letrozole) # At Risk(Placebo)
0.011711189
10.011441157
20.0875877
30.0508500
40.0255243
50.08175
60.033
MA-17 Genel Sağkalım
p = 0.04p = 0.04
Letrozole Placebo
Perc
enta
ge
0
20
40
60
80
100
Tim e from random ization (m onths ) # At Risk(Letrozole) # At Risk(Placebo)
0.012921276
10.012651250
20.0972964
30.0572571
40.0275283
50.09393
60.035
Nod Pozitif Nod Negatif
p = 0.24p = 0.24
LetrozolLetrozol PlaPlasseboebo 73Nilüfer Güler
Nilüfer Güler 75
MA-17 ÇalışmasıPlasebo-Letrozol(Sonuçlar)
Randomizasyondan ortanca 2,8 yıl sonra, 1579 hasta
HR p değeriDFS 0,37 <0.05DDFS 0,38 0.002OS 0,30 0.05Diğer memede kanser0,18 0.012
SABCS,2005
Nilüfer Güler 83
ABCSG 6a Çalışması
Jakecz et al JNCI 99(24);1845-1853: 2007
83Nilüfer Güler
Nilüfer Güler 84
AI-Uzatılmış Adjuvan Tedavi Çalışmaları
Çalışma No N+ HR+ KT Yaş Ort.İzlemay
HR
HS
P
değ.
MA 175 yıl TamTakiben 5 yılLetrozol vs Plasebo
5187 %46 %100 0 62 54 0.58 0.0004
ABCSG-6A5 yıl Tam AGTakiben 3 yılAnastrozol vs plasebo
856 %35 %93 0 68 60.4 0.62 0.031
NSABP B-335 yıl TamTakiben 5 yıl Exe vs Plasebo
1562 - - - 30 ay 0.68 0.07
Nilüfer Güler 85
Aromataz İnhibitörleri-EBCTCG 2010
(K Pritchard Sunum-İnternet)
• Postmenopozal hastalarda– Tamoksifen’den daha iyi:
• Tüm alt gruplarda etkili• Nükste % 25 azalma• Mortalitede %0-25 azalma
85Nilüfer Güler
Nilüfer Güler 86
AI-Yan Etkiler Tamoksifen veya plasebo ile
karşılaştırmaYan
EtkilerYan Etki (p değeri)
ATAC BIG 1-98 IES MA-17
Artralji 1.21(<0.0001)
1.48 (<0.001)
1.38 (<0.0001)
1.19 (<0.001)
Myalji NR 1.16 (0.19) NR 1.25 (0.004)
Kırıklar 1.43 (<0.0001)
1.48 (<0.001)
1.43 (0.03) 1.15 (0.25)
Hiperkolesterolemi
2.73 (0.0001)
2.06 (<0.001)
1.16 (0.14) 1.00 (0.79)
Kardiak olaylar
1.21 (0.10) 1.10 (0.48) 1.10 (0.09) 1.04 (0.76)
The Breast 2007; 1-9
86Nilüfer Güler
Nilüfer Güler 87
ATAC/Kırık Riski
Forbes JF. et al, SABCS 2007, abstract 41
87Nilüfer Güler
Nilüfer Güler 88
AI-Jinekolojik Yan Etkiler Tamoksifen veya plasebo ile
karşılaştırma
Nilüfer Güler 89
↓ Kontralateral meme kanseri↓ Derin Ven Trombozu↓ Endometriyal kanser↓ Sıcak basması↓ Vajinal akıntı,kanama
↑Artralji/ Myalji↑ Osteoporoz riski↑İshal↑Hiperkolesterolemi↑Kardiyak olaylar, hipertansiyon↑Disparenü,libidoda azalma↑Kilo alımı↑Uyku düzensizlikleri↑Saç dökülmesi↑Ödem
AI
Kontralateral meme kanseri Osteoporoz riski Myalji Hiperlipidemi
↑ Sıcak basmaları↑ Tromboemboli↑ Endometriyal kanser↑ Genitoüriner yan etkiler
Kognitif fonksiyonlar?Seksüel fonksiyonlar?
Kardiyovasküler hastalık?
Aİ-Tamoksifen:Riskler ve Yararlar
Tamoksifen
•HS daha uzun;•4 çalışmada GS farkı (BIG 1-98,IES, MA-17, Anastrozol metaanalizi)
89Nilüfer Güler
Nilüfer Güler 90
• 7 çalışma- 30.023 hasta: • Uzun süreli AI tedavisi vs tamoksifen
– Kardiyovasküler hastalık OR:1,26 p<.001– Kemik kırıkları OR:1,47 p<.001– Venöz tromboz OR:0.55 p<.001– Endometriyal kanser OR:0.34 p<.001– Nükssüz ölüm riski OR:1.11 p<.09
• Aİ nin kümülatif toksisitesi; HS avantajına rağmen GS yararının görülememesini açıklayabilir. Tamoksifenden Aİ tedavisine değiştirme etkinlik ve toksisite arasında bir denge sağlayabilir.
J Natl Cancer Inst 2011;103:1299-1309
Nilüfer Güler 91
Adjuvan Hormonal Tedavi Seçiminde
Prediktif Faktör Var mıdır? Hastaya ait• Ek sağlık sorunları
– Kardiyovasküler hastalık– Ciddi osteoporoz– SSRI gurubu antidepresan
kullanımı– Tromboemboli öyküsü– Periferik damar hastalığı– Hiperkolesterolemi– Obesite
• CYP2D6 gen polimorfizmi(3,4,6)(BIG-98 ve ATAC analizde fark yok)
• Ekonomik durum
Tümöre ait– ER ve PR durumu– cerbB-2– 21 gen nüks skoru (ATAC)– HOXB13/IL17BR oranı(H/I)– 5 gen moleküler grade
indeks (MGI) (ABCSG 8)– Ki-67 proliferasyon indeksi.
(BIG 1-98)
JCO;26,2008SABCC;2008SABCS;2010
91
YokturYoktur
Nilüfer Güler 92
Aİ-Optimum Tedavi Süresi?
92Nilüfer Güler
Nilüfer Güler 93
Uzatılmış Adjuvan Tedavi-AI5 yıl vs Uzun
93Nilüfer Güler
Aİ-SONUÇ• Postmenopozal HR+ opere meme kanserinin adjuvant hormonal
tedavi seçenekleri tamoksifen ve Aİ’dir.
• Postmenopozal HR+ opere meme kanserinin adjuvant tedavisinde Aİ yer almalıdır.– Başlangıç tedavisi olarak– Değiştirme– Uzatılmış adjuvan
• Bir Aİ tolere edilemediği taktirde tamoksifene veya diğer 3. jenerasyon Aİ’ye değiştirilebilir.
• Adjuvan hormonal tedavi süresi 5-10 yıldır. Aİ için maksimum kullanma süresi 5 yıldır.
• Hastalar, Aİ ve tamoksifen seçimi açısından, etki ve yan etkiler hakkında bilgilendirilmelidir.
ASCO 2010St Gallen 2011NCCN v1 2012
Nilüfer Güler 99
Aİ-SONUÇ
• Aİ premenopozal-perimenopozal fonksiyonel overleri olan hastalarda kullanılamaz. Bu hasta grubunda kullanmak gerektiğinde over fonksiyonlarının supresyonu gereklidir.
Nilüfer Güler 100100Nilüfer Güler