Mekanisme Penyakitartikel ulasanFilaggrin Mutasi Terkait dengan
Kulitdan Penyakit Alergi
Mutasi pada gen filaggrin ( FLG ) adalah yang palingcacat gen
tunggal umum dan mendalam diidentifikasi hingga saat ini dalam
penyebabnyadan modifikasi penyakit . FLG mengkodekan protein
epidermal pentingberlimpah disajikan dalam lapisan luar dari
epidermis.1 Sekitar 10 %orang keturunan Eropa adalah pembawa
heterozigot dari kerugian -of -fungsi mutasidi FLG , menghasilkan
penurunan 50 % dalam menyatakan protein.2 Peran pentingfilaggrin
fungsi epidermal mendasari pentingnya patogen gen inidalam
dermatologi umum dan penyakit alergi . Spektrum penyakit seperti
meliputigangguan monogenik keratinisasi melalui kelainan
komplekstransportasi lipid epidermal dan alergen . FLG pembawa
mutasi memiliki sangatpeningkatan risiko sifat kompleks umum,
termasuk dermatitis atopik ( yang mempengaruhi42 % dari semua
pembawa mutasi ) , alergi kontak , asma , demam , dan alergi kacang
.Varian genetik juga mempengaruhi keparahan asma dan alopecia
areata dankerentanan terhadap infeksi herpes .
Filaggrin Identifikasi dan GenomicsPada tahun 1977 , Beverly
Dale mengidentifikasi , kaya protein histidin yang sangat tidak
larut yang co - dimurnikandengan protein filamen menengah keratin
di epidermis extracts.3 The dimurnikanprotein kental dan selaras
antara filamen keratin in vitro dan , sesuai ,bernama filaggrin (
untuk filamen menggabungkan protein ) .4 Antiboditerhadap protein
ini digunakan untuk mengidentifikasi kedua protein filaggrin 37 -
kD dan highmolecular -proprotein berat , profilaggrin , 5 sekarang
dikenal memiliki massa lebih dari400 kD.6 upaya selanjutnya untuk
mengkloning filaggrin messenger RNA gagal untuk mengisolasiseluruh
coding urutan , tetapi fragmen dari urutan menyarankan bahwa
mayoritaspesan sekitar 15 - kb dikodekan beberapa salinan filaggrin
yangprotein diapit oleh pendek , sequences.7 unik Yang terakhir
termasuk S100 -jenis kalsium -mengikat domain , A dan B domain
fungsi pasti di N - terminal , danurutan ekor yang unik di terminal
C (Gambar 1 ) .FLG terdiri dari tiga ekson , yang pertama adalah
noncoding.1 Exon 2 mengkodekanbagian dari domain S100 , dan ekson 3
, salah satu ekson terbesar dalam genom pada lebihdari 12,7 kb ,
mengkodekan protein hampir seluruh profilaggrin (Gambar 1 ) .1
Manusiaurutan genom referensi terdiri dari 10 filaggrin hampir
identik mengulangi dalamekson 3 , tetapi analisis blot Southern
sampel populasi , 8 dikonfirmasi melalui kloningdan sequencing , 9
telah menunjukkan bahwa ada yang umum alel ukuran - varian pada
umumnyapenduduk, dengan 10 , 11 , atau 12 mengulangi . Sampai saat
ini , sifat yang sangat berulang-ulangekson 3 analisis diagnostik
rutin FLG terhambat gen ini pada manusiadisease.6 , 9
FLG terletak di diferensiasi epidermalkompleks, sekelompok
sekitar 60 gen yang terlibatdalam diferensiasi epitel, pada
kromosom1q21.10 FLG adalah salah satu dari subcluster genpengkodean
tujuh protein S100 menyatu. protein ini- Filaggrin, filaggrin-2,
hornerin, trichohyalin,trichohyalin-seperti 1, cornulin, dan
repetin- Berbagi organisasi protein-domain umum,S100 memiliki
kalsium mengikat motif diN-terminal dengan diperpanjang, sangat
berulangtail.1 The epidermal diferensiasi kompleksberisi beberapa
keluarga lain gen, termasukyang menyandi protein S100
klasik,loricrin, involucrin, protein kaya prolin kecil,dan akhir
amplop cornified (LCE) protein. Copynumbervariasi dalam cluster gen
LCEbaru-baru ini terlibat sebagai penyebab potensialkerentanan yang
mendasari varian untuk psoriasis.11 Sebuah biasa gain-of-fungsi
mutasi padaloricrin adalah penyebab dari genodermatosis
monogenikdisebut loricrin keratoderma.12
Fitur seluler FilaggrinEpidermis adalah kompleks , sangat
dinamis , selfrenewingjaringan penghalang yang meliputi sebagian
