Mekanisme Terapi Lithium Berkepanjangan Yang Disebabkan Diabetes Insipidus Nefrogenik

Mekanisme terapi lithium berkepanjangan yang disebabkan diabetes insipidus nefrogenik

Nephrogenic diabetes insipidus is a clinical sub-type of a diversely expounded disorder, named diabetes insipidus. It is characterized by inability of the renal cells to sense and respond to the stimulus of vasopressin. Amongst its various etiologies, one of the most inevitable causes includes lithium-induced instigation. Numerous studies reported marked histological damage to the kidneys upon long-term treatment with lithium. The recent researches have hypothesized many lithium-mediated mechanisms to explain the damage and dysfunction caused in the kidneys following lithium exposure. These mechanisms, widely, intend to justify the lithium-induced electrolyte imbalance, its interference with some vital proteins and a specific steroidal hormone, obstruction caused to a certain imperative transducer pathway and the renal tubular acidification defect produced on its prolonged therapy. Thorough study of such mechanisms aids in better understanding of the role of lithium in the pathophysiology of this disorder. Hence, the ameliorated knowledge regarding disease-pathology might prove beneficial in developing therapies that aim on disrupting the various lithium-mediated pathways. Hence, this may effectively lead to the demonstration of a novel treatment for nephrogenic diabetes insipidus, which is, at present, limited to the use of diuretics which block lithium reuptake into the body.

1. Introduction

Diabetes insipidus is a disorder associated with increased fre- quency and amount of urine being excreted from the body which results in a wide range of after-math manifestations such as driving urge of thirst, owing to the loss of a large quantity of fluids from the body. Excretion of urine in this disorder occurs in much diluted form. Conventionally, diabetes insipidus was always associated with the deficiency of the hormone – vasopressin (also known as antidiuretic hormone), but gradually, with more researches and studies conducted on this disorder, it became clear that it, indeed, might occur due to certain reasons other than the deficiency of vasopressin. One of these other reasons includes dysfunction of the kidneys, in which the cells (especially the distal segment of the nephrons) of the affected kidneys

stop responding to the stimulus of vasopressin secreted in normal/ sufficient quantity. This type of malfunction of kidneys may be genetic or acquired but the former one is its most commonly found cause. The subtype of diabetes insipidus occurring due to the imbalance caused in the secretion of vasopressin is generally known as neurogenic diabetes insipidus. The other sub-type of this disorder involving the kidney malfunction is named as nephrogenic diabetes insipidus (John and Day, 2012; Vaisbich et al., 2009).

Nephrogenic diabetes insipidus (NDI) is a form of diabetes ins- ipidus characterized by the unresponsiveness of the distal nephrons of renal tubules towards vasopressin. The conventional reasons known for the etiology of lithium induced nephrogenic diabetes insipidus have been listed in Table 1 (Bichet, 2006).

Owing to the location of the mentioned genes on only X-chromo- somes, males are generally the ones to be presented with the typical symptoms of this disorder which mainly include polyuria, polydipsia, mental confusion caused due to dehydration, constipation, recurring fever and bedwetting. Females may or may not exhibit these sym- ptoms if they are merely the heterozygous carriers of the mutated genes (Sasaki, 2004). Most recent researches have concluded novel lithium-related causes of this disorder. These include lithium induced dysregulation of renal prostaglandins, variations in purinergic signal- ing and alterations in the phosphatidylinositol signaling pathway. The above listed modifications are owed to the lithium-induced inhibition in the cAMP formation (Sim et al., 2014).

2. Lithium therapy and toxicity

Lithium is being clinically used for the treatment of mania and depression since mid-19th

century. Its use is not only limited to the treatment but is also recommended for the prophylaxis of bipolar disorder. Its specific effectiveness to treat mania made it the first-line

treatment for the disorder (Shorter, 2009). Although the lithium treatment was highly effective, its side effects and toxicity took over its positive aspects and led to its decline. Owing to the narrow therapeutic index of lithium, its therapy in the treatment of mania requires a stern monitoring, on the part of the prescribers, in terms of its plasma concentrations in the body of individual patient. This monitoring is necessary because of the high risks of toxicity associated with lithium therapy. Lithium is reasonably infamous for causing loss of glomerular function (Thomsen and Shirley, 2006; Malhi et al., 2013). Other dysfunctions caused in the body following lithium therapy include are listed in Table 2. (Muller-Oerlinghausen et al., 2012; Kibirige et al., 2013; Wright and Salehian, 2010; Edokpolo and Fyyaz, 2012; Netto and Phutane, 2012)

This review will now focus only on the nephrotoxic effects caused by prolonged lithium therapy.

3. Pathophysiology of lithium-induced nephrogenic diabetes insipidus

Since the clinical evolution of lithium therapy, the most inceptive matter which grabbed the eyes of the practitioners was the inability of the kidneys to concentrate urine following treatment with lithium. The above observation developed a keen interest of the researchers for exploring various interactions of lithium with the renal cells. After many studies conducted in this respect, it was observed that the patients receiving lithium therapy presented with a problem of renal dysfunction at some stage of the therapy (Schrier, 2006). Later, these speculations were validated by various studies that lithium, indeed, was scathingly responsible for the induction of certain serious dysfunctions in the kidneys which were later found to be analogous to the impairments caused in the disorder of Nephrogenic Diabetes Insipidus. The most prominent histological defect observed in the

kidneys after lithium treatment was formation of cysts in the cortical and medullary tubules. Moreover, the distal and collecting tubules were found to dilate to a physiologically abnormal extent. Further, on more prolonged therapy of lithium, focal segmental glomerulosclero- sis develops (Choudhury and Ahmed, 2006). Also, the incidence of polyuric syndrome and the increased formation of microcysts in lithium-treated rats made a clear indication of the involvement of lithium in the dysfunction caused in kidneys (Kjaersgaard et al., 2014). Other than these defects, lithium was also found to be responsible for the desensitization of the renal cells towards the stimuli of vasopres- sin. The exact explanation of the desensitizing effect of lithium on the renal cells has not yet been given. However, several hypothetical mechanisms have been proposed at the molecular level according to which various pathways can lead to the desensitization of the renal cells following lithium treatment (Nielsen et al., 2008). Moreover, a decrease in the number of renal cells, particularly collecting duct cells, was also observed leading to the conclusion that lithium therapy might also be directly responsible for the destruction of renal cells. This renal cell-destruction might be considered responsible for the unresponsiveness of the deteriorated cells towards the stimulus of vasopressin (Christensen et al., 2004). There are various proposed explanations for the justification of the numerous alterations caused in the body upon lithium exposure, which are discussed in the following context.

