Küçük Hücreli Akciğer Kanserinde Tanı ve Tedavi Yaklaşımları EPİDEMİYOLOJİ ve TANI

Küçük Hücreli Akciğer Kanserinde Küçük Hücreli Akciğer Kanserinde Tanı ve Tedavi YaklaşımlarıTanı ve Tedavi Yaklaşımları

EPİDEMİYOLOJİ ve TANIEPİDEMİYOLOJİ ve TANI

Dr. A. Metin GÖRGÜNERDr. A. Metin GÖRGÜNERAtatürk Üniversitesi Tıp Fakültesi Atatürk Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Anabilim DalıGöğüs Hastalıkları Anabilim Dalı

TORAKS DERNEĞİ

8.YILLIK KONGRESİ

27 Nisan – 1 Mayıs 2005

EPİDEMİYOLOJİEPİDEMİYOLOJİ

TORAKS DERNEĞİ

8.YILLIK KONGRESİ

27 Nisan – 1 Mayıs 2005

Akciğer Kanseri:Akciğer Kanseri: Hala önemli bir sorun !Hala önemli bir sorun !

Dünyada her yıl yaklaşık, Dünyada her yıl yaklaşık, 800.000 – 1.000.000 ölüm800.000 – 1.000.000 ölüm En yüksek mortalite oranları; En yüksek mortalite oranları; Batı Avrupa, ErkeklerBatı Avrupa, Erkekler Tüm kanser ölümleri içinde; Tüm kanser ölümleri içinde; Erkek: % 31 - Kadın: % 25Erkek: % 31 - Kadın: % 25 Ortalama sağ kalım; Ortalama sağ kalım; Yaklaşık 8 ayYaklaşık 8 ay

Toplam 5 yıllık sağkalım oranı; Toplam 5 yıllık sağkalım oranı; % 8 % 15% 8 % 15

Çoğu kere Çoğu kere ileri evreileri evre olgular olgular

Klinik seyir daha agresif Klinik seyir daha agresif seyretmesine rağmen, seyretmesine rağmen, KHAK epidemiyolojisiKHAK epidemiyolojisi

genel olarak genel olarak KHDAK’ninkine benzerdirKHDAK’ninkine benzerdir

Sigara içimi ile Sigara içimi ile

yakından ilişkilidiryakından ilişkilidir

Sigara – Akciğer Kanseri Sigara – Akciğer Kanseri ilişkisiilişkisi

Epidemiyolojik ÇalışmalarEpidemiyolojik Çalışmalar İlk araştırmalar Nazi Almanyasındanİlk araştırmalar Nazi Almanyasından 1950’lerde İngiltere ve ABD’de olgu-1950’lerde İngiltere ve ABD’de olgu-

kontrol metodu ile güçlü ilişki saptanmasıkontrol metodu ile güçlü ilişki saptanması İngiltere, ABD’deki öncü kohort çalışmalarİngiltere, ABD’deki öncü kohort çalışmalar 1962’de 1962’de Royal College of PhysiciansRoyal College of Physicians

raporuraporu 1964’de 1964’de US Surgeon GeneralUS Surgeon General raporu raporu 1986’da Pasif içicilik ile ilgili ilk rapor1986’da Pasif içicilik ile ilgili ilk rapor

Wingo PA et al. J Natl Cancer Inst 1999; 91: 675-90.

Pasif Sigara İçimiPasif Sigara İçimiEpidemiyolojik Çalışmaların Meta-Epidemiyolojik Çalışmaların Meta-

analizianalizi Erişkinlerde maruziyet prevalansı: % 40Erişkinlerde maruziyet prevalansı: % 40

Evde : toplam RR 1.25 Evde : toplam RR 1.25 (% 95 CI: 1.15 – 1.37)(% 95 CI: 1.15 – 1.37)

İşyerinde : toplam RR 1.17 İşyerinde : toplam RR 1.17 (% 95 CI: 1.04 – 1.32)(% 95 CI: 1.04 – 1.32)

Önemli bir çevresel karsinojenÖnemli bir çevresel karsinojen

Boffetta P. Scand J Work Environ Health 2002; 28: 3040.