besar sangattubuh . Diferensiasi epidermalProgram diilustrasikan
pada Gambar 1 di TambahanLampiran , tersedia dengan teks
penuhartikel ini di NEJM.org . Proliferasi sel dalamepidermis
terbatas pada sel induk epidermis dilapisan sel terdalam , lapisan
basal (Gambar 1 diLampiran Tambahan ) . Setelah pembelahan sel ,sel
anak keluar dari siklus sel dan bermigrasi ke atasuntuk membentuk
lapisan sel spinosus , di mana selpersimpangan diperkuat dan
keratin tambahanprotein disajikan . Lebih dekat ke permukaan kulit
,sel-sel dari lapisan granular mengandung sitoplasma padatbutiran
terutama terdiri dari profilaggrin ,dengan komponen protein lain
yang diperlukan untukpembentukan squames , pipih , sel-sel matidari
stratum korneum terluar yang bertanggung jawabuntuk fungsi
penghalang kulit (Gambar 1 diLampiran Tambahan ) . Dua hambatan
pentingfungsi bertingkat, skuamosa cornified iniepitel adalah untuk
mencegah kehilangan air melaluiluas permukaan besar dari tubuh
manusia dan untuk blokmasuknya zat asing ( patogen , antigen
,alergen , dan iritasi kimia ) darienvironment.1 eksternal ,
13Profilaggrin dinyatakan terlambat dalam epidermisProgram
diferensiasi , dalam sel granular
Sitoplasma darisel granular epidermal dikemas dengan
densestainingbutiran keratohialin , konstituen utamadari yang
profilaggrin - fakta dikonfirmasidengan absennya butiran pada
orangmembawa mutasi homozigot nol di FLG (Gambar 1dalam Lampiran
Tambahan ) .6 butiran inibertindak sebagai reservoir profilaggrin
tidak aktif , bersamadengan protein lain yang penting untuk
squamepembentukan dan pematangan , seperti loricrin . ituzona
transisi pada dasarnya adalah lapisan paling atassel granular dari
layak yang sedang dalam proses akhirdiferensiasi ke diratakan ,
eratdikemas , dan kimia cross-linked anuclear keratinosit( squames
) , yang membentuk stratacorneum . A " batu bata dan mortir "
modelstratum korneum telah diusulkan , di mana 15sel-sel sisa
diratakan ( squames ) bertindak sebagaibatu bata dan cornified
bertindak amplop sel sebagaimortar . Bersama-sama , mereka
membentuk matriks yang sangatmemerintahkan dan khusus lipids.16
Produk akhirpengolahan filaggrin ditemukan dalam sisasitoplasma
squames ini .Dalam sel-sel transisional , pengolahan
profilaggrindimulai . Acara memicu tepat adalahjelas , tetapi
kemungkinan untuk melibatkan defosforilasidari proprotein dalam
konser dengan derepresi dari kaskade protease yang mengarah ke
pembebasan cepatmonomer filaggrin fungsional aktif .1 Sejumlah
protease telah terbuktiterlibat dalam proses ini , dengan data yang
pastiberasal dari studi KO dan transgenikmice.17 - 20 Baru-baru ini
, kulit - spesifik retroviral sepertiaspartat protease telah
terbukti secara khususdinyatakan dalam lapisan transisi dan
menjadienzim kunci yang bertanggung jawab untuk
pembelahanindividual filaggrin ulangi units.21 Tidak adanyaserin
protease inhibitor LEKTI , dikodekan olehSPINK5 , menyebabkan
pengolahan prematur profilaggrindan fenotipe kompleks yang
mencakupichthyosis , kelainan rambut - poros , dan atopi (
yangNetherton syndrome ) .22Dalam squames , filaggrin mengalami
lanjutmodifikasi . Fragmen filaggrin telahdiidentifikasi dalam
kovalen cross-link dimediasi olehtransglutaminase23 , karena itu,
memberikan kontribusi proteinpembentukan amplop sel cornified- Yang
sangat kedap , mortir proteolipidstruktur stratum korneum . residu
arginindi filaggrin dikonversi ke citrulline24 ; inididuga
memfasilitasi proteolisis lebih lanjut kepeptida pendek dan ,
akhirnya , kolam higroskopisasam amino dan turunannya , yang
dikenalfaktor pelembab alami sebagai ( NMF ) .25 Proses
inimelibatkan caspase 14 dan proteases.26 lainnya , 27Turunan
penting dari asam amino termasukasam trans - urocanic dan asam
karboksilat pirolidon .Asam Urocanic memberikan perlindungan
terhadap ultravioletradiation28 dan memodulasi fungsi kekebalan