3.1. Lithium alters the regulation of the expression of epithelial sodium channel

Lithium resembles the successive two members of its group in the modern periodic table, viz., sodium and potassium, in many respects. Henceforth, the various alterations in the normal

physiology of the body concerning sodium cation were amongst the initial observations made regarding the interactions of lithium in the body. Serious electrolyte imbalance is caused in the body after the intake of, even, the normal therapeutic doses of lithium. It has been proven that lithium therapy induces certain vulnerable conditions which lead to excretion of large amount of sodium from the body, hence leading to natriuresis. The explanation for this event can be given as follows. The epithelial sodium channel (ENaC) in the cortical collecting tubule, specifically located on their apical membrane, serves as the prime gateway for the entry of lithium into the renal tubules (Kellengerger and Schild, 2002). The epithelial sodium channel in the kidneys (specifically the distal tubules and cortical collecting tubules) physio- logically performs the function of transporting sodium ions across the epithelial membrane. However, due to the similarities in the size and other properties of lithium with sodium, lithium can earnestly substitute sodium and thus can be easily transported across the epithelial membrane. The significance of this event is the reabsorption of lithium from the renal tubules into the body. Since, at the outset, this channel was originally meant for the reabsorption of sodium into the body, its preoccupation by lithium markedly reduces the extent of sodium reabsorption, consequentially leading to natriuresis (Loffing, 2004). Apart from this channel, there are some other minor channels which regulate the transport of sodium ion across the renal mem- branes, to a small extent. These include – the type 3 epithelial sodium-hydrogen exchanger present in the proximal tubules of the nephron (NHE3) and the sodium/potassium/2chloride exchanger present in the ascending limb of loop of Henle (NKCC2). The former one is involved in the regulation of fluid and electrolyte homeostasis and pH balance in the body through the exchange of sodium present in the renal tubules with the hydrogen ion (or proton) present inside the cytosol of the renal cells. The removal of excess protons in the course of this exchange helps preventing acidosis in the body and also acts as a reabsorption mechanism for the sodium ions. The latter exchanger is also another way of reabsorption of sodium from the urine into the body. On account of the same reasons, as in the case of

epithelial sodium channel, lithium diligently replaces sodium to be transported through both of these exchangers and get reabsorbed into the body, in place of sodium, further increasing the compass of natriuresis (Alexander and Grinstein, 2009; Kwon et al., 2000). Since the sodium cation is one of the ions which are critically involved in the maintenance of osmotic homeostasis in the renal environment, any kind of disproportional variation caused in the sodium ion concentrations affects the kidneys in more than one way (Danziger and Zeidel, 2014). It is appreciably acknowledged that reabsorption of sodium helps in the reabsorption of excessive fluid present in the filtered urine, which would otherwise be drained off from the body. Henceforth, with decrease in the reabsorption of sodium (owing to lithium), fluid reabsorption is also remarkably reduced. The above observation has been contemplated as the reason of the characteristic unrestrained fluid loss, in the form of excessive urination, seen in diabetes insipidus (Meneton, 2000). Moreover, increased concentra- tion of sodium ion in the urine severely disrupts the osmotic balance, leading to osmotic stress. This induced-osmotic stress is largely responsible for the apoptosis of the renal cells due to the activation of tumor necrosis factor-alpha. Besides, sodium transport across the renal tubular cells has a pivotal role in the maintenance of the renal blood flow. With the incidence of imbalance in the renal sodium transport (due to the interference of lithium), renal blood flow is also disrupted – resulting in ischemic tubular injury and hypoxia, which further aggravate the renal cell apoptosis. Various other outcomes of the osmotic imbalance include – rearrangement of the cytoskeleton of the renal cells (leading to internal cellular injury), inhibition of DNA replication and disruption of the normal processes of transcription and translation – which adversely affect the renal cellular population, destruction of various vital cellular proteins and mitochondrial damage due to polarization of its outer and inner membranes (Burg et al., 2007). All these events collectively constitute the damage caused to the renal cells due to the electrolyte imbalance caused by the

interference of lithium with the normal physiology of sodium. Hence, this cellular damage caused to the kidneys might be one of the major pathways leading to the pathogenesis of lithium-induced nephrogenic diabetes insipidus Fig. 1.

3.2. Interaction of lithium with aldosterone

Aldosterone is a steroidal hormone found in human body, belong- ing to the family of mineralocorticoids. All the members of the mineralocorticoid family are secreted by a special layer of tissue termed as zona glomerulosa, which is present in the outer part of the adrenal cortex section located on adrenal glands present superior to each kidney (Tortora and Derrickson, 2006). The carriage of the protein molecules (which form the basic structure of the epithelial sodium channel) to the surface of the distal renal cellular membrane is said to be governed by aldosterone, along with several corticoster- oids and other hormones such as angiotensin II, vasopressin and insulin/insulin like growth factor 1. However, out of all the involved hormones, aldosterone is endowed to have the most prominent role in the concerned aspect (Young and Hammond, 2007; Loffing and Korbmacher, 2009). Three regions on the nephron namely – the late distal convoluted tubule, the connecting tubule and the collecting duct collectively incorporate a region termed as aldosterone-sensitive distal nephron (ASDN). The aldosterone-sensitive epithelial sodium channels present in this particular region are said to be regulated manifestly by the stimulus of aldosterone (Nesterov et al., 2012). Besides, various studies have shown that aldosterone upregulates the physiology of this channel by mediating a cascade of events described as follows. Aldosterone is responsible for the induction of a protein named as serum- and glucocorticoid-regulated kinase-1 (SGK1). This protein is involved in the process of phosphorylation of Nedd4-2 (neural precursor cell expressed, developmentally down-regulated 4-2). Nedd4-2 is a critical ubiquitin-protein ligase which is known for

its degradative role and, hence, proved to be involved in the inhibition of epithelial sodium channel (ENaC) due to the interaction of its WW domains with the PPxY motif present on the C-terminal of every subunit of ENaC. Owing to the aldosterone-mediated phosphorylation of Nedd4-2, it is made to interact with certain 14-3-3 protein isoforms (which are also induced by aldosterone). The interactions of phosphorylated-Nedd4-2 with 14-3-3 protein isoforms result in a reduced affinity of the WW domains of Nedd4-2 for epithelial sodium channel. As a consequence of these events, aldosterone is able to elevate the tenacity of the epithelial sodium channels at the apical membranes of the aldosterone-sensitive distal nephron region, thus, accounting for their upregulation (Henry et al., 2003; Bhalla et al., 2005; Ichimura et al., 2005). Later it was found that, other than the direct phosphorylation pathway of Nedd4-2, aldosterone can also affect the affinity of Nedd4-2 for epithelial sodium channel via an alternate pathway involving ERK-mediated phosphorylation. ERK (extracellular-signal regulated kinase) is physiologically involved in phosphorylating certain motifs present on ENaC, which increases the affinity of Nedd4-2 towards it. Aldosterone causes the phosphoryla- tion of ERK resulting in inhibition of the above described pathway. This inhibition elicits the same response as that obtained by the phosphorylation of Nedd4-2 itself. Hence, aldosterone modulates the upregulation of ENaC quite sturdily. Moreover, the above mentioned pathways (mediated by aldosterone) also help in regulating the cell surface density of the epithelial sodium channel (Falin and Cotton, 2007). Researches done in concern of studying the interactions

between lithium and aldosterone showed that lithium therapy is responsible for decreasing the responsiveness of the tubular cells towards aldosterone and its prolonged use was found to be in direct proportion of the reduced ability of aldosterone to regulate the expression of epithelial sodium channel (Nielsen et al., 2006). The epithelial sodium channel, as described earlier in this review, forms the most pivotal regulatory pathway for the reabsorption of sodium ions into the

body. Since, following lithium therapy, the pathways mediated by aldosterone (which are necessary for the upregulated expression of ENaC) are found to be downregulated, all the adverse changes related to the reduced expression of ENaC (which have already been discussed in this review in the section 3.1.) are seen. Henceforth, the interactions of lithium with aldosterone might be one of the crucial pathways which lead to the pathogenesis of nephro- genic diabetes insipidus Fig. 2.