Diğer nedenlerDiğer nedenler Çevresel veya mesleki kanserojenler;Çevresel veya mesleki kanserojenler; radon, arsenik, asbest, kromatlar, nikel, berilyum, radon, arsenik, asbest, kromatlar, nikel, berilyum, klorometileterler, polisiklik aromatik hidrokarbonlarklorometileterler, polisiklik aromatik hidrokarbonlar

Bina dışı hava kirliliği Bina dışı hava kirliliği Bina içi hava kirliliği; Bina içi hava kirliliği; radon, asbest, sigara, pişirme araçlarıradon, asbest, sigara, pişirme araçları

DietDiet

Genetik faktörler Genetik faktörler Moleküler epidemiyolojiMoleküler epidemiyoloji

Akciğer kanserleri Akciğer kanserleri içerisinde KHAK’li içerisinde KHAK’li hastaların oranıhastaların oranı

1986’da % 17.41986’da % 17.4

1998’de % 13.81998’de % 13.8

Page NC et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2002; 21: 305a.

ABD’de 1930 – 1998 ABD’de 1930 – 1998 arasında arasında

Akciğer Kanseri Mortalite Akciğer Kanseri Mortalite OranlarıOranları

Alberg AJ, Samet JM. Chest 2003; 123: 21S-49S.

Wingo PA et al. J Natl Cancer Inst 1999; 91: 675-90.

Avrupa’da Değişen Avrupa’da Değişen EpidemiyolojiEpidemiyoloji

İnsidans, tedavi ve sağkalımdaki değişimlerin İnsidans, tedavi ve sağkalımdaki değişimlerin tanımlanmasıtanımlanması

European Cancer Incidence and Mortality (EUROCIM) European Cancer Incidence and Mortality (EUROCIM) veritabanı (İnsidans oranlarındaki eğilimler, 1978 – veritabanı (İnsidans oranlarındaki eğilimler, 1978 – 1997)1997)

EUROCARE veritabanı (Relatif sağkalım oranları)EUROCARE veritabanı (Relatif sağkalım oranları)

Eindhoven Cancer Registry (Histoloji ve yaşa göre Eindhoven Cancer Registry (Histoloji ve yaşa göre tedavi ile relatif sağkalımdaki değişimler, 1970 – 1997)tedavi ile relatif sağkalımdaki değişimler, 1970 – 1997)

Janssen M and Coebergh JW. Lung Cancer 2003; 41: 245-58.

SonuçSonuç İnsidans 70’lerden sonra dramatik değişmekteİnsidans 70’lerden sonra dramatik değişmekte

Erkeklerde; Erkeklerde; Danimarka, Finlandiya, Almanya, İtalya, Danimarka, Finlandiya, Almanya, İtalya, Hollanda, İsviçreHollanda, İsviçre ve ve İngiltereİngiltere’de’de 80’lerin başından itibaren 80’lerin başından itibaren

Erkeklerde; Erkeklerde; Estonya, İtalya, Hollanda, Polonya,Estonya, İtalya, Hollanda, Polonya, İskoçyaİskoçya’da’da hala çok yüksek insidanshala çok yüksek insidans

Erkeklerde; Erkeklerde; İzlanda, Norveçİzlanda, Norveç ve ve İsveçİsveç’te’te nispeten düşük nispeten düşük Kadınlarda; giderek artmakta ve halen yükselmekteKadınlarda; giderek artmakta ve halen yükselmekte Kadınlarda; Kadınlarda; Danimarka, İngiltere, İskoçyaDanimarka, İngiltere, İskoçya’da’da artış artış Kadınlarda; Kadınlarda; Hollanda, Macaristan, NorveçHollanda, Macaristan, Norveç ve ve İsveçİsveç’te’te

akciğer kanseri mortalitesinde ciddi artışakciğer kanseri mortalitesinde ciddi artış

Janssen M and Coebergh JW. Lung Cancer 2003; 41: 245-58.

Histolojik alt tiplere göreHistolojik alt tiplere göre

Bazı ülkelerde tanımlanamayan tümör oranı Bazı ülkelerde tanımlanamayan tümör oranı yüksekyüksek

Erkeklerde; önceleri skuamöz tip ve KHAK sık Erkeklerde; önceleri skuamöz tip ve KHAK sık görülürken, son yıllarda adenokarsinomda artışgörülürken, son yıllarda adenokarsinomda artış

Kadınlarda; tüm alt tiplerde artış olmakla Kadınlarda; tüm alt tiplerde artış olmakla birlikte, adenokarsinom nispeten daha yaygınbirlikte, adenokarsinom nispeten daha yaygın

Erkeklerde; Erkeklerde; İngiltereİngiltere ve ve İtalyaİtalya’da KHAK’de artış’da KHAK’de artış

Janssen M and Coebergh JW. Lung Cancer 2003; 41: 245-58.