tubuh .29 asam karboksilat pirolidon merupakan bahan kimia
yangturunan dari glutamine.30 Profilaggrin adalah salah satuprotein
yang paling histidin - kaya dan kaya glutamindalam genom manusia ,
dan bertindak sebagai kolam renangdari asam amino ini , yang pada
gilirannya memodulasi pH dari stratum korneum , mengerahkan
intracytoplasmicKegiatan humektan ( yaitu , meningkatkan
retensikelembaban ) , dan mungkin mengerahkan aktivitas
antimikrobaterhadap staphylococcus.31 Pengukuran epidermalNMF
dengan cara in vivo confocal Ramanspektroskopi telah terbukti
sangat berkorelasidengan filaggrin nol Pengukuran mutasi
genotype.32asam karboksilat pirolidon dan urocanicasam dalam
epidermal pita strip sangatberkorelasi dengan filaggrin
genotype.33The multifungsi filaggrin jelasdiilustrasikan dengan
membandingkan tikus ekor bersisik (yangmemiliki kerugian -of -
ekspresi mutasi FLG ) dengancaspase tikus 14 - knockout . Pada
tikus ekor bersisik , kehilangandari profilaggrin dan semua
peristiwa hilir mengarahuntuk biogenesis menyimpang dari stratum
korneum( ichthyosis ) serta kulit normal kering ( xerosis ) .34
Sebaliknya , caspase - 14 hewan null, diyang pengolahan
profilaggrin -to - filaggrin normaltapi pengolahan filaggrin - to-
NMF tidak hadir ,memiliki xerosis dan kepekaan terhadap cahaya
ultraviolet tanpaichthyosis.26Kekurangan filaggrin telah
eksperimentalterbukti menyebabkan kegagalan dalam fungsi
penghalangkulit . Epidermis dari filaggrin -kekurangantikus
memungkinkan transfer pasif alergen protein .Dalam budaya
keratinosit Organotypic manusia ,knockdown ekspresi FLG oleh
interferensi RNAmemfasilitasi penyerapan pewarna fluorescentdan
tracers.35 heavy - metal , 36 Tidak jelas bagaimana
filaggrindefisiensi menyebabkan cacat ini dalam penghalangFungsi
dari segi model batu bata - dan - mortir ;Namun , karena perakitan
lipid dan proteinkomponen stratum korneum harus dikoordinasikan
,sinyal dua arah harus ada antarasistem ini . KO dari 12 -
lipoxygenase ,esensial enzim untuk biogenesis lipid dalamstratum
korneum , 37 atau kaset ATP - mengikattransporter A12 ( ABCA12 ) ,
transporter lipid , 38 mengarah ke pengolahan profilaggrin
menyimpang, sugestifsignaling lipid-protein. Telah terbuktibahwa
mempertahankan pH rendah dalam stratum korneumsangat penting untuk
sekresi lipid dan perakitan .penyakit Terkaitdengan Filaggrin
MutasiIchthyosis vulgaris (Gambar 2 ) adalah salah satu yang paling
umumMendel (single - gen) , dan merupakangangguan umum sebagian
besar keratinisasi , denganprevalensi populasi minimal 1 kasus
dalam 250 orang .40 Hal ini ditandai dengan munculnya postnataldari
kering, kulit mengelupas , tingkat keparahan yangbervariasi secara
musiman , roughening kulit sekitarfolikel rambut ( keratosis
pilaris ) , terutama padalengan atas bagian luar , paha , dan pipi
luar , dantanda kulit meningkat ( disebut hyperlinearity )pada
telapak tangan dan kaki . Ichthyosis vulgaris , yangmemiliki
asosiasi yang diakui dengan atopikdermatitis , 41,42 diwariskan
dalam semidominant autosomalpola , yaitu , pembawa mutasi
tunggaltidak memiliki penyakit atau penyakit ringan ,
sedangkanpembawa dua mutasi telah lebih ditandai
penyakitmanifestations.6 Penemuan bahwa kerugian - offunctionmutasi
pada FLG mendasari ichthyosis vulgarismenjelaskan pola pewarisan
dan membukacara untuk memajukan penjelasan peran FLGdi diseases.6
kompleksKarena identifikasi 2 mutasi asli( R501X dan 2282del4 ) ,
tambahan 47mutasi telah dilaporkan , yang semuanya
memprediksihilangnya fungsi tanpa protein diterjemahkan(Gambar 3 )
.42 Berbeda dengan sebagian besar varianterkait dengan sifat-sifat
yang kompleks , yang sangat seringpolimorfisme nukleotida tunggal
dengan tidak jelasfungsi , semua varian filaggrin adalah omong
kosong ataumutasi frameshift dalam protein - encoding eksondan oleh
karena itu mudah diidentifikasi sebagai penyebabvarian tanpa
