MEMAHAMI GANGGUAN KOGNITIF PADA PENYAKIT ALZHEIMER BERDASARKAN TEMUAN NEUROIMAGING
Meredith N. Braskie1 dan Paul M. Thompson1, 2
1 Imaging Genetics Center, Laboratory of Neuro Imaging, Department of Neurology, UCLA School of Medicine, Los Angeles, CA 90095, USA2 Department of Psychiatry, Semel Institute for Neuroscience and Human Behavior, UCLA School of Medicine, Los Angeles,CA 90095, USA
ABSTRAK
Amiloid otak dapat diukur dengan menggunakan Positron Emission Tomografi (PET). Beberapa penelitian melaporkan amiloid berkorelasi dengan kognisi (kususnya memori tertentu), tergantung pada studi kohort dan domain kognitif yang dinilai. Pasien Alzheimer (AD) atau mereka yang berisiko tinggi mengalami AD, peforma kognitifnya tidak hanya berhubungan dengan kadar patologi klasik AD (plak amiloid dan neurofibrillary tangle), tetapi juga dipengaruhi oleh neurodegeneratif, neurokognitif, dan keadaan vaskuler. Review ini mengulas tentang neuroimaging terbaru yang berhubungan dengan defisit kognitif pada AD dan saran untuk penelitian di masa depan.
Pengantar
Dalam beberapa tahun terakhir, terjadi kemajuan studi pencitraan otak yang berfokus pada AD. Beberapa penelitian neuroimaging mengevaluasi perkembangan penyakit, penelitian lain mencoba memprediksi atau lebih memahami penurunan fungsi kognitif. Review ini meninjau bagaimana pencitraan otak mengungkapkan defisit kognitif pada AD, yang berfokus pada perkembangan 5 tahun terakhir. MRI struktural merupakan pemeriksaan pencitraan pilihan pada penelitian AD. Banyak studi meneliti bagaimana hubungan volume regio otak tertentu dengan fungsi kognitif pada kontrol, mild cognitif impairmet (MCI), dan penelitian-penelitian kohort mengenai AD. Korelasi antara struktur otak dan kognisi paling mudah untuk mendeteksi AD dan MCI dalam studi-studi kohort. Dalam beberapa studi kohort, memori sangat berkorelasi dengan ukuran lobus temporal dan muncul pada proses awal penyakit, termasuk hipokampus dan korteks entorhinal. Fungsi eksekutif dan kognisi global biasanya terjadi pada gangguan otak lebih luas, seperti : atrofi otak global, pelebaran ventrikel, dan ketebalan korteks otak di beberapa daerah [1-4]. Peforma pada fungsi eksekutif dan regio otak yang mendukung juga berkontribusi terhadap kemampuan memori episodik [5]. Penanda patologi AD adalah plak amiloid dan neurofibrillary tangles, yang menyebar di otak dengan pola stetreotipe. Perubahan pada gambaran MRI dan sinyal PET merupakan penanda progresifitas AD, namun masih terdapat perdebatan mengenai marker mana yang terbaik untuk mendeteksi perubahan awal [7,8]. Korelasi antara kognisi dan biomarker pencitraan seharusnya sangat kuat, terutama saat menilai tahap penyakit, biomarker menunjukkan variabilitas penurunan di daerah penting untuk fungsi kognitif yang sedang dievaluasi. Peforma kognitif tergantung pada tingkat neurodegenerasi karena patologi AD serta kondisi komorbiditas dan pilihan gaya hidup. Ditambah lagi, hubungan antara beban penyakit dan kognisi tergantung pada seberapa baik otak berhasil dapat mengkompensasi degenerasi itu (berdasarkan redundansi, plastisitas, atau mekanisme lain yang meningkatkan cadangan neurokognitif). Review ini membahas bagaimana hubungan pencitraan otak dengan perubahan kognitif dan perubahan patologi terkait AD. Kami fokus pada biomarker otak yang paling berhubungan langsung dengan AD, baik melalui hubungan yang diketahui atau melalui pemeriksaan perubahan kognitif longitudinal. Bila memungkinkan, kami menekankan pada prodromal AD, ketika perubahan kognitif spesifik lebih mudah dikenali dibanding yang lain. Banyak penelitian meneliti mengenai struktur otak dan kognisi pada pasien yang memiliki risiko terhadap AD (seperti apolipoprotein E Allel 4 (APOE4). Karena perubahan otak yang berhubungan dengan genotip mungkin timbul dari faktor-faktor yang tidak terkait dengan risiko AD, disini kami menfokuskan kepada amiloid dan perubahan longitudinal untuk mengidentifikasi risiko AD.