Janssen M and Coebergh JW. Lung Cancer 2003; 41: 245-58.

Pattern of Lung Cancer in Turkey, Pattern of Lung Cancer in Turkey, 1994 – 19981994 – 1998

16 Merkez, Toplam 11.849 akciğer kanseri 16 Merkez, Toplam 11.849 akciğer kanseri olgusuolgusu

Erkek: % 90.4, Kadın: % 9.6Erkek: % 90.4, Kadın: % 9.6 Ortalama yaş: 58.4 (46 – 65)Ortalama yaş: 58.4 (46 – 65) Smoker: % 77.9, Ex-smoker: % 10.8 Smoker: % 77.9, Ex-smoker: % 10.8 Çevresel asbest maruziyeti: % 1, KOAH: % 18.1Çevresel asbest maruziyeti: % 1, KOAH: % 18.1 KHAK oranı: % 20.5KHAK oranı: % 20.5

Sınırlı evre: % 37.9Sınırlı evre: % 37.9

Yaygın evre: % 62.1Yaygın evre: % 62.1

Turkish Thoracic Society, Lung and Pleural Malignancies Study Group. Respiration 2002; 69: 207-10.

Türkiye’nin Akciğer Kanseri Türkiye’nin Akciğer Kanseri Haritası Projesi Haritası Projesi (Halen devam (Halen devam

etmekte…)etmekte…) Toplum tabanlı insidans çalışmasıToplum tabanlı insidans çalışması Epidemiyolojik, klinik ve tedavisel özelliklerEpidemiyolojik, klinik ve tedavisel özellikler İnsidans çalışması yapılacak iller:İnsidans çalışması yapılacak iller: İzmir, Bursa, Erzurum, Trabzon, Antalya, Diyarbakır, İzmir, Bursa, Erzurum, Trabzon, Antalya, Diyarbakır,

SivasSivas İnsidans çalışması dışındaki iller: İnsidans çalışması dışındaki iller: Ankara, İstanbulAnkara, İstanbul

İl sorumluları, Yardımcı araştırmacılarİl sorumluları, Yardımcı araştırmacılar Türkiye Koordinatörü: Doç. Dr. Tuncay GÖKSELTürkiye Koordinatörü: Doç. Dr. Tuncay GÖKSEL Araştırma zamanı: Araştırma zamanı: 01.01.2005 – 31.12.200501.01.2005 – 31.12.2005

Turkish Thoracic Society, Lung and Pleural Malignancies Study Group

TORTUM ŞELALESİ - ERZURUM

TANITANI

TORAKS DERNEĞİ

8.YILLIK KONGRESİ

27 Nisan – 1 Mayıs 2005

Hastaların % 90’ından Hastaların % 90’ından fazlası fazlası

ilk başvuru sırasında ilk başvuru sırasında semptomatiktirsemptomatiktir

ve ve göğüs radyografisigöğüs radyografisi ile ile

tanıdan şüphelenilirtanıdan şüphelenilir

Yeni Tanı Konulmuş 678 Olguluk Yeni Tanı Konulmuş 678 Olguluk bir Seride *bir Seride *

% 6 asemptomatik% 6 asemptomatik

% 27 primer tümöre ait semptomlar% 27 primer tümöre ait semptomlar

% 67 nonspesifik sistemik semptomlar % 67 nonspesifik sistemik semptomlar veya veya

metastatik hastalığı gösteren spesifik metastatik hastalığı gösteren spesifik

semptomlarsemptomlar

* Carbone PP et al. Ann Intern Med 1970; 73: 1003-24.

Semptomlar ve Bulgular Semptomlar ve Bulgular Sıklık Oranı (%) Sıklık Oranı (%)ÖksürükÖksürük 8 – 75 8 – 75 Kilo kaybı Kilo kaybı 0 – 68 0 – 68 Dispne Dispne 3 – 60 3 – 60 Göğüs ağrısı Göğüs ağrısı 20 – 20 –

49 49 HemoptiziHemoptizi 6 – 35 6 – 35 Kemik ağrısı Kemik ağrısı 6 – 25 6 – 25 Çomak parmakÇomak parmak 0 – 20 0 – 20 Ateş Ateş 0 – 20 0 – 20 HalsizlikHalsizlik 0 – 10 0 – 10 VCS obstrüksiyonu VCS obstrüksiyonu 0 – 4 0 – 4 Disfaji Disfaji 0 – 4 0 – 4

Wheezing ve stridorWheezing ve stridor 0 – 2 0 – 2

Primer Tümöre ait Semptom Primer Tümöre ait Semptom ve Bulgularve Bulgular

Beckles MA et al. Chest 2003; 123: 97S-104S.