analysis.9 fungsional Kompleksarsitektur genetik lokus FLG telah
menjadijelas , dan itu termasuk kombinasiberulang dan mutasi -
keluarga tertentu . The berulangmutasi juga khusus untuk etnis
tertentukelompok , dengan profil yang berbeda terlihat di Eropadan
populasi Asia yang telah baikdipelajari sejauh ini (Gambar 3 )
.43Selain memiliki peran kausal dalam ichthyosisvulgaris , mutasi
FLG tampaknya memiliki memodifikasi sebuahefek pada gangguan gen
tunggal X -linkedichthyosis resesif . Dalam penelitian kecil ,
orang-orang yangmembawa mutasi di FLG selain mutasipada gen STS
tampaknya memiliki fenotip yang lebih parahdaripada saudara mereka
yang terkena dampak yang memilikiwild type FLG.44 Efek pengubah
serupa mungkin jugarelevan untuk pachyonychia gangguan
keratinisasicongenita.45 Mengingat penduduk yang tinggifrekuensi
FLG alel nol dan pentingnyaprotein filaggrin dalam stratum korneum
,ada kemungkinan bahwa mutasi FLG akan terbuktipengubah gangguan
lain keratinisasi .Dermatitis AtopikDermatitis atopik merupakan
peradangan kulit gatalpenyakit yang mempengaruhi sekitar 11 % dari
anak-anakdi States46 Serikat dan sampai 25 % di AmerikaKingdom,
47,48 menjadikannya kronis yang paling umumpenyakit kulit inflamasi
anak usia dini .Dermatitis atopik dapat menyebabkan penyakit yang
cukup , 49dengan terkait stres keluarga besar dan sosialdan
burden.50 keuangan Sebuah tinjauan sistematismemperkirakan biaya
langsung dan tidak langsung tahunandermatitis atopik di Amerika
Serikat pada $ 364.000.000menjadi $ 3,8 billion.51 Kelainan ini
sangat terkaitdengan alergi makanan , asma , dan alergirhinitis di
kemudian hari yaitu , yang disebut ( the atopikmarch ) .52Mutasi
FLG yang sangat terkait dengandermatitis atopik pada populasi
Irlandia dan dengandermatitis atopik ditambah asma pada populasi
Skotlandia .53 Temuan ini telah banyak ditiru .54-58 Meta -
analisis dari penelitian yang melibatkan banyakribuan pasien telah
mengkonfirmasi asosiasi ini ,56,59 dengan rasio odds keseluruhan
untuk atopikdermatitis mulai dari 3.12 ke 4.78.57,59
Strongerasosiasi telah diamati untuk dokter kulit -didiagnosis dan
moderat sampai berat atopikdermatitis , menunjukkan bahwa pasien
dengan atopikdermatitis yang membawa mutasi FLG mungkin
memilikikecenderungan untuk profil yang berbeda penyakit
sepertidibandingkan dengan pasien tanpa mutasi tersebut .Penafsiran
ini didukung oleh studi tambahanmenunjukkan bahwa pasien dengan
dermatitis atopikyang membawa mutasi FLG memiliki lebih
gigihpenyakit , 60 insiden yang lebih tinggi dari infeksi
kulitdengan virus herpes ( eksim herpeticum ) , 61 danrisiko yang
lebih besar dari beberapa allergies57 , 59,60 dan asthma60 ,
62dibandingkan pasien dengan dermatitis atopik tanpamutasi tersebut
. Pekerjaan lebih lanjut telah menunjukkan bahwaselain memiliki
efek utama pada atopikdermatitis , mutasi FLG berhubungan dengan
keduadermatitis63 kontak iritan dan allergy64 nikel( Tabel 1 dalam
Lampiran Tambahan ) . dalam alopeciaareata , mutasi FLG tampaknya
memiliki pengubahefek terkait dengan outcomes.65 lebih parah
Asma , Rhinitis alergi , dan Alergi MakananSelain peran mereka
dalam dermatitis atopik , filaggrinkerugian -of - fungsi mutasi
genetik memberirisiko untuk beberapa penyakit kompleks lainnya
(Gambar 4 ,dan Tabel 1 pada Lampiran Tambahan ) . ituasosiasi
mutasi FLG dengan asma yang kompleks .Dalam studi populasi yang
besar , FLG loss -of - functionmutasi telah menganugerahkan sebuah
asma keseluruhanrisiko mulai dari 1,48 sampai 1.79,60,66 tetapi
efek initerbatas pada subyek dengan dermatitis atopik atausejarah
itu . Filaggrin tidak dinyatakan dalamepithelia.67 pernapasan
Asumsinya karena itubahwa dermatitis atopik merupakan faktor risiko
penyebabuntuk asma dan sensitisasi alergen sistemik dalamkonteks
FLG mutations.68 Mekanismehubungan ini belum jelas .