Hubungan Langsung Antara Amiloid Otak Dan Kognisi
Amiloid otak dinilai menggunakan PET (Kotak 1) dapat berhubungan langsung dengan kognisi pada pasien AD dan pada individu yang berisiko terhadap AD. Beberapa penelitian melaporkan hubungan yang signifikan antara sinyal PET dan memori episodik atau pengukuran fungsi kognitif yang mencakup memori episodik didalamnya [9-14]. Penelitian lain berfokus pada kognisi global, berkaitan dengan sinyal amiloid untuk pengukuran kognisi global yang telah dikenal [15-17]. Penelitian dalam jumlah kecil meneliti bagaimana sinyal amiloid berhubungan dengan memori episodik, didapatkan hubungan signifikan antara sinyal amiloid dan domain kognitif lain [18,19]. Penelitian-penelitian lain tidak mendeteksi hubungan yang signifikan antara sinyal amiloid dan kognisi [20-22]. Temuan yang berbeda ini kemungkinan dipengaruhi oleh perbedaan dalam metode, ukuran sampel, dan pilihan kohort. Secara khusus, studi yang tidak mendeteksi hubungan langsung antara sinyal amiloid dan kognisi sebagian besar difokuskan pada kontrol sehat yang lebih tua [20-22], sedangkan hampir semua studi mengenai sinyal amiloid terkait kognisi melibatkan subjek dengan gangguan kognitif. Kecuali satu penelitian pada kontrol yang menilai hubungan sinyal amiloid dengan fungsi kognitif, penulis menggunakan fungsi diskriminan yang menilai skor kognitif terbaik untuk membedakan dewasa tua dengan sinyal Pittsburgh Compound B (PIB) PET tinggi dan rendah [13]. Bahkan ketika kadar sinyal amiloid yang lebih besar tidak berhubungan langsung dengan peforma kognitif [15,23], beberapa studi menemukan amiloid masih berkorelasi dengan defisit kognitif di masa depan, termasuk pada kelompok kontrol (Kotak 2) [15,20,23,24]. Hubungan antara amiloid dan kognisi juga dapat beragam berdasarkan diagnosis. Landau dan rekan menemukan bahwa sinyal PIB terkait dengan penurunan kognisi global pada MCI, tetapi hanya penurunan memori di masa depan pada kelompok kontrol [15]. Penelitian lain menemukan bahwa sinyal amiloid berhubungan dengan memori episodik pada MCI, tapi tidak pada pasien AD atau kontrol [14]. Mormino dan rekan juga menemukan bahwa sinyal PIB berhubungan dengan memori episodik pada MCI, tapi hanya dalam satu kelompok (dua) kontrol [11]. Kami meneliti mengapa amiloid otak yang lebih tinggi berhubungan konsisten dengan kognitif - sebuah pertanyaan kunci untuk uji klinis di mana sinyal PIB tinggi kadang-kadang digunakan sebagai kriteria.
Neurodegenerasi Dapat Mempengaruhi Hubungan Amiloid Otak Dan Kognisi
Mormino dan rekan menemukan sinyal global PIB pada MCI dan kontrol, terkait dengan volume hipokampus. Saat indeks PIB dan volume hipokampus dinilai secara bersamaan untuk memprediksi memori episodik, volume hipokampus tetap menjadi prediktor yang signifikan, tetapi indeks PIB tidak. Hal ini menunjukkan bahwa, selain memiliki hubungan langsung dengan kognisi, efek amiloid otak pada kognisi dimediasi oleh volume hipokampus [11]. Sinyal amiloid tinggi adalah salah satu indikasi awal AD, sedangkan atrofi otak dan perubahan kognitif terdeteksi di kemudian hari [7]. Hal ini menjelaskan mengapa sinyal amyloid tinggi lebih berhubungan dengan dengan MCI [11,14,15]. Pada MCI yang terkait AD, neurodegenerasi terjadi lebih daripada kontrol. Pada saat proses AD telah berkembang cukup untuk menyebabkan penurunan kognitif, amiloid kemungkinan meningkatkan mekanisme lain yang mempengaruhi kognisi, seperti toksisitas yang disebabkan oleh neurofibrillary tangle, inflamasi, atau oligomer A [25]. Konsep neurodegenerasi memediasi hubungan amiloid-kognisi juga menjelaskan mengapa beberapa studi tidak menemukan hubungan yang signifikan antara sinyal amiloid dan kognisi pada pasien AD [14,15]. Amiloid otak meningkat dengan cepat di awal AD, tapi mungkin menetap saat penurunan kognitif berlangsung [7]. Penurunan kognitif dan biomarker AD lainnya seperti atrofi hippocampal dapat terus berkembang sementara deposisi amiloid otak mungkin tidak, mengakibatkan pemutusan antara amiloid dan peforma kognitif pada AD.