3.3. Lithium inactivates adenylyl cyclase/inhibits cAMP production

The antidiuretic hormone – vasopressin, during the normal physiological state of the body, binds to a specific type of G-protein (guanyl-nucleotide regulatory protein) coupled receptors termed as V2 receptors, present on the basolateral membrane of the principal cells of the collecting tubules of renal cortex as well as renal medulla. Binding of vasopressin to V2 receptor leads to the activation of adenylyl cyclase-cAMP pathway. This pathway, via mediating the activation of protein kinase A (PKA), is thereby accountable for the

phosphorylation of aquaporin-2 (AQP2). AQP2 is a water channel, whose principle function is to reabsorb excess water filtered in the urine. This whole pathway, hence, plays an important role in concentrating the urine. Aquaporin-2, in a preformed structure, is initially present in the intracellular vesicles of the renal tubular cells. The process of its phosphorylation is vital for its translocation and insertion into the apical membrane of the principal cells of the collecting duct. This partial exocytosis and cell-membrane inhabita- tion of aquaporin-2 water channel makes it capable of performing its physiological function viz., reabsorption of water, which concentrates the urine (Li et al., 2006).

Prolonged lithium therapy has been related with decreased prod- uction of cAMP in the body. The inactivation of the enzyme adenylyl cyclase can be accountable for the above observation. Several mec- hanisms have been proposed to explain the molecular basis of the inactivation of adenylyl cyclase upon lithium treatment. One of these mechanisms is the inhibition of GSK3-beta (Glycogen synthase kinase 3-beta). GSK3-beta is a protein encoded on GSK3-beta gene. Although its main function is the reduction of glycogen reserves in the liver by inactivating the enzyme glycogen synthase via phosphorylation path- way, it also plays a critical role in maintaining fluid balance in the body by regulating the expression of aquaporin-2. The latter function is executed by controlling the activity of adenylyl cyclase. Lithium has shown to inhibit GSK3-beta by both direct and indirect mechanisms which result in a decrease in the activity of adenylyl cyclase. The direct inhibitory mechanism involves unambiguous binding of lithium to GSK3-beta molecule, causing the inhibition of its activity whereas the indirect mechanism involves the phosphorylation of a specific site (serine-9) present on the N-terminal of GSK3-beta molecule. The serine-9 site is detrimental in the functioning of GSK3-beta. Hence, its phosphorylation leads to inhibition of the activity of GSK3-beta. The indirect mechanism is more augmented than the direct mechanism, in vivo (Li et al., 2007). Also, it has been demonstrated by various studies that GSK3-beta is one of the modulators of cyclooxygenase-2 (COX-2). Hence, the inhibition of GSK3-beta results in the upregula- tion of the expression of COX-2. This further leads to an increased production of prostaglandin-E2 (PGE2). Both COX-2 and PGE2 are speculated to be involved in impeding the water reabsorption, possibly, by modulating the expression of aquaporin-2 via adenylyl cyclase pathway. Thus, lithium induced inhibition of GSK3-beta is critically responsible for the inactivation of adenylyl cyclase, further reducing cAMP production (Rao et al., 2010). Another mechanism by which lithium interferes with the

adenylyl cyclase pathway is its interference with the magnesium ions (Mg2 þ ). Magnesium ions are a necessary cofactor for the activity of the enzyme – adenylyl cyclase and are also required for its activation. Adenylyl cyclase activation by magnesium ions is owed to their chelating role

by which they remove the inhibitory ATPH3- moiety from the substrate. However, lithium is

saidtocompetewiththemagnesiumionsfortheMg2þ bindingsites present on the G-protein coupled receptors and hence becomes a hindrance in the activation of adenylyl cyclase enzyme (Mann et al., 2009; Birnbaumer et al., 1985). Moreover, it has been found by various studies that elevated cAMP level in the body reinforces the process of transcription of aquaporin-2. This increases the production of the aquaporin-2 water channels at the genetic level. However, with decrease in the intracellular levels of cAMP, the transcription of aqu- aporin-2 also gets inhibited (Sasaki, 2008). Henceforth, the inhibition of adenylyl cyclase and decreased levels of cAMP directly results in the downregulation of the expression of aquaporin-2. These events, thus, consequentially lead to inability of the kidneys to concentrate urine despite normal or elevated levels of vasopressin in the body, portray- ing the characteristic feature of nephrogenic diabetes insipidus. Therefore, the inactivation of adenylyl cyclase-cAMP pathway is one of the strongest proposed mechanisms which might be involved in the pathophysiology of lithium-induced nephrogenic diabetes insipi- dus Fig. 3.

3.4. Lithium induces distal tubular acidification defect

Distal tubular acidification defect (also known as distal tubular acidosis) is a disorder characterized by inability of the kidneys to excrete acid from the body. It is referred to as type 1 renal tubular acidosis. Other types of renal tubular acidosis include – type 2 renal tubular acidosis (proximal tubular acidosis), type 3 renal tubular acidosis (mixture of type 1 and type 2 renal tubular acidosis) and type 4 renal tubular acidosis (which occurs secondary to hypoaldos- teronism) (Dell and Avner, 2003; Goswami et al., 2012). Normally, urine forms the primary excretory path for the elimination of the excessive amount of acid produced/present in the body. However, certain conditions which induce dysfunction of the pumps/exchangers involved in the transportation of acid, across the renal membrane into the lumen of the tubules, result in distal tubular acidosis. The main pumps/exchangers generally involved in this process are – sodium-

hydrogen exchanger or NHE3 (Na þ /H þ exchanger-3), H þ /ATPase pump (proton pump) and