peningkatanalergen dan penetrasi patogen melaluistratum korneum ,
diikuti oleh stimulasi keratinosit -berasal thymus stroma
lymphopoietin ,sitokin interleukin - 7 - seperti, di epidermis
meradangdapat menyebabkan efek distal di lung.69 yangHubungan
antara dermatitis atopik ,asma , dan mutasi FLG adalah kompleks,
sekarangjelas bahwa di antara pasien dermatitis atopik ,
merekadengan mutasi FLG memiliki risiko yang jauh lebih besarasma
dibandingkan mereka yang tidak memiliki mutasi FLG ,
52,60,66sedangkan antara pasien asma , mereka dengan FLGmutasi
memiliki jalan yang lebih sulit dan lebiheksaserbasi sering (Gambar
4 ) .70 The kompleks danfenotipe mungkin berbeda " ditambah asma
atopikdermatitis " demikian membutuhkan examination.71 lanjutSebuah
hubungan yang kuat dengan rhinitis alergi memiliki jugatelah
dicatat dalam beberapa populasi studies.59 , 66Alergi kacang adalah
suatu kondisi sangat diwariskan ,dengan konkordansi monozigot dari
64 % dibandingkandengan 7 % pada twins.72 dizigotik terbaru
kamistudi menunjukkan bahwa mutasi FLG memberi keseluruhanrasio
odds 5,3 untuk alergi kacang ( didefinisikan oleh Data ini
menunjukkan cacat penghalang yang memfasilitasiditingkatkan paparan
alergen kacang tanah untukantigen-presenting sel, bahkan dalam
ketiadaandermatitis atopic
Mekanisme penyakitdari Filaggrin Mutasi
Mekanisme yang cacat genetikmenyebabkan penyakit manusia telah
intens diselidiki .Ichthyosis vulgaris , yang Mendel contohpenyakit
defisiensi filaggrin , ditandaiby kering , mengelupas kulit (Gambar
2 ) . mutasi FLGadalah penentu utama dari tingkatanhigroskopis dan
pelembab filaggrin kerusakanproduk , asam karboksilat pirolidon dan
urocanicasam , dan komponen lain dari NMF.32 , 33 Dengan demikian
,Mekanisme kerjanya melalui defisiensi filaggrinmenyebabkan kulit
normal kering di ichthyosis vulgarisjelas (Gambar 5 ) . Mekanisme
melaluiyang kekurangan filaggrin dapat menyebabkan
teraturdiferensiasi epitel diwujudkan secara kliniskulit kering dan
bersisik seperti dibahas di bawah ini .Dermatitis atopik , penyakit
kompleks primerterkait dengan defisiensi filaggrin , ditandaidengan
kulit kering , cacat penghalang kulit ,ditingkatkan priming alergen
, kerentanan terhadap kulitkolonisasi bakteri dan infeksi (
terutamaInfeksi Staphylococcus aureus ) , dan kulitperadangan
didorong oleh tipe 2 T helper ( Th2 )cells.74 Meskipun dermatitis
atopik adalah , bagi banyaktahun , dianggap sebagai terutama
imunologisdidorong penyakit dengan cacat penghalang sekunder( yang
disebut dalam - luar hipotesis ) , beberapapeneliti memiliki
hipotesis bahwa primercacat berada di penghalang kulit ( luar -
dalamhipotesis ) .75,76 fungsi barrier abnormal darikulit telah
lama dicatat dalam ichthyosis vulgaris ,bahkan dalam ketiadaan
dermatitis.77 atopik , 78 Theasosiasi yang luar biasa dari mutasi
FLG dengandermatitis atopik telah divalidasi luar - dalamhipotesis
.Mutasi FLG mungkin memainkan peran dalam pengembangandari
masing-masing fitur kunci dari dermatitis atopik(Gambar 5 ) .
Meskipun luas bahwa inimutasi menyebabkan cacat penghalang
fungsional , 79mekanisme cacat ini masih sedang dijelaskan .Wawasan
penting telah diperoleh daristudi pelengkap dari subyek manusia
danmodel murine . Studi-studi ini telah menunjukkan bahwaKekurangan
filaggrin dapat menyebabkan penyakitpatogenesis melalui berbagai
differentiationspecificefek (Gambar 5 ) . Meskipun studi
tikusmemiliki keterbatasan dalam relevansinya dengan manusia yang
komplekspenyakit ( karena pengaruh potensialstrain , latar belakang
imunologi , epidermaldiferensiasi kompleks haplotype , dan
faktabahwa kulit murine jauh hairier dari manusiakulit ) , wawasan
yang berguna telah diperoleh dari murinestudi . Semua studi dari
mouse ekor bersisik ,yang membawa kerugian -of -fungsi langsung
analogmutasi FLG , telah menunjukkan kelainan pada penghalangfungsi
, dengan batas iritabilitas menurunkandan ditingkatkan alergen
kulit penetration.80 - 82Kelainan minor dasar ini sangat
ditingkatkanoleh paparan alergen dan standariritasi seperti natrium
lauril sulfate.80Integritas penghalang stratum korneum
adalahterutama diberikan oleh lamellae lipid ekstraseluler