Gambar 1. Patologi otak pada berbagai tahap penurunan kognitif. Berikut kami tampilkan rata-rata proyeksi sinyal 2-(1-(6-[(2-[18F]fluoroethyl)(metil)amino]-2-naftil)Ethylidene)malononitril([18F] FDDNP) berdasarkan data cross-sectional dari individu dengan berbagai gangguan dan dihitung pada berbagai tingkat kinerja kognitif pada pasien AD dan MCI dan pasien dewasa tua dengan kognitif normal. Daerah merah adalah daerah dengan sinyal [18F]FDDNP lebih besar yang berhubungan dengan penurunan kognitif skor Z pada setiap voxel kortikal. Singkatan: AD, penyakit Alzheimer, MCI, gangguan kognitif ringan.
Beberapa studi lain juga mendukung gagasan bahwa amiloid otak pada lanjut usia non demensia menyebabkan gangguan kognisi melalui neurodegenerasi [20-22,26]. Dore dan kolega tidak menemukan korelasi langsung sinyal amiloid dengan kognisi, tapi sinyal amiloid yang lebih besar dikaitkan dengan penipisan korteks di parietal posterior dan lobus temporal dan daerah hipokampus hanya pada kontrol yang lebih tua dengan PIB+ (memiliki tingkat suprathreshold sinyal PIB global). Korteks yang lebih tipis di precuneus dan hipokampus dikaitkan dengan kinerja memori episodic yang buruk, bahkan setelah mengendalikan sinyal amiloid [21]. Penelitian lain mendapatkan hubungan signifikan peforma kognitif yang intak dengan sinyal PIB global yang lebih tinggi ditemukan pada orang dewasa yang lebih tua kognitif utuh antara tinggi sinyal PIB global dan volume yang lebih rendah kortikal, di daerah hipokampus, korteks temporal, dan cingulate anterior dan posterior. Volume otak regional di daerah tersebut juga terkait dengan kinerja memori [20]. Dalam dua studi lain dengan kontrol yang lebih tua, indeks PIB global yang tinggi tidak terkait langsung dengan kognisi atau dengan neurodegeneratif seperti MRI struktural atau fluorodeoxyglucose (FGD) PET. Namun, amiloid otak masih mamodulasi hubungan antara neurodegenerasi dan kognisi. Kontrol dengan PIB+ memiliki hubungan neurodegenerasi dan kognisi lebih kuat (khususnya, perburukan memori dan fungsi eksekutif [22] dan lebih cepat mengalami penurunan memori dibanding control dengan PIB- [23]).