Cl/bicarbonate anion exchanger (AE1). Owing to the lesser magnitude of H þ /K þ /ATPase pump in the kidneys, it accounts for minor transportation of acid. The dysfunction in any of the major

pumps/exchangers – either due to their inability to transport Hþ (from inside the body) to the tubular lumen or their incapability to reabsorb bicarbonate ion back into the body from the lumen, or both, can become the cause of acidification defect, which can further lead to a variety of other medical conditions in the body such as – hypokalemia and hyponatremia. The former condition is

caused due to the impotency of the H þ /K þ /ATPase pump, which is an antiport pump, whose function is to exchange potassium with hydrogen. Since due to inefficient working, it is unable to exchange hydrogen (which was to be thrown out from the body) with potassium (which was to be reabsorbed into the body), a considerable loss of potassium occurs. Hyponatremia is caused due

to the inefficacy of Na þ /H þ exchanger because of the same reasons as described for hypokalemia. Hyperchloremia may occur if Cl/bicarbonate anion exchanger is involved in the dysfunction. Also, owing to the inade- quate excretion of the acid from the body, accumulation of large amount of acid in the body occurs which leads to systemic acidosis (Elhayek et al., 2013; Pereira et al., 2009). According to several studies, lithium is responsible for the induction of distal tubular acidosis, the mechanism for which is termed as voltage-dependent defect. This defect is explained as follows. As discussed earlier, lithium therapy induces electrolyte imbalance in the lumen of the renal tubules via restricting the reabsorption of sodium ions. This event is found to be responsible for the destruction of voltage gradient between the lumen and the epithelial

membrane of the distal tubular cells. The reduction in the potential difference is the only strong hypothesis given rega- rding the molecular mechanism behind lithium-induced distal tubular acidosis. Various researches on other alternative pathways regarding this aspect (such as analyzing any lithium-induced alteration in the permeability of hydrogen ions from the mucosal cells of the kidneys) have been performed but none has been able to provide satisfactory results (Soriano, 2002). Several reports have been found where nephrogenic diabetes insipidus was developed secondary to renal cell injuries caused during distal renal tubular acidosis, which evoked the speculations that the latter might be responsible for the etiology of the former in some way (Nagayama et al., 1994). However, in spite of several researches, no proof has yet been found to validate the above speculations. Since lithium is the common link between both these disorders, the possibility of lithium being responsible for the devel- opment of nephrogenic diabetes insipidus (via mediating some unknown regulatory pathway) after prolonged renal tubular acid- osis cannot be ruled out. Research is still going on regarding this aspect Fig. 4.

4. Conclusion

Nephrogenic diabetes insipidus is a disorder related to the incap- ability of, particularly, the distal tubule and collecting duct segments of the nephrons to perform their physiological function in response to the stimulus of the antidiuretic hormone. One of the potential etiologies behind this disorder includes the histological deterioration of the renal cells upon their exposure to the toxicity of lithium. Lith- ium, which has been used as the sole therapy for the treatment of mania since an appreciably long time, is quite infamous for its per- nicious toxicity which encompasses almost every vital organ of the body. Owing to the contribution of various mechanisms, discussed in this review, lithium is able to mediate a variety of alterations in the body which become ineluctable reasons for the induction of nephro- genic diabetes insipidus. The knowledge of these mechanisms is essential for the better understanding of the deep-rooted grounds associated with the pathophysiology of this disorder. Intervening into these mechanisms might help in the evolution of novel therapies for curing nephrogenic diabetes insipidus.

Terjemahan

Insipidus nefrogenik diabetes adalah sub-tipe klinis dari gangguan diuraikan diversely, bernama diabetes insipidus. Hal ini ditandai dengan ketidakmampuan sel-sel ginjal untuk merasakan dan merespon stimulus dari vasopressin. Di antara berbagai etiologi nya, salah satu penyebab yang paling tak terelakkan termasuk hasutan lithium-diinduksi. Sejumlah penelitian melaporkan ditandai kerusakan histologis ginjal pada pengobatan jangka panjang dengan lithium. The penelitian baru-baru ini telah dihipotesiskan banyak mekanisme lithium-dimediasi untuk menjelaskan kerusakan dan disfungsi disebabkan pada ginjal berikut paparan lithium. Mekanisme ini, secara luas, berniat untuk membenarkan ketidakseimbangan elektrolit lithium-induced, gangguan dengan beberapa protein penting dan hormon steroid tertentu, obstruksi disebabkan transduser jalur penting tertentu dan ginjal tubular cacat pengasaman diproduksi pada terapi berkepanjangan tersebut. Studi menyeluruh tentang mekanisme tersebut membantu dalam pemahaman yang lebih baik tentang peran lithium dalam patofisiologi gangguan ini. Oleh karena itu, pengetahuan tentang penyakit-diperbaiki patologi mungkin terbukti bermanfaat dalam mengembangkan terapi

yang bertujuan pada mengganggu berbagai jalur lithium-dimediasi. Oleh karena itu, hal ini dapat secara efektif menyebabkan demonstrasi pengobatan baru untuk diabetes insipidus nefrogenik, yang, saat ini, terbatas pada penggunaan diuretik yang blok lithium reuptake ke dalam tubuh.1. PerkenalanDiabetes insipidus adalah gangguan yang berhubungan dengan peningkatan frekuensi dan jumlah urin yang dikeluarkan dari tubuh yang menghasilkan berbagai manifestasi purna matematika seperti mengemudi dorongan dari kehausan, karena hilangnya sejumlah besar cairan dari tubuh. Ekskresi urin dalam gangguan ini terjadi dalam bentuk diencerkan banyak. Konvensional, diabetes insipidus selalu dikaitkan dengan kekurangan hormon - vasopressin (juga dikenal sebagai hormon antidiuretik), namun secara bertahap, dengan lebih penelitian dan studi yang dilakukan pada gangguan ini, menjadi jelas bahwa, memang, mungkin terjadi karena alasan tertentu selain kekurangan vasopressin. Salah satunya alasan lain termasuk disfungsi ginjal, di mana sel-sel (terutama segmen distal dari nefron) ginjal terpengaruhberhenti merespons terhadap stimulus dari vasopressin disekresikan di yang normal / jumlah yang cukup. Jenis kerusakan ginjal mungkin genetik atau diperoleh tetapi mantan salah satu penyebabnya yang paling sering ditemukan. Subtipe dari diabetes insipidus terjadi akibat ketidakseimbangan disebabkan sekresi vasopresin umumnya dikenal sebagai diabetes insipidus neurogenik. Sub-jenis lain dari gangguan ini melibatkan kerusakan ginjal disebut sebagai diabetes insipidus nefrogenik (John dan Day, 2012; Vaisbich et al, 2009.).Diabetes insipidus nefrogenik (NDI) adalah bentuk diabetes ins- ipidus ditandai dengan unresponsiveness dari nefron distal tubulus ginjal terhadap vasopresin. Alasan konvensional dikenal etiologi lithium diinduksi diabetes insipidus nefrogenik telah tercantum dalam Tabel 1 (Bichet, 2006).Karena lokasi gen yang disebutkan di somes hanya X-khrom, laki-laki umumnya orang-orang yang akan disajikan dengan gejala khas gangguan ini yang terutama mencakup poliuria, polidipsia, kebingungan mental disebabkan karena dehidrasi, konstipasi, demam berulang dan mengompol. Wanita mungkin atau mungkin tidak menunjukkan ini ptoms simbolis jika mereka hanyalah pembawa heterozigot dari gen bermutasi (Sasaki, 2004). Kebanyakan penelitian baru-baru ini telah menyimpulkan penyebab-lithium terkait novel gangguan ini. Ini termasuk lithium diinduksi disregulasi prostaglandin ginjal, variasi purinergic sinyal-ing dan perubahan di jalur phosphatidylinositol sinyal. Modifikasi yang tercantum di atas berutang untuk penghambatan lithium-diinduksi dalam pembentukan cAMP (Sim et al., 2014).2. Terapi Lithium dan toksisitasLithium sedang klinis digunakan untuk pengobatan mania dan depresi sejak pertengahan abad ke-19. Penggunaannya tidak hanya terbatas pada pengobatan tetapi juga dianjurkan untuk profilaksis gangguan bipolar. Efektivitas spesifik untuk mengobati mania membuat lini pertamapengobatan untuk gangguan (Shorter, 2009). Meskipun pengobatan lithium sangat efektif, efek samping dan toksisitas mengambil alih aspek positif dan menyebabkan penurunan. Karena indeks terapi sempit lithium, terapi dalam pengobatan mania