.Kekurangan filaggrin dapat menyebabkan cacatlamellae lipid melalui
sejumlah mekanisme .Di zona transisi dari stratakorneum ,
defisiensi filaggrin merusak filamenagregasi , yang pada gilirannya
merusak pematangan tion dan ekskresi tubuh pipih ekstraseluler.36
persimpangan ketat sangat penting dalam penyegelan epidermalsel-sel
integrity83, persimpangan ini munculharus dikurangi jumlahnya dalam
filaggrin-kekuranganpersons.36 Demikian pula, orang-orang tersebut
telah menjadi menurunkepadatan corneodesmosin, protein
utamakomponen corneodesmosomes (organel yangsangat penting untuk
stratum korneum sel-sel adhesi).36Efek acidifying dari filaggrin
kerusakanproducts84 mungkin penting. Elevasi dipH kulit permukaan
yang diamati pada FLG-kekurangan
persons33, 85 menunjukkan mekanisme alternatif untukcacat
penghalang. Netral atau alkali pH optimalselama beberapa serin
proteases.86 Aktivasiprotease serin kallikrein memiliki hilir
utamakonsekuensi, termasuk aktivasi plasminogen yangaktivator tipe
2 blokade reseptor-dimediasidari secretion.87 pipih-tubuh, 88
Aktivasiprotease serin juga dapat langsung drive
kallikrein5-dimediasi Th2 peradangan, bahkan dalam ketiadaanalergen
priming.89Ketinggian di pH dari stratum korneumdapat menyebabkan
peningkatan adhesi S. aureus dan multiplication.31 Selain itu ,
asam urocanic danasam karboksilat pirolidon dapat berkontribusi
tertentuEfek antistaphylococcal dengan langsung menghambatekspresi
bakteri dari permukaan besi - diaturdeterminan protein A , yang
mempromosikan bakteriadhesi squames.31Meskipun mutasi FLG mengarah
pada primerkelainan seperti diuraikan di atas , adalah pentinguntuk
dicatat bahwa dermatitis atopik berkembang hanya sekitar42 % dari
semua FLG heterozygotes60 , dengan demikian,baik pengubah genetik
dan faktor lingkunganharus penting . studi epidemiologimenunjukkan
bahwa paparan awal cats90 mungkin merupakanfaktor lingkungan yang
penting . Selain itu,kehadiran saudara tua meningkatkan
risikodermatitis atopik di FLG mutasi carriers.91 demikian ,jalur
kausal yang berbeda antara gen danlingkungan mungkin penting pada
pasien dengandermatitis atopik yang membawa mutasi seperti
lawanuntuk mereka yang tidak . Efek genetik Epistatik ,termasuk
efek dari kandidat yang mungkingen SPINK5 dan KLK7 , belum
diidentifikasi.92immunomodulationdari FilaggrinMeskipun mutasi FLG
merupakan penentu genetik yang kuatdermatitis atopik , sebagian
besar anak-anakdengan dermatitis atopik yang membawa mutasi
FLGmengatasi penyakit kulit setelah 12 tahunusia , menunjukkan
bahwa mungkin ada imunologipenentu FLG rendah expression.60
Penghalangfungsi kulit tampaknya berkurangsemua pasien dengan
dermatitis atopik , dan penurunanekspresi filaggrin umumnya
ditemukan bahkan dalammereka yang tidak membawa FLG mutations.33
Konsistendengan pengamatan ini adalah temuan bahwaTh2 sitokin
interleukin - 4 , interleukin - 13 ,dan interleukin - 25 , yang
terlibat dalam alergitanggapan , mengurangi ekspresi FLG oleh
keratinositdi vitro.93 Signifikansi in vivo temuan inididukung oleh
pengamatan bahwa tikus denganberlebih dari Stat6 , faktor
transkripsi yangmemediasi aksi interleukin - 4 dan interleukin -13
, telah mengurangi ekspresi filaggrin.94Interleukin - 4 dan
interleukin - 13 dapat menghambat filaggrinekspresi melalui
down-regulasikeratinosit diferensiasi oleh modulasi kalsium
-thepenginderaan protein S100A11.95 Peningkatan proteaseaktivitas
dalam respon inflamasi kulitdapat menyebabkan degradasi berlebihan
filaggrindengan mempengaruhi pengolahan profilaggrin.20
Beragamrespon imun dan inflamasi mungkinmemodulasi ekspresi
filaggrin dan berkontribusidisfungsi kulit penghalang .Ther apeutic
Pertimbangkan negosiasidan Personalized MedicinePenemuan peran
penting dari warisanKekurangan filaggrin di ichthyosis vulgaris dan
atopikpenyakit telah membawa fungsi penghalang darikulit ke tengah
panggung dalam upaya untuk mengembangkan pengobatanuntuk ini
conditions.96 umum , 97 pertamaPendekatan adalah immunomodulation .
antiinflamasi topikalagen telah ditunjukkan untuk
membalikkanmengurangi ekspresi filaggrin ditemukan dalam
lesidermatitis atopik , 98 sebuah temuan yang konsisten
dengankonsep bahwa peradangan dapat mengurangi filaggrinekspresi .