Ekstratorasik Metastaz Semptom Ekstratorasik Metastaz Semptom ve Bulgularve Bulgular

Kemik tutulumuna bağlı ağrıKemik tutulumuna bağlı ağrı

Karaciğer tutulumuna bağlı halsizlik ve kilo Karaciğer tutulumuna bağlı halsizlik ve kilo kaybıkaybı

Adrenal bezler ve para-aortik lenf nodu Adrenal bezler ve para-aortik lenf nodu tutulumututulumu

Beyin ve spinal kord tutulumuna bağlı bulgularBeyin ve spinal kord tutulumuna bağlı bulgular

Lenf nodu tutulumu (supraklavikuler)Lenf nodu tutulumu (supraklavikuler)

Cilt tutulumuCilt tutulumu

Beckles MA et al. Chest 2003; 123: 97S-104S.

Endokrin Paraneoplastik Endokrin Paraneoplastik SendromlarSendromlar

KHAK’de Ektopik hormon üretimiKHAK’de Ektopik hormon üretimi

Anormal üretim (%) Klinik (%)Anormal üretim (%) Klinik (%)ACTH ACTH % 24 – 38 % 24 – 38 0 – 1 0 – 1 Alfa-MSH % 19 Alfa-MSH % 19 0 – 1 0 – 1 Beta-endorfin Beta-endorfin % 45 % 45 00Lipotrofin Lipotrofin % 54 % 54 00ADH ADH % 17 – 48 % 17 – 48 1 – 12 1 – 12 Oksitosin Oksitosin % 30 % 30 00Kalsitonin Kalsitonin % 40 – 73 % 40 – 73 0 – 3 0 – 3 Paratiroid hormon Paratiroid hormon % 27 % 27 0 – 8 0 – 8 Beta-hCG Beta-hCG % 33 % 33 00Gastrin Gastrin % 20 % 20 00Glukagon Glukagon % 11 % 11 00

Havemann K et al. SCLC, Berlin, Springer-Verlag, 1985:65.

Lambert-Eaton miyastenik sendrom Lambert-Eaton miyastenik sendrom

Periferik nöropatiPeriferik nöropati

Kortikal serebellar dejenerasyonKortikal serebellar dejenerasyon

Limbik ensefalitLimbik ensefalit

Visual paraneoplastik sendromVisual paraneoplastik sendrom

Nekrotizan miyelopatiNekrotizan miyelopati

Nörolojik Paraneoplastik Nörolojik Paraneoplastik SendromlarSendromlar

Radyolojik İncelemeRadyolojik İnceleme

Tanıda önemli Tanıda önemli KHAK genellikle santral KHAK genellikle santral

yerleşimliyerleşimli Sıklıkla bulky hiler ve Sıklıkla bulky hiler ve

mediastinal lenf nodlarımediastinal lenf nodları Düzensiz kenarlı parenkimal Düzensiz kenarlı parenkimal

kitle (% 41’e kadar)kitle (% 41’e kadar) Kaviteleşme nadirKaviteleşme nadir Mediastinal invazyon sıkMediastinal invazyon sık

Diagnostic imaging of lung cancer. Eur Respir J 2002; 19: 722-42.

Pozitron Emisyon Pozitron Emisyon Tomografi Tomografi

KHAK’de çalışma KHAK’de çalışma sayısı sınırlısayısı sınırlı

Klinik çalışma Klinik çalışma dışında dışında rutinde rutinde kullanılmasıkullanılması önerilmezönerilmez (D)(D)* *

* ACCP Evidence-based guidelines Chest 2003; 123: 1s-337s

Tüm bu bulgularla Tüm bu bulgularla KHAK’den şüphelenilirse KHAK’den şüphelenilirse

uygun tanısal yöntemlerle uygun tanısal yöntemlerle tanıya ulaşmak oldukça tanıya ulaşmak oldukça

kolaydırkolaydır

Tanısal YöntemlerTanısal Yöntemler Balgam sitolojisiBalgam sitolojisi ((ort. %66 duyarlık, %99 özgüllük;ort. %66 duyarlık, %99 özgüllük; duyarlık santral lezyonlarda % 71, periferikte % duyarlık santral lezyonlarda % 71, periferikte %