memerlukan pemantauan buritan, pada bagian dari resep, dalam hal konsentrasi plasma dalam tubuh pasien. Pemantauan ini diperlukan karena risiko tinggi toksisitas terkait dengan terapi lithium. Lithium cukup terkenal karena menyebabkan hilangnya fungsi glomerulus (Thomsen dan Shirley, 2006; Malhi et al, 2013.). Disfungsi lain yang disebabkan dalam tubuh berikut terapi lithium termasuk tercantum dalam Tabel 2. (Muller-Oerlinghausen et al, 2012;. Kibirige et al, 2013;. Wright dan Salehian, 2010; Edokpolo dan Fyyaz, 2012; Netto dan Phutane 2012 )Ulasan ini sekarang akan fokus hanya pada efek nefrotoksik yang disebabkan oleh terapi lithium berkepanjangan.3. Patofisiologi lithium-induced diabetes insipidus nefrogenikSejak evolusi klinis terapi lithium, hal yang paling yg baru yang meraih mata praktisi adalah ketidakmampuan ginjal untuk berkonsentrasi urin setelah pengobatan dengan lithium. Pengamatan atas mengembangkan minat dari para peneliti untuk menjelajahi berbagai interaksi dari lithium dengan sel ginjal. Setelah banyak penelitian yang dilakukan dalam hal ini, diamati bahwa pasien yang menerima terapi lithium disajikan dengan masalah disfungsi ginjal pada beberapa tahap terapi (Schrier, 2006). Kemudian, spekulasi tersebut divalidasi oleh berbagai penelitian bahwa lithium, memang, adalah pedas bertanggung jawab untuk induksi disfungsi serius tertentu di ginjal yang kemudian ditemukan menjadi analog dengan gangguan disebabkan gangguan dari nefrogenik Diabetes insipidus. Cacat histologis yang paling menonjol diamati dalamginjal setelah pengobatan lithium adalah pembentukan kista di tubulus kortikal dan medula. Selain itu, tubulus distal dan pengumpul ditemukan membesar sampai batas fisiologis yang abnormal. Selanjutnya, pada terapi yang lebih lama dari lithium, segmental fokal sis glomerulosclero- berkembang (Choudhury dan Ahmed, 2006). Juga, kejadian sindrom polyuric dan peningkatan pembentukan microcysts pada tikus lithium-diperlakukan membuat indikasi yang jelas dari keterlibatan lithium dalam disfungsi disebabkan ginjal (Kjaersgaard et al., 2014). Selain cacat ini, lithium juga ditemukan bertanggung jawab untuk desensitisasi sel ginjal terhadap rangsangan dosa vasopres-. Penjelasan yang tepat dari efek desensitizing lithium pada sel-sel ginjal belum diberikan. Namun, beberapa mekanisme hipotetis telah diusulkan pada tingkat molekuler yang menurut berbagai jalur dapat menyebabkan desensitisasi sel ginjal setelah pengobatan lithium (Nielsen et al., 2008). Selain itu, penurunan jumlah sel ginjal, terutama mengumpulkan sel duct, juga diamati mengarah pada kesimpulan bahwa terapi lithium juga mungkin langsung bertanggung jawab atas kerusakan sel-sel ginjal. Sel-kerusakan ginjal ini mungkin dianggap bertanggung jawab atas unresponsiveness sel memburuk terhadap stimulus dari vasopressin (Christensen et al., 2004). Ada berbagai penjelasan yang diusulkan untuk pembenaran dari banyak perubahan yang disebabkan dalam tubuh setelah terpapar lithium, yang dibahas dalam konteks berikut.3.1. Lithium mengubah regulasi ekspresi saluran natrium epitelLithium menyerupai berturut dua anggota kelompok dalam tabel periodik modern, yaitu, natrium dan kalium, dalam banyak hal. Sejak saat itu, berbagai perubahan dalam fisiologi normal tubuh mengenai kation natrium berada di antara pengamatan awal yang dilakukan mengenai interaksi lithium dalam tubuh. Ketidakseimbangan elektrolit yang serius disebabkan dalam tubuh setelah asupan,