Mengingat bahwa sitokin Th2 dapat menghambatekspresi filaggrin ,
intervensi yang mengganggudengan respon imun alergi mungkin
jugameningkatkan ekspresi filaggrin di kulit pasiendengan
dermatitis atopik dan dengan demikian memperbaikicacat penghalang
yang melekat .Kedua , penyaringan throughput tinggi sedangdigunakan
untuk mengidentifikasi senyawa yang up- mengatur filaggrinekspresi
, dengan menargetkan jalur regulasiyang mengontrol ekspresi
filaggrin danprotein kulit - hambatan lainnya . Namun, FLG adalah
latedifferentiation -agen tertentu yang biasanya tidakdiekspresikan
dalam budaya keratinosit monolayer ,sehingga sulit untuk
mengembangkan - throughput yang tinggiskrining assay .Strategi
ketiga adalah untuk menargetkan protein - terjemahanmesin dalam
rangka untuk menipu sel ke" Mengabaikan " mutasi omong kosong dan
dengan demikian mengembalikanekspresi protein . Hal ini terutama
berlakuuntuk orang-orang yang homozigot atau senyawaheterozigot
untuk FLG , yang memiliki palingkasus yang parah ichthyosis
vulgaris atau dermatitis atopik( sekitar 1 % dari populasi umum ) .
inipendekatan , sudah dalam pembangunan untuk cystic fibrosisdan
distrofi otot Duchenne , memilikipotensi untuk mengobati subset
dari pasien dengan berbagaikelainan genetik lain dan karena itu
memiliki luasapplicability.99Intervensi farmakologis yang
menargetkan secara langsungfilaggrin masih jauh dari aplikasi
klinis ,tapi di masa depan , orang mungkin membayangkan
menggunakanmurah, pengujian genetik cepat untuk filaggrinvarian ,
ditambah dengan perawatan yang tepatrejimen dirancang untuk
meningkatkan penghalang fungsi tion kulit, sebagai intervensi dini
atau pencegahanmengukur pada orang beresiko dermatitis atopik.Ini
masih harus dilihat apakah restorasiatau augmentasi ekspresi
filaggrin pada pasiendengan dermatitis atopik yang sudah ada
akanterapeutik. Namun demikian, penemuan filaggrintelah melahirkan
bidang baru kulit-hambatanterapi tambahan, yang merupakan
menarikkesempatan untuk mengatasi penyakit umum.Pengungkapan bentuk
yang disediakan oleh penulis yang tersedia denganteks lengkap
artikel ini di NEJM.org.Kami berterima kasih kepada pasien dan
keluarga yang telah memberikan kontribusi sehinggapenting untuk
penelitian kami, Boyd Jacobson untuk bantuan yang luar biasadengan
versi sebelumnya dari angka-angka, dan Maureen Sandoval
untukbantuan dalam penyusunan naskah awal naskah ini
References1. Sandilands A, Sutherland C, IrvineAD, McLean WH.
Filaggrin in the frontline:role in skin barrier function and
disease.J Cell Sci 2009;122:1285-94.2. Irvine AD, McLean WH.
Breaking the(un)sound barrier: filaggrin is a major genefor atopic
dermatitis. J Invest Dermatol2006;126:1200-2.3. Dale BA.
Purification and characterizationof a basic protein from the
stratumcorneum of mammalian epidermis.Biochim Biophys Acta
1977;491:193-204.4. Steinert PM, Cantieri JS, Teller
DC,Lonsdale-Eccles JD, Dale BA. Characterizationof a class of
cationic proteins thatspecifically interact with intermediate
filaments.Proc Natl Acad Sci U S A 1981;78:4097-101.5. Fleckman P,
Dale BA, Holbrook KA.Profilaggrin, a high-molecular-weight
precursorof filaggrin in human epidermisand cultured keratinocytes.
J Invest Dermatol1985;85:507-12.6. Smith FJ, Irvine AD,
Terron-KwiatkowskiA, et al. Loss-of-function mutationsin the gene
encoding filaggrin cause ichthyosisvulgaris. Nat Genet
2006;38:337-42.7. Presland RB, Haydock PV, FleckmanP, Nirunsuksiri
W, Dale BA. Characterizationof the human epidermal
profilaggringene: genomic organization and identificationof an
S-100-like calcium bindingdomain at the amino terminus. J Biol
Chem1992;267:23772-81.8. Gan SQ, McBride OW, Idler WW, MarkovaN,
Steinert PM. Organization, structure,and polymorphisms of the
humanprofilaggrin gene. Biochemistry 1990;29:9432-40. [Erratum,
Biochemistry 1991;30:5814.]9. Sandilands A, Terron-Kwiatkowski
A,Hull PR, et al. Comprehensive analysis ofthe gene encoding
filaggrin uncovers prevalentand rare mutations in ichthyosis
vulgarisand atopic eczema. Nat Genet 2007;39:650-4.10. de Guzman
Strong C, Conlan S, DemingCB, Cheng J, Sears KE, Segre JA. A
milieuof regulatory elements in the epidermaldifferentiation
complex syntenic block:implications for atopic dermatitis and
psoriasis.Hum Mol Genet 2010;19:1453-60.11. de Cid R, Riveira-Munoz
E, ZeeuwenPL, et al. Deletion of the late cornified envelopeLCE3B
and LCE3C genes as a susceptibilityfactor for psoriasis. Nat
Genet2009;41:211-5.12. Maestrini E, Monaco AP, McGrath JA,et al. A
molecular defect in loricrin, themajor component of the cornified
cell envelope,underlies Vohwinkels syndrome.Nat Genet
1996;13:70-7.13. ORegan GM, Sandilands A, McLeanWH, Irvine AD.