Neurokognitif Dapat Mempengaruhi Patologi AD dan Kognisi
Neurokognitif didefinisikan sebagai variabilitas gejala klinis dalam berbagai tingkat patologi otak. Istilah ini mencakup baik kesehatan otak struktural dan kemampuan untuk mengkompensasi secara aktif keadaan patologis [27]. Cadangan mungkin dipengaruhi oleh dasar kecerdasan, pendidikan, dan keterlibatan kognitif seumur hidup. Satu studi besar terkait sinyal amiloid, struktur otak, dan kinerja kognitif pada kontrol dengan dan tanpa keluhan memori. Subyek PIB+ tanpa gangguan memori memiliki lobus temporal yang lebih besar dan memiliki verbal learning lebih baik dibanding kontrol dengan PIB-. Mungkin diperlukan lobus temporal yang lebih besar pada dewasa dengan PIB+ untuk mempertahankan kemampuan kognitif mereka. Sebaliknya, kontrol dengan PIB+ yang memiliki keluhan memori subyektif memiliki volume otak regional yang lebih kecil dan kognisi global dan memori visual yang lebih buruk dibanding kontrol dengan PIB- dengan keluhan memori. Ada kecenderungan dewasa dengan PIB+ tanpa keluhan memiliki volume substansia grisea lebih besar dibanding dewasa dengan PIB+ dewasa dengan keluhan memori [28]. Mungkin, kontrol dengan PIB+ yang memiliki keluhan memori pada dasarnya memiliki substansia grisea lebih sedikit dibanding mereka dengan keluhan memori, dengan demikian mereka memiliki cadangan neurokognitif lebih sedikit. Gagasan cadangan neurokognitif menunjukkan bahwa perbaikan struktur otak dan konektivitas melalui kognitif atau aktivitas fisik dapat membantu mengimbangi kerusakan patologis otak. Menariknya, aktivitas kognitif bahkan dapat mengubah deposisi amiloid, bukan hanya mengkonpensasi. Pada kontrol yang lebih tua, mereka dengan kognitif aktif dalam hidup mereka memiliki kadar amiloid otak yang mirip dengan kontrol muda, tapi mereka yang kurang aktif secara kognitif memiliki profil sinyal amiloid bahwa pasien menyerupai AD [29]. Demikian pula, penurunan longitudinal pada PET FDG metabolisme lebih lambat pada pasien AD dengan kecerdasan premorbid lebih tinggi dan, karenanya lebih besar cadangan kognitif [30].
Kondisi Vaskuler Dapat Mempengaruhi Kognisi Pada Orang Dewasa Tua
Pada otopsi, lebih dari 60% pasien AD dengan lesi substansia alba diduga berkaitan dengan risiko kardiovaskular [31]. Lesi ini tampak sebagai substansia alba hiperintens (WMHs) pada MRI otak T2-weighted. Mereka berkontribusi terhadap gejala yang meyerupai AD pada dewasa tua dengan kadar amiloid otak lebih tinggi [32]. Volume WMH Dasar [33,34] dan perluasan WMHs yang ada, meskipun tidak munculnya WMHs baru [35], keduanya terkait dengan penurunan kognitif masa depan, termasuk kognisi global [33], episodik memori [35], dan fungsi eksekutif [34,35]. WMHs di lobus temporal yang berhubungan dengan gangguan memori dan di lobus frontal berhubungan dengan perlambatan mental [36]. WMHs terkait dengan hipometabolisme FDG PET dan penurunan fungsi eksekutif, tetapi tidak berkorelasi dengan kadar A serebrospinal (CSF) [37], kadar amiloid berkorelasi dengan sinyal PET amiloid [38]. Hal ini menunjukkan bahwa WMHs tidak mempengaruhi amiloid, melainkan efeknya aditif dengan patologi tertentu AD [37].
Pencitraan Multimodal dan Defisit Kognitif
Pencitraan multimodal otak memungkinkan peneliti untuk mengevaluasi efek biomarker tertentu pada kognisi (seperti metabolisme glukosa) dan mengontrol efeknya terhadap yang lain (seperti volume hipokampus) untuk memperkirakan kontribusi relativitas masing-masing. Beberapa makalah telah mengevaluasi kontribusi relatif konektivitas struktural, dinilai menggunakan DTI, dan volume otak regional atau ketebalan korteks. Dalam dua penelitian besar, bahkan setelah mengendalikan volume hipokampus, DTI mean diffusivity (MD) di hipokampus lebih rendah (lebih intak) pada mereka dengan memori episodik yang lebih baik [39,40]. Penelitian lainnya menemukan pada dewasa yang lebih tua non demensia, pengukuran DTI di forniks [41] dan cingulum hipokampus [42] berkorelasi