49)49)

BronkoskopiBronkoskopi (ort. duyarlık santral lezyonlarda % 88, periferikte % (ort. duyarlık santral lezyonlarda % 88, periferikte % 69)69)

İnce iğne aspirasyonu İnce iğne aspirasyonu (lenf nodu, metastaz)(lenf nodu, metastaz)

Torasentez / TorakoskopiTorasentez / Torakoskopi

Kemik iliği aspirasyon ve biopsisi Kemik iliği aspirasyon ve biopsisi (LDH yüksek ya da sitopeni varsa)(LDH yüksek ya da sitopeni varsa)

Değişik tanısal yöntemlerinDeğişik tanısal yöntemlerin (Bronkoskopi, TTİA, Balgam sitolojisi)(Bronkoskopi, TTİA, Balgam sitolojisi)

KHAK ile KHDAK KHAK ile KHDAK arasındaki ayırımda tanısal arasındaki ayırımda tanısal

hatası nedir ?hatası nedir ?

Hücre Tipi Doğruluğu Hücre Tipi Doğruluğu

Bir Meta-analiz Çalışması *Bir Meta-analiz Çalışması *

* Schreiber G and McCrory DC. Chest 2003; 123: 115S-128S.

21 Çalışmanın Meta-analiz 21 Çalışmanın Meta-analiz Özeti *Özeti *

21 çalışmada: Toplam 6305 hasta21 çalışmada: Toplam 6305 hasta TTİA, Balgam, Fırçalama, TBİATTİA, Balgam, Fırçalama, TBİA KHAK oranı 0.03 – 0.25 arasında değişmekteKHAK oranı 0.03 – 0.25 arasında değişmekte

KHAK vs KHDAK ayırımında Genel Tanısal KHAK vs KHDAK ayırımında Genel Tanısal Doğruluk: 0.98Doğruluk: 0.98 (0.94 ile 1.0 arasında değişmekte)(0.94 ile 1.0 arasında değişmekte)

KHDAK tanısında hata oranı ort. 0.02KHDAK tanısında hata oranı ort. 0.02 (0 – (0 – 0.07)0.07)

KHAK tanısında hata oranı ort. 0.09KHAK tanısında hata oranı ort. 0.09 (0 – (0 – 0.33)0.33)

* Schreiber G and McCrory DC. Chest 2003; 123: 115S-128S.

ACCP Rehberi ÖnerisiACCP Rehberi Önerisi Klinik ve radyolojik olarak kuvvetle KHAK Klinik ve radyolojik olarak kuvvetle KHAK

düşünülen olguda en kolay tanı yöntemi düşünülen olguda en kolay tanı yöntemi (balgam, bronkoskopi, TTİİA)(balgam, bronkoskopi, TTİİA) seçilmelidir (B) seçilmelidir (B)

KHAK için sitolojide tanı yanlışlıkları söz KHAK için sitolojide tanı yanlışlıkları söz konusu olabilir. Klinik ve radyoloji konusu olabilir. Klinik ve radyoloji desteklemiyorsa ileri inceleme yapılmalıdır desteklemiyorsa ileri inceleme yapılmalıdır (A)(A)

KHDAK için sitoloji (balgam, bronkoskopi, KHDAK için sitoloji (balgam, bronkoskopi, TTİİA) güvenilirdir (B)TTİİA) güvenilirdir (B)

* ACCP Evidence-based guidelines Chest 2003; 123: 1s-337s

Tümör BelirteçleriTümör Belirteçleri

Akciğer Kanseri için ideal bir belirteç Akciğer Kanseri için ideal bir belirteç yok !yok !

SCC SCC CEA KHDAKCEA KHDAK CYFRA, TPA, TPSCYFRA, TPA, TPS

NSENSE KHAKKHAK European Group on Tumor Markers. Anticancer Res 1999; 19: 2785-820.