Filaggrin in atopic dermatitis.J Allergy Clin Immunol
2009;124:Suppl 2:R2-R6.14. Dale BA, Holbrook KA, Kimball JR,Hoff M,
Sun TT. Expression of epidermalkeratins and filaggrin during human
fetalskin development. J Cell Biol 1985;101:1257-69.15. Nemes Z,
Steinert PM. Bricks andmortar of the epidermal barrier. Exp MolMed
1999;31:5-19.16. Candi E, Schmidt R, Melino G. Thecornified
envelope: a model of cell deathin the skin. Nat Rev Mol Cell Biol
2005;6:328-40.17. List K, Szabo R, Wertz PW, et al. Loss
ofproteolytically processed filaggrin causedby epidermal deletion
of Matriptase/MT-SP1.J Cell Biol 2003;163:901-10.18. Leyvraz C,
Charles RP, Rubera I, et al.The epidermal barrier function is
dependenton the serine protease CAP1/Prss8.J Cell Biol
2005;170:487-96.19. Deraison C, Bonnart C, Robin A, et al.KLK5
transgenic mice reproduce NS phenotype.J Invest Dermatol
2007;127:Suppl 2:S54. abstract.20. Bonnart C, Deraison C, Lacroix
M, et al.Elastase 2 is expressed in human andmouse epidermis and
impairs skin barrierfunction in Netherton syndrome throughfilaggrin
and lipid misprocessing. J ClinInvest 2010;120:871-82.21. Matsui T,
Miyamoto K, Kubo A, et al.SASPase regulates stratum corneum
hydrationthrough profilaggrin-to-filaggrin processing.EMBO Mol Med
2011;3:320-33.22. Descargues P, Deraison C, Bonnart C,et al.
Spink5-deficient mice mimic Nethertonsyndrome through degradation
ofdesmoglein 1 by epidermal protease hyperactivity.Nat Genet
2005;37:56-65.23. Takahashi M, Tezuka T, Katunuma N.Filaggrin
linker segment peptide and cystatinalpha are parts of a complex of
thecornified envelope of epidermis. ArchBiochem Biophys
1996;329:123-6.24. Nachat R, Mchin MC, Takahara H, etal.
Peptidylarginine deiminase isoforms 1-3are expressed in the
epidermis and involvedin the deimination of K1 and filaggrin.J
Invest Dermatol 2005;124:384-93.25. Scott IR, Harding CR.
Filaggrinbreakdown to water binding compoundsduring development of
the rat stratumcorneum is controlled by the water activityof the
environment. Dev Biol 1986;115:84-92.26. Denecker G, Hoste E,
Gilbert B, et al.Caspase-14 protects against epidermal
UVBphotodamage and water loss. Nat CellBiol 2007;9:666-74.27.
Kamata Y, Taniguchi A, Yamamoto M,et al. Neutral cysteine protease
bleomycinhydrolase is essential for the breakdownof deiminated
filaggrin into amino acids.J Biol Chem 2009;284:12829-36.28.
Barresi C, Stremnitzer C, Mlitz V, etal. Increased sensitivity of
histidinemicmice to UVB radiation suggests a crucialrole of
endogenous urocanic acid in photoprotection.J Invest Dermatol
2011;131:188-94.29. Walterscheid JP, Nghiem DX, Kazimi N,et al.
Cis-urocanic acid, a sunlight-inducedimmunosuppressive factor,
activates immunesuppression via the 5-HT2A receptor.Proc Natl Acad
Sci U S A 2006;103:17420-5.30. DeLapp NW, Dieckman DK.
Gammaglutamyl peptidase: a novel enzyme fromhairless mouse
epidermis. J Invest Dermatol1988;90:490-4.31. Miajlovic H, Fallon
PG, Irvine AD,Foster TJ. Effect of filaggrin breakdownproducts on
growth of and protein expressionby Staphylococcus aureus. J
AllergyClin Immunol 2011;126(6):1184.e3-1190.e3.32. ORegan GM,
Kemperman PM, SandilandsA, et al. Raman profiles of thestratum
corneum define 3 filaggrin genotype-determined atopic dermatitis
endophenotypes.J Allergy Clin Immunol2010;126:574-80.33. Kezic S,
ORegan GM, Yau N, et al.Levels of filaggrin degradation productsare
influenced by both filaggrin genotypeand atopic dermatitis
severity. Allergy2011;66:934-40.34. Presland RB, Boggess D, Lewis
SP,Hull C, Fleckman P, Sundberg JP. Loss ofnormal profilaggrin and
filaggrin in flakytail (ft/ft) mice: an animal model for
thefilaggrin-deficient skin disease ichthyosisvulgaris. J Invest
Dermatol 2000;115:1072-81.35. Mildner M, Jin J, Eckhart L, et
al.