dengan kinerja memori lebih baik daripada volume hipokampus. Lee dan kolega juga menemukan bahwa, pada pasien AD dan orang dewasa non demensia, kinerja khusus untuk memori episodik dan fungsi eksekutif yang lebih baik terkait dengan Fractional Anisotrofi (FA) yang lebih tinggi (substansia alba lebih utuh) dalam forniks body [43], dimana serabutnya berasal dari hipocampus. Namun, berbeda dengan penelitian lain [39,40], ketika DTI dan volume hipokampus diukur bersamaan, hanya volume hipokampus secara signifikan berhubungan dengan peforma memori [43]. Berbeda dengan penelitian lain [39,40], penelitian oleh Lee dan rekan yang meneliti pasien AD [43]. Hasil yang berbeda dapat dijelaskan di mana myelin berdegenerasi di awal, seperti yang telah disebutkan sebelumnya [44]. Degenerasi hipokampus mungkin terlihat pada MRI lebih dari defisit mikrostruktur yang terlihat menggunakan DTI [42]. Namun, degenerasi hipokampus menjadi lebih luas, ia mulai membatasi kemampuan memori lebih dari integritas substansia alba. Gagasan ini didukung oleh penelitian lain di mana hubungan antara MD dan memori terkuat pada mereka dengan volume hipokampus normal [39]. Korelasi Biomarker Dengan Kognisi
Alzheimer Disease menyebabkan degenerasi otak masif dan menyebabkan defisit pada sebagian besar fungsi kognitif. Oleh karena itu, dalam studi kasus-kontrol AD, perbedaan dalam domain kognitif tertentu mungkin tampak berhubungan dengan berbagai perbedaan biomarker hanya karena berbagai marker semua perubahan dengan penyakit. Di sini, kami memilih penelitian dengan biomarker imaging dengan kognisi dalam prodromal AD dan kontrol. Kami fokus pada penelitian yang berkorelasi baik dengan perubahan-perubahan longitudinal dalam langkah-langkah pencitraan, maupun dengan perubahan longitudinal dalam pengukuran kognitif atau menyertakan biomarker CSF untuk AD. Hipokampus penting untuk memori episodik dan berdegenerasi pada awal AD. Beberapa studi meneliti hubungan hipokampus dengan kognisi. Satu penelitian menemukan bahwa kognisi global dan memori episodik tertunda terkait dengan jarak radial hippocampal - jarak dari setiap titik di permukaan hippocampal dengan inti medial hipokampus pada AD dan MCI, tapi tidak dalam kontrol [45]. Hal ini menekankan perubahan terkait AD dalam struktur hipokampus cenderung terdeteksi setelah terjadi penurunan kognitif yang jelas. Setelah mengontrol volume awal hipokampus, kinerja memori berkorelasi dengan jarak radial hipocampal terutama di CA1 hippocampus [45], region tempat deposisi awal neurofibrillary tangle pada awal AD [46]. Selain itu, penurunan sinkronitas longitudinal resting-state functional MRI (rs-fMRI) hipokampus dan singulata posterior kiri dikaitkan dengan penurunan kinerja memori episodik yang lebih berat [47]. Ketika dilakukan analisis neokorteks, atrofi lobus medial temporal pada kontrol diasosiasikan dengan penurunan kinerja memori verbal episodic lebih berat dan dasar AD terkait CSF biomarker [48]. Pada MCI, atrofi lobus temporal luas juga berkorelasi dengan penurunan kognisi global dan episodik memori yang lebih berat [49]. Pada MCI, penurunan memori secara khusus dikaitkan dengan atrofi korteks entorhinal, sedangkan atrofi lobus frontal diasosiasikan dengan penurunan fungsi eksekutif. Penurunan semantik (kategori) kefasihan yang terkait dengan tingkat atrofi dalam jaringan yang lebih luas yang mencakup lobus temporal bilateral, lobus frontal kiri, dan cingulate anterior kiri [50]. Struktur ventrikel lateral merupakan penentu paling tinggi dari semua neuroimaging pada pasien AD dalam membedakannya dari kontrol [51]. Beberapa pengukuran lain ada pasien AD dan orang dewasa yang lebih tua non-demensia, perbedaan permukaan ventrikel terkait dengan kognisi global, penurunan kognitif longitudinal, dan kadar protein A42 CSF [52], yang berkurang pada pasien AD [53]. Penurunan fungsi eksekutif dikaitkan dengan pelebaran cornu ventikel lateral di frontal kanan dan temporal kiri [54].