Nöron Spesifik Enolaz Nöron Spesifik Enolaz (NSE)(NSE)

Düşük sensitivite (özellikle sınırlı Düşük sensitivite (özellikle sınırlı hastalıkta)hastalıkta)

Diğer daha az spesifik belirteçlerle Diğer daha az spesifik belirteçlerle kombinasyonkombinasyon

Plazma ya da serum örneği toplamada Plazma ya da serum örneği toplamada sorunlarsorunlar

Trombositler ve eritrositlerdeki NSETrombositler ve eritrositlerdeki NSE

Hemolizli örneklerden sakınılmasıHemolizli örneklerden sakınılması

Toplanan kanın 4 Toplanan kanın 4 o o C de saklanmasıC de saklanması

Serumun bir saat içinde ayrılmasıSerumun bir saat içinde ayrılması Ando S et al. Anticancer Res 2004; 24: 1941-6.

Nöroendokrin BelirteçlerNöroendokrin Belirteçler

Gastrin releasing peptide (GRP) Gastrin releasing peptide (GRP) Nöron spesifik enolaz (NSE)Nöron spesifik enolaz (NSE) Kromogranin A (CgA)Kromogranin A (CgA) SinaptofizinSinaptofizin Kreatinin kinaz BBKreatinin kinaz BB BombesinBombesin Nöral hücre adhezyon molekülü (NCAM)Nöral hücre adhezyon molekülü (NCAM)

Pujol JL et al. Lung Cancer 2003; 39: 131-38.

Yeni bir belirteç: ProGRPYeni bir belirteç: ProGRP Benign hastalıklar Benign hastalıklar % 5 hafif derecede artış (<75 pg/ml)% 5 hafif derecede artış (<75 pg/ml)

Renal yetersizlik ve GF bozukluğuRenal yetersizlik ve GF bozukluğu

Malign hastalıklar Malign hastalıklar % 5 orta derecede artış (50 – 120 % 5 orta derecede artış (50 – 120 pg/ml)pg/ml)

Nöroendokrin maligniteler ve renal Nöroendokrin maligniteler ve renal yetersizlikyetersizlik

KHDAKKHDAK % 4 artış (>120 pg/ml) % 4 artış (>120 pg/ml)

Squamöz tümörlerde daha yüksekSquamöz tümörlerde daha yüksek

KHAK KHAK Sınırlı hastalıkta % 60 – 70Sınırlı hastalıkta % 60 – 70

Yaygın hastalıkta % 75 – 90Yaygın hastalıkta % 75 – 90

Molina R et al. Clinical Biochemistry 2004; 37: 505-11.

Molina R et al. Clinical Biochemistry 2004; 37: 505-11.

Nöroendokrin Tümörlerde Tanı Nöroendokrin Tümörlerde Tanı KriterleriKriterleri * *

Tümör Tanım

Tipik Karsinoid Karsinoid morfolojili bir tümör ve 2 mm2 başına ikiden daha az mitoz, nekroz olmaması ve ≥0.5 cm

Atipik Karsinoid 2 mm2 başına 2 – 10 mitoz ile birlikte karsinoid morfolojili bir tümör veya nekroz (sıklıkla noktasal)

Büyük Hücreli Nöroendokrin Karsinom 1.NE morfolojili bir tümör 2.Yüksek mitotik oran (≥11/2 mm2), ortalama 70/2 mm2

3.Nekroz (sıklıkla geniş alanlarda)4.NSCLC sitolojik özellikleri5.Bir ya da daha fazla NE belirteçleri (NSE dışında) ile pozitif immünohistokimyasal boyanma ve/veya EM’de NE granülleri

Küçük Hücreli Karsinom 1.Küçük boyut (genellikle üç küçük lenfositin çapından daha küçük)2.Dar sitoplazma3.İnce granüler nüklear kromatin, zayıf veya olmayan nükleoller içeren nukleuslar4.Yüksek mitotik oran (≥11/2 mm2), ortalama 80/2 mm2

5.Sıklıkla geniş alanlarda sık nekroz

* Travis W et al. WHO International Histological Classificaton of Tumours, Springer, 1999.

ÇOBANDEDE KÖPRÜSÜ – ÇOBANDEDE KÖPRÜSÜ – Erzurum, HasankaleErzurum, Hasankale

İlhanlı hükümdarı Gazan Han’ın Veziri Emir Çoban Noyin İlhanlı hükümdarı Gazan Han’ın Veziri Emir Çoban Noyin tarafından 1297 – 1298 yılları arasında yaptırılmıştırtarafından 1297 – 1298 yılları arasında yaptırılmıştır

Sabrınız için teşekkürler…Sabrınız için teşekkürler…