bahkan, dosis terapi normal lithium. Telah terbukti bahwa terapi lithium menginduksi kondisi rentan tertentu yang menyebabkan ekskresi sejumlah besar natrium dari tubuh, sehingga menyebabkan natriuresis. Penjelasan untuk acara ini dapat diberikan sebagai berikut. Saluran natrium epitel (ENaC) dalam mengumpulkan tubulus kortikal, khususnya yang terletak di membran apikal mereka, berfungsi sebagai pintu gerbang utama untuk masuknya lithium ke tubulus ginjal (Kellengerger dan Schild, 2002). Saluran natrium epitel pada ginjal (khusus tubulus distal dan tubulus pengumpul kortikal) physio- logis melakukan fungsi mengangkut ion natrium melintasi membran epitel. Namun, karena kesamaan dalam ukuran dan sifat lainnya dari lithium dengan natrium, lithium dapat sungguh-sungguh menggantikan natrium dan dengan demikian dapat dengan mudah diangkut melintasi membran epitel. Arti penting dari acara ini adalah reabsorpsi lithium dari tubulus ginjal ke dalam tubuh. Sejak, di awal, saluran ini pada awalnya dimaksudkan untuk reabsorpsi natrium dalam tubuh, keasyikan sebesar lithium nyata mengurangi tingkat reabsorpsi natrium, konsekwensinya menyebabkan natriuresis (Loffing, 2004). Terlepas dari saluran ini, ada beberapa saluran kecil lainnya yang mengatur pengangkutan ion natrium melintasi membran ginjal, untuk sebagian kecil. Ini termasuk - jenis 3 epitel natrium hidrogen penukar hadir dalam tubulus proksimal nefron (NHE3) dan natrium / kalium / 2chloride penukar hadir di ekstremitas menaik lengkung Henle (NKCC2). Mantan satu yang terlibat dalam regulasi homeostasis cairan dan elektrolit dan keseimbangan pH dalam tubuh melalui pertukaran natrium hadir dalam tubulus ginjal dengan ion hidrogen (atau proton) hadir dalam sitosol dari sel-sel ginjal. Penghapusan kelebihan proton dalam perjalanan pertukaran ini membantu mencegah asidosis dalam tubuh dan juga bertindak sebagai mekanisme reabsorpsi untuk ion natrium. Yang terakhir exchanger juga cara lain untuk reabsorpsi natrium dari air seni ke dalam tubuh. Pada rekening alasan yang sama, seperti dalam kasussaluran natrium epitel, lithium rajin menggantikan sodium yang akan diangkut melalui kedua penukar ini dan mendapatkan diserap ke dalam tubuh, di tempat natrium, lebih meningkatkan kompas natriuresis (Alexander dan Grinstein, 2009; Kwon et al, 2000.). Karena kation natrium adalah salah satu ion yang kritis terlibat dalam pemeliharaan homeostasis osmotik dalam lingkungan ginjal, jenis variasi proporsional disebabkan konsentrasi ion natrium mempengaruhi ginjal di lebih dari satu cara (Danziger dan Zeidel 2014) . Hal ini lumayan mengakui bahwa reabsorpsi natrium membantu dalam reabsorpsi hadir cairan yang berlebihan dalam urin disaring, yang seharusnya dapat dikeringkan dari tubuh. Selanjutnya, dengan penurunan reabsorpsi natrium (karena lithium), reabsorpsi cairan juga sangat berkurang. Pengamatan di atas telah merenungkan sebagai alasan hilangnya cairan terkendali karakteristik, dalam bentuk buang air kecil yang berlebihan, terlihat pada diabetes insipidus (Meneton, 2000). Selain itu, peningkatan konsentrasi natrium ion dalam urin sangat mengganggu keseimbangan osmotik, yang menyebabkan stres osmotik. Stres diinduksi-osmotik ini sebagian besar bertanggung jawab untuk apoptosis dari sel-sel ginjal karena aktivasi tumor necrosis factor-alpha. Selain itu, natrium transportasi di sel tubulus ginjal memiliki peran penting dalam pemeliharaan aliran darah ginjal. Dengan kejadian ketidakseimbangan dalam transportasi natrium ginjal (karena gangguan lithium), aliran darah ginjal juga

terganggu - yang mengakibatkan cedera tubular iskemik dan hipoksia, yang selanjutnya memperburuk apoptosis sel ginjal. Berbagai hasil lain dari ketidakseimbangan osmotik termasuk - penyusunan kembali sitoskeleton sel ginjal (menyebabkan cedera selular internal), penghambatan replikasi DNA dan gangguan dari proses normal transkripsi dan translasi - yang mempengaruhi populasi sel ginjal, kerusakan berbagai protein penting seluler dan kerusakan mitokondria akibat polarisasi membran luar dan dalam yang (Burg dkk., 2007). Semua peristiwa ini secara kolektif merupakan kerusakan yang terjadi pada sel-sel ginjal karena ketidakseimbangan elektrolit yang disebabkan oleh gangguan dari lithium dengan fisiologi normal natrium. Oleh karena itu, kerusakan sel ini disebabkan pada ginjal mungkin menjadi salah satu jalur utama yang mengarah ke patogenesis lithium-induced diabetes insipidus nefrogenik Gambar. 1.3.2. Interaksi lithium dengan aldosteronAldosteron adalah hormon steroid yang ditemukan dalam tubuh manusia, yang merupakan milik keluarga dari mineralokortikoid. Semua anggota keluarga mineralokortikoid disekresikan oleh lapisan khusus jaringan disebut sebagai zona glomerulosa, yang hadir di bagian luar dari bagian korteks adrenal terletak di kelenjar adrenal hadir unggul setiap ginjal (Tortora dan Derrickson, 2006). Pengangkutan protein molekul (yang membentuk struktur dasar dari saluran natrium epitel) ke permukaan membran sel distal ginjal dikatakan diatur oleh aldosteron, bersama dengan beberapa kortikosteroid dan hormon lain seperti angiotensin II, vasopressin dan insulin / insulin seperti faktor pertumbuhan 1. Namun, dari semua hormon yang terlibat, aldosteron diberkahi memiliki peran yang paling menonjol dalam aspek yang bersangkutan (Young dan Hammond, 2007; Loffing dan Korbmacher, 2009). Tiga daerah di nefron yaitu - akhir tubulus distal berbelit-belit, tubulus menghubungkan dan saluran mengumpulkan kolektif menggabungkan wilayah disebut sebagai aldosteron-sensitif nefron distal (ASDN). Aldosteron-sensitif saluran natrium epitel hadir di daerah tertentu ini dikatakan diatur secara nyata oleh stimulus aldosteron (Nesterov et al., 2012). Selain itu, berbagai penelitian telah menunjukkan bahwa aldosteron meregulasi fisiologi saluran ini dengan mediasi kaskade kejadian digambarkan sebagai berikut. Aldosteron bertanggung jawab untuk induksi protein bernama serum- dan glukokortikoid-diatur kinase-1 (SGK1). Protein ini terlibat dalam proses fosforilasi Nedd4-2 (sel prekursor neural menyatakan, perkembangan down-diatur 4-2). Nedd4-2 adalah ligase ubiquitin-protein penting yang dikenal untukPeran degradatif dan, karenanya, terbukti terlibat dalam penghambatan saluran natrium epitel (ENaC) karena interaksi domain WW nya dengan PPxY motif hadir pada C-terminal setiap subunit dari ENaC. Karena fosforilasi aldosteron-dimediasi Nedd4-2, itu dibuat untuk berinteraksi dengan tertentu isoform 14-3-3 protein (yang juga disebabkan oleh aldosteron). Interaksi terfosforilasi-Nedd4-2 dengan 14-3-3 isoform protein menghasilkan afinitas berkurangnya domain WW dari Nedd4-2 untuk saluran natrium epitel. Sebagai konsekuensi dari peristiwa ini, aldosteron mampu meningkatkan kegigihan saluran natrium epitel pada membran apikal wilayah nefron distal aldosteron-sensitif, sehingga, akuntansi untuk upregulation mereka (Henry dkk, 2003;. Bhalla et al. 2005;. Ichimura et al, 2005). Kemudian ditemukan bahwa, selain jalur fosforilasi langsung Nedd4-2, aldosteron juga dapat