Kesimpulan
Pada pasien AD dan mereka yang berisiko, amiloid otak mempengaruhi kognisi secara tidak langsung, melalui proses neurodegeneratif. Pengukuran kondisi otak lain, termasuk kondisi vaskuler, perbedaan struktur otak dan konektivitas sepanjang hidup dapat mempengaruhi patologi AD yang terdeteksi melalui perubahan kognitif. Studi longitudinal dan studi dengan biomarker pencitraan dari modalitas multipel memberikan wawasan berharga mengenai defisit kognitif di AD (Kotak 3)
Jurnal Reading Stase NeurobehaviourKepada yth : dr. Yuliarni Syafrita, Sp.S
MEMAHAMI GANGGUAN KOGNITIF PADA PENYAKIT ALZHEIMER BERDASARKAN TEMUAN NEUROIMAGING (Dikutip dari : Elsevier. Trends in Cognitive Sciences October 2013, Vol. 17, No.10)
Tanggal: 17 Oktober 2013Nama: dr. Lydia SusantiNo Urut: 210111Pembimbing: dr. Hj. Yuliarni Syafrita, Sp.SModerator: dr. Meiti Frida, Sp.S(K)Opponen: dr. Alfirdian Irwan dr. Edinirwan
BAGIAN NEUROLOGIFAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ANDALASRS M DJAMIL PADANG2013Jurnal Reading Stase NeurobehaviourKepada yth : dr. Asrizal Asril, Sp.S.M.Biomed
MEMAHAMI GANGGUAN KOGNITIF PADA PENYAKIT ALZHEIMER BERDASARKAN TEMUAN NEUROIMAGING (Dikutip dari : Elsevier. Trends in Cognitive Sciences October 2013, Vol. 17, No.10)
Tanggal: 17 Oktober 2013Nama: dr. Lydia SusantiNo Urut: 210111Pembimbing: dr. Hj. Yuliarni Syafrita, Sp.SModerator: dr. Meiti Frida, Sp.S(K)Opponen: dr. Alfirdian Irwan dr. Edinirwan
BAGIAN NEUROLOGIFAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ANDALASRS M DJAMIL PADANG2013Jurnal Reading Stase NeurobehaviourKepada yth : dr. Hadril Busuddin, Sp.S.MHH
MEMAHAMI GANGGUAN KOGNITIF PADA PENYAKIT ALZHEIMER BERDASARKAN TEMUAN NEUROIMAGING (Dikutip dari : Elsevier. Trends in Cognitive Sciences October 2013, Vol. 17, No.10)
Tanggal: 17 Oktober 2013Nama: dr. Lydia SusantiNo Urut: 210111Pembimbing: dr. Hj. Yuliarni Syafrita, Sp.SModerator: dr. Meiti Frida, Sp.S(K)Opponen: dr. Alfirdian Irwan dr. Edinirwan
BAGIAN NEUROLOGIFAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ANDALASRS M DJAMIL PADANG2013Kotak 1
Kotak 3
Banyak studi cross-sectional besar mengenai AD mengkorelasikan biomarker dengan penurunan kognitif logitudinal ([15,20,52]). Hal ini penting untuk memprediksi penurunan kognitif [ 83 ]. Namun, lebih banyak studi yang mengkorelasikan perubahan biomarker otak longitudinal dengan perubahan kognitif longitudinal ([89]) menjelaskan bagaimana biomarker ini berhubungan dengan defisit kognitif tertentu. Banyak korelasi antara amiloid PET dan kognisi menggunakan indeks global (numeric sumary) yang berasal dari sinyal amiloid PET, hanya beberapa yang memeriksa sinyal amiloid PET menggunakan analisis voxel-wise [9,10] atau regions-of-interest [16,24]. Numeric sumary membatasi jumlah perbandingan statistik, namun praktis untuk studi klinis, sedangkan analisis voxel-wise amiloid PET dapat membantu mencari hubungan fungsi kognitif dengan pola amiloid regional otak. Untuk mengidentifikasi lebih baik proses patologis yang meningkatkan gejala kognitif spesifik, peneliti menguji hubungan antara kognisi dan pencitraan sementara mengontrol tingkat biomarker dari modalitas lain. Hubungan antara biomarker dan kognisi adalah penyakit tahap-tergantung , sehingga fokus penelitian ini pada tahap penyakit tertentu sangat penting untuk memahami perubahan kognitif . Saat ini, penilaian 'memori' atau ' fungsi eksekutif ' seringkali didasarkan pada skor komposit yang terdiri dari nilai tes yang bervariasi dari studi ke studi (misalnya, skor komposit untuk 'eksekutif' ,' frontal lobe ' , atau fungsi 'non - memori ' mungkin termasuk memori kerja [18,25,35,90] dan kefasihan lisan [ 25,35,90 ] atau hanya fleksibilitas mental dan respons inhibisi [ 11,24,91 ] ) . Standarisasi tindakan kognitif akan membantu untuk menginterpretasikan hasil dalam konteks temuan sebelumnya. Studi pencitraan besar pada orang dewasa dengan kognitif utuh telah mengeksplorasi bagaimana varian gen risiko AD berhubungan dengan penilaian otak [92-94]). MRI mendatang studi genetika pada orang dewasa yang sehat juga harus mengevaluasi amiloid dan tau patologi dan korelasi mereka dengan kognisi , sehingga efek gen terkait dan tidak terkait dengan patologi AD dapat dibedakan. Kemajuan teknologi pencitraan dapat meningkatkan pemahaman kita tentang perubahan otak yang terkait dengan kognisi pada AD. Ultrahigh-field-7 T MRI memiliki resolusi lebih tajam terhadap struktur mikro hippocampal, mengungkapkan subregional hippocampal dan lapisan molekul dapat dihubungkan dengan kognisi [95]. Connectomics ,yang mengukur organisasi, efisiensi, dan kecepatan otak, mulai diterapkan dalam penelitian AD [93,96-98]. Mengevaluasi tindakan konektivitas dari waktu ke waktu dan dalam hubungannya dengan tes kognitif tertentu - terutama di prodromal AD- akan memberikan wawasan baru ke dalam sirkuit defisit kognitif yang mendasari dalam AD .
Sebelumnya, diagnosis AD definitif itu mungkin hanya melalui otopsi dengan menilai penanda neuropatologi - plak amiloid dan neurofibrillary tangle [6]. Tetapi sulit menentukaan jarak antara munculan klinis dengan waktu meninggal dan hubungan kognisi pra-mortem dengan pola plak dan tangle yang ditemukan pada otopsi. Baru-baru ini, metode baru telah memungkinkan kita untuk mengevaluasi kadar amiloid pada otak pada manusia hidup menggunakan PET. Hal ini sangat meningkatkan kemampuan kita untuk memahami defisit kognitif dalam AD dan perkembangan penyakit [59]. Memang, time-lapse movies yang melacak lintasan penyakit berdasarkan yang sinyal amiloid pada tahap penyakit yang berbeda telah dibuat menggunakan model regresi yang menghubungkan PET dengan gangguan kognitif atau severitas penyakit [9] (Gambar 1) . Selain itu, pada non-demensia dengan sinyal amiloid PET lebih tinggi lebih memiliki kemungkinan penurunan kognitif dari waktu ke waktu, sedangkan pada pasien dengan kadar amiloid rendah cenderung mengalami penurunan kognitif dalam jangka pendek [24,60] .Kadar amiloid otak dapat diukur secara in vivo menggunakan berbagai radiotracers sensitif terhadap amiloid otak. Konsep amiloid PET pada manusia dimulai pada tahun 2002, dengan menggunakan 2-(1-(6-[(2-[18F]fluoroethyl)(metil)amino]-2-naftil)Ethylidene)malononi-trile (dikenal sebagai FDDNP)[61]. FDDNP PET adalah satu-satunya yang menggunakanamiloid probe yang juga menilai neurofibrillary tangle pada manusia.PET Probe N-metil[C]2-(4-methylaminophenyl)-6-hydroxybenzothiazole(dikenal sebagai PIB) diperkenalkan pada tahun 2004 [62] . PIB mengikat amiloid dengan spesifisitas yang tinggi, tetapi tidak untuk neurofibrillary tangle . Ia memiliki rasio signal-to-noise yang lebih tinggi dari FDDNP , tapi radiotracer 11C digunakan untuk melabel PIB memiliki waktu paruh radioaktif lebih pendek daripada radiotracer 18F terkait dengan FDDNP, sehingga scan harus dilakukan lebih cepat setelah pembentukan probe. Probe terbaru amiloid PET termasuk [18F]30-F-PIB(flutemetamol)[63],18FAV -45(Florbetapir)[64] , dan 18F-AV-1(florbetaben)[65]. Seperti PIB , pelacak ini khusus untuk amiloid, tapi seperti FDDNP , tapi memiliki half life lebih lama, sehingga lebih praktis Semua PET ini digunakan relatif luas , seperti FDG PET dan perfusi. Seiring dengan MRI dan computerized tomography (CT), PET telah digunakan untuk mengevaluasi AD selama dua dekade. Deposisi amiloid neuropatologis harus dibedakan dari ukuran PET amiloid, yang mungkin menyoroti hanya sebagian kecil dari otak yang sebenarnya patologi [66] . Di sini , ' sinyal amiloid ' mengacu pada sinyal PET dirancang terutama untuk mengukur amiloid otak .
1