mempengaruhi afinitas Nedd4-2 untuk saluran natrium epitel melalui jalur alternatif yang melibatkan ERK-dimediasi fosforilasi. ERK (ekstraseluler-sinyal diatur kinase) secara fisiologis terlibat dalam fosforilasi motif tertentu hadir pada ENaC, yang meningkatkan afinitas Nedd4-2 ke arah itu. Aldosteron menyebabkan fosforilasi ERK mengakibatkan penghambatan yang dijelaskan di atas jalur. Penghambatan ini memunculkan respon yang sama seperti yang diperoleh oleh fosforilasi Nedd4-2 sendiri. Oleh karena itu, aldosteron memodulasi upregulation ENaC cukup tegap. Selain itu, jalur yang disebutkan di atas (dimediasi oleh aldosteron) juga membantu dalam mengatur kepadatan permukaan sel dari saluran natrium epitel (Falin dan Cotton, 2007). Penelitian dilakukan dalam keprihatinan dari mempelajari interaksiantara lithium dan aldosteron menunjukkan bahwa terapi lithium bertanggung jawab untuk mengurangi respon dari sel-sel tubular terhadap aldosteron dan penggunaan jangka panjang yang ditemukan dalam proporsi langsung dari berkurangnya kemampuan aldosteron untuk mengatur ekspresi saluran natrium epitel (Nielsen et al. 2006). Saluran natrium epitel, seperti yang dijelaskan sebelumnya dalam ulasan ini, membentuk jalur peraturan yang paling penting untuk reabsorpsi ion natrium ke dalam tubuh. Sejak, setelah terapi lithium, jalur dimediasi oleh aldosteron (yang diperlukan untuk ekspresi diregulasi dari ENaC) yang ditemukan menurunkan regulasi, semua perubahan yang merugikan terkait dengan berkurangnya ekspresi ENaC (yang telah dibahas dalam ulasan ini di Bagian 3.1.) terlihat. Sejak saat itu, interaksi lithium dengan aldosteron mungkin menjadi salah satu jalur penting yang menyebabkan patogenesis nephro- genic diabetes insipidus Gambar. 2.3.3. Lithium menginaktivasi adenilat siklase / menghambat produksi cAMPThe antidiuretik hormon - vasopresin, selama keadaan fisiologis normal tubuh, mengikat jenis tertentu G-protein (guanyl-nukleotida protein regulator) reseptor ditambah disebut sebagai reseptor V2, hadir pada membran basolateral dari sel-sel utama pengumpulan yang tubulus dari korteks ginjal serta medula ginjal. Pengikatan vasopresin untuk reseptor V2 menyebabkan aktivasi adenilat siklase-cAMP jalur. Jalur ini, melalui mediasi aktivasi protein kinase A (PKA), adalah dengan demikian bertanggung jawab untukfosforilasi aquaporin-2 (AQP2). AQP2 adalah saluran air, yang fungsinya prinsipnya adalah untuk menyerap kembali kelebihan air disaring dalam urin. Seluruh jalur ini, maka, memainkan peran penting dalam berkonsentrasi urin. Aquaporin-2, dalam struktur preformed, awalnya hadir dalam vesikel intraselular sel tubulus ginjal. Proses fosforilasi adalah penting untuk translokasi dan penyisipan ke dalam membran apikal sel-sel utama dari saluran pengumpul. Ini eksositosis dan-membran sel tion inhabita- parsial aquaporin-2 channel air membuatnya mampu melakukan fungsi yaitu fisiologisnya., Reabsorpsi air, yang berkonsentrasi urin (Li et al., 2006).Terapi lithium berkepanjangan telah terkait dengan penurunan uction-produk dari cAMP dalam tubuh. Inaktivasi enzim adenilat siklase dapat bertanggung jawab untuk pengamatan di atas. Beberapa hanisms mec- telah diusulkan untuk menjelaskan dasar molekul inaktivasi adenilat siklase pada pengobatan lithium. Salah satu mekanisme ini adalah penghambatan GSK3-beta (Glikogen sintase kinase

3-beta). GSK3-beta adalah protein yang dikodekan pada gen GSK3-beta. Meskipun fungsi utamanya adalah pengurangan cadangan glikogen di hati dengan menonaktifkan enzim glikogen sintase melalui fosforilasi cara path-, juga memainkan peran penting dalam menjaga keseimbangan cairan dalam tubuh dengan mengatur ekspresi aquaporin-2. Yang terakhir fungsi dijalankan dengan mengontrol aktivitas adenilat siklase. Lithium telah terbukti menghambat GSK3-beta oleh kedua mekanisme langsung dan tidak langsung yang mengakibatkan penurunan aktivitas adenilat siklase. Mekanisme penghambatan langsung melibatkan ambigu mengikat lithium untuk molekul GSK3-beta, menyebabkan penghambatan aktivitas sedangkan mekanisme tidak langsung melibatkan fosforilasi situs tertentu (serin-9) hadir pada N-terminal molekul GSK3-beta. Serin-9 situs merugikan dalam fungsi GSK3-beta. Oleh karena itu, fosforilasi yang mengarah ke penghambatan aktivitas GSK3-beta. Mekanisme tidak langsung lebih augmented dari mekanisme langsung, in vivo (Li et al., 2007). Selain itu, telah dibuktikan oleh berbagai penelitian yang GSK3-beta adalah salah satu modulator siklooksigenase-2 (COX-2). Oleh karena itu, penghambatan hasil GSK3-beta dalam tion upregula- dari ekspresi COX-2. Ini lebih mengarah ke peningkatan produksi prostaglandin-E2 (PGE2). Kedua COX-2 dan PGE2 yang berspekulasi untuk terlibat dalam menghambat reabsorpsi air, mungkin, oleh modulasi ekspresi aquaporin-2 melalui jalur adenilat siklase. Dengan demikian, lithium disebabkan penghambatan GSK3-beta kritis bertanggung jawab untuk inaktivasi adenilat siklase, lebih lanjut mengurangi produksi cAMP (Rao et al., 2010). Mekanisme lain dimana lithium mengganggu jalur adenilat siklase gangguan dengan ion magnesium (Mg2 þ). Ion magnesium adalah kofaktor yang diperlukan untuk aktivitas enzim - siklase adenilat dan juga diperlukan untuk aktivasi. Adenilat siklase aktivasi oleh ion magnesium berutang untuk peran chelating mereka dengan yang mereka keluarkan bagian ATPH3- penghambatan dari substrat. Namun, lithium adalahsaidtocompetewiththemagnesiumionsfortheMg2þ bindingsites hadir pada reseptor G-protein coupled dan karenanya menjadi hambatan dalam aktivasi enzim adenilat siklase (Mann et al, 2009;. Birnbaumer et al, 1985.). Selain itu, telah ditemukan oleh berbagai penelitian yang ditinggikan tingkat cAMP dalam tubuh memperkuat proses transkripsi aquaporin-2. Hal ini meningkatkan produksi aquaporin-2 saluran air di tingkat genetik. Namun, dengan penurunan tingkat intraselular cAMP, transkripsi aqu- aporin-2 juga akan terhambat (Sasaki, 2008). Sejak saat itu, penghambatan adenilat siklase dan penurunan kadar cAMP langsung menghasilkan downregulation dari ekspresi aquaporin-2. Peristiwa ini, dengan demikian, konsekwensinya menyebabkan ketidakmampuan ginjal untuk berkonsentrasi urin meskipun tingkat normal atau meningkat dari vasopressin di tubuh, portray- ing fitur karakteristik diabetes insipidus nefrogenik. Oleh karena itu, inaktivasi adenilat siklase-cAMP jalur adalah salah satu yang terkuat mekanisme diusulkan yang mungkin terlibat dalam patofisiologi diabetes lithium-diinduksi nefrogenik insipi- dus Gambar. 3.3.4. Lithium menginduksi tubular distal pengasaman cacatDistal tubular cacat pengasaman (juga dikenal sebagai asidosis tubulus distal) adalah gangguan yang ditandai dengan ketidakmampuan ginjal untuk mengeluarkan asam dari tubuh. Hal ini disebut sebagai tipe 1 asidosis tubulus ginjal. Jenis lain dari

asidosis tubulus ginjal meliputi - tipe 2 asidosis tubulus ginjal (proksimal tubular asidosis), tipe 3 asidosis tubulus ginjal (campuran tipe 1 dan tipe 2 asidosis tubulus ginjal) dan tipe 4 asidosis tubulus ginjal (yang terjadi sekunder untuk hypoaldos- teronism ) (Dell dan Avner, 2003;. Goswami et al, 2012). Biasanya, urin membentuk jalur ekskresi utama untuk penghapusan jumlah yang berlebihan asam yang diproduksi / hadir dalam tubuh. Namun, kondisi tertentu yang menginduksi disfungsi dari pompa / penukar terlibat dalam transportasi asam, melintasi membran ginjal ke dalam lumen tubulus, mengakibatkan distal tubular acidosis. Pompa utama / penukar umumnya terlibat dalam proses ini adalah - penukar hidrogen sodium- atau NHE3 (Na þ / H þ penukar-3), H þ / ATPase pump (pompa proton) dan Cl / bikarbonat anion exchanger (AE1). Karena besarnya lebih rendah dari H þ / K þ / ATPase pump pada ginjal, itu menyumbang transportasi kecil asam. Disfungsi di salah satu pompa utama / penukar - baik karena ketidakmampuan mereka untuk mengangkut HTH (dari dalam tubuh) ke lumen tubular atau ketidakmampuan mereka untuk menyerap kembali ion bikarbonat kembali ke dalam tubuh dari lumen, atau keduanya, dapat menjadi penyebab cacat pengasaman, yang selanjutnya dapat menyebabkan berbagai kondisi medis lain dalam tubuh seperti - hipokalemia dan hiponatremia. Kondisi bekas adalahdisebabkan karena impotensi H pompa þ / K þ / ATPase, yang merupakan pompa antiport, yang berfungsi untuk bertukar kalium dengan hidrogen. Sejak karena kerja tidak efisien, tidak mampu untuk bertukar hidrogen (yang dibuang dari tubuh) dengan kalium (yang akan diserap kembali ke dalam tubuh), kerugian yang cukup kalium terjadi. Hiponatremia disebabkan karena inefficacy Na þ / H þ penukar karena alasan yang sama seperti yang dijelaskan untuk hipokalemia. Hyperchloremia dapat terjadi jika Cl / bikarbonat anion exchanger terlibat dalam disfungsi. Juga, karena ekskresi yang tidak memadai dari asam dari tubuh, akumulasi sejumlah besar asam dalam tubuh terjadi yang menyebabkan asidosis sistemik (Elhayek et al, 2013;.. Pereira et al, 2009). Menurut beberapa penelitian, lithium bertanggung jawab untuk induksi asidosis tubulus distal, mekanisme yang disebut sebagai cacat tergantung tegangan. Cacat ini dijelaskan sebagai berikut. Seperti dibahas sebelumnya, terapi lithium menginduksi ketidakseimbangan elektrolit dalam lumen tubulus ginjal melalui membatasi reabsorpsi ion natrium. Acara ini ditemukan bertanggung jawab atas penghancuran gradien tegangan antara lumen dan membran epitel sel tubular distal. Penurunan perbedaan potensial adalah satu-satunya hipotesis yang kuat diberikan rding rega- mekanisme molekuler di balik lithium-diinduksi asidosis tubulus distal. Berbagai penelitian pada jalur alternatif lain mengenai aspek ini (seperti menganalisis setiap perubahan lithium-diinduksi dalam permeabilitas ion hidrogen dari sel-sel mukosa dari ginjal) telah dilakukan tetapi tidak ada yang mampu memberikan hasil yang memuaskan (Soriano, 2002). Beberapa laporan telah ditemukan di mana diabetes insipidus nefrogenik dikembangkan sekunder untuk cedera sel ginjal yang disebabkan selama distal asidosis tubulus ginjal, yang membangkitkan spekulasi bahwa yang terakhir mungkin bertanggung jawab atas etiologi mantan dalam beberapa cara (Nagayama et al., 1994) . Namun, terlepas dari beberapa penelitian, tidak ada bukti belum ditemukan untuk memvalidasi spekulasi atas. Sejak lithium adalah link umum antara kedua gangguan ini, kemungkinan lithium bertanggung jawab atas

pembangunan dari diabetes insipidus nefrogenik (melalui mediasi beberapa jalur regulasi yang tidak diketahui) setelah tubulus ginjal berkepanjangan asam- osis tidak dapat dikesampingkan. Penelitian masih berlangsung mengenai aspek ini Gambar. 4.4. KesimpulanInsipidus nefrogenik diabetes adalah gangguan yang berhubungan dengan kemampuan incap- dari, terutama, tubulus distal dan mengumpulkan segmen duktus dari nefron untuk melakukan fungsi fisiologis mereka dalam menanggapi stimulus hormon antidiuretik. Salah satu etiologi potensial di balik gangguan ini meliputi kerusakan histologis sel ginjal pada eksposur mereka ke toksisitas lithium. Ium Lith-, yang telah digunakan sebagai satu-satunya terapi untuk pengobatan mania sejak waktu lumayan lama, cukup terkenal karena toksisitas nicious per- nya yang meliputi hampir setiap organ vital tubuh. Karena kontribusi berbagai mekanisme, dibahas dalam ulasan ini, lithium mampu memediasi berbagai perubahan dalam tubuh yang menjadi alasan yang tak terhindarkan untuk induksi nephro- diabetes insipidus genic. Pengetahuan dari mekanisme ini sangat penting untuk pemahaman yang lebih baik dari alasan berakar terkait dengan patofisiologi gangguan ini. Intervensi dalam mekanisme ini mungkin bisa membantu dalam evolusi terapi baru untuk mengobati diabetes insipidus nefrogenik.