MAKALAH KIMIA MEDISINAL PARAMETER KIMIA FISIKA DALAM HKSA DAN MODIFIKASI STRUKTUR MOLEKUL SBA DALAM RANCANGAN OBAT OLEH : SRI RAHMAWATI 70100110108 FARMASI C JURUSAN FARMASI FAKULTAS ILMU KESEHATAN UNIVERSITAS ISLAM NEGERI ALAUDDIN MAKASSAR SAMATA-GOWA 2013
This document is posted to help you gain knowledge. Please leave a comment to let me know what you think about it! Share it to your friends and learn new things together.
Transcript
MAKALAH KIMIA MEDISINAL
PARAMETER KIMIA FISIKA DALAM HKSA DAN
MODIFIKASI STRUKTUR MOLEKUL SBA DALAM
RANCANGAN OBAT
OLEH :
SRI RAHMAWATI
70100110108
FARMASI C
JURUSAN FARMASI
FAKULTAS ILMU KESEHATAN
UNIVERSITAS ISLAM NEGERI ALAUDDIN MAKASSAR
SAMATA-GOWA
2013
KATA PENGANTAR
Puji syukur kehadirat Allah SWT yang telah memberikan rahmat dan
berkahnya serta salam kepada baginda besar Muhammad SAW yang telah
memberikan cahaya hidup sehingga kami dapat menyelesaikan makalah ini dengan
baik.
Dalam penyusunan makalah ini, penyusun menyadari tanpa adanya dukungan
dan bantuan dari berbagai pihak, baik dalam bentuk dorongan moril maupun materil,
makalah ini tidak akan terwujud sebagaimana harapan penyusun. Oleh karena itu,
penyusun mengucapkan terima kasih yang sebesar-besarnya atas motivasi dan
bantuan yang telah diberikan.
Dalam makalah ini secara umum dibahas parameter sifat fisika-kimia dalam
hubungan kuantitatif struktur aktivitas yaitu parameter hidrofob, elektronik dan sterik
dengan bantuan sterik serta modifikasi struktur molekul obat
Dalam penyusunan makalah ini penyusun telah berusaha melakukan yang
terbaik namun,masih begitu banyak kekurangan. Oleh karena itu, saran dan kritik
yang membangun sangat saya harapkan. Semoga bermanfaat dan dapat diterima
dengan baik. Dan semoga Allah SWT senantiasa melimpahkan rahmat,taufik dan
hidayahnya kepada kita semua.Amin.
Makassar, juni 2013
Penyusun
DAFTAR ISI
SAMPUL DEPAN…………………………………………………….……xi
KATA PENGANTAR………………………………………………..…… xii
DAFTAR ISI………………………………………………………..…… .xiii
BAB I PENDAHULUAN
A. Latar Belakang…..…………………………………………….….….1
B. Rumusan Masalah………………………..……………….….………2
C. Tujuan………………………………………………………….…….2
BAB II PEMBAHASAN
A. HUBUNGAN KUANTITATIF STRUKTUR-AKTIVITAS
1. Model Pendekatan HKSA Free-Wilson ……………………….…3
2. Model Pendekatan HKSA Hansch…………………………….…4
B. PARAMETER SIFAT KIMIA FISIKA DALAM HKSA
1. Parameter Hidrofobik……………………………………...……..7
2. Parameter Elektronik……………………………………………..9
3. Parameter Sterik………………………………………..………..11
C. MODIFIKASI STRUKTUR MOLEKUL SBA
1. Seleksi atau sintesis :Obat Lunak”……………………………... 16
2. Pembuatan pra-obat dan “Obat Target…………………………..18
3. Modifikasi molekul senyawa yang sudah
diketahui aktivitas biologisnya ……………………….…………19
D. CONTOH MODIFIKASI ………………………………………….27
BAB III PENUTUP
A. Kesimpulan……………………………..…………………………...29
B. Saran……………………………….…………………………..........29
DAFTAR PUSTAKA……………………………………………………....30
BAB I
PENDAHULUAN
A. Latar Belakang
Kimia medisinal adalah ilmu pengetahuan yang merupakan cabang ilmu
kimia dan biologi, digunkan untuk memahami dan menjelaskan mekanisme kerja
obat pada tingkat molekul.kimia medisinal melibatkan studi hubungan struktur
kimia senyawa dengan aktivitas biologis dan menghubungkan perilaku
biodinamik melalui sifat-sifat kimia fisika dan kereaktifan kimia senyawa obat.
Sifat kimia fisika dapat mempengaruhi aktivitas biologis obat oleh karena
dapat mempengaruhi distribusi obat dalam tubuh dan proses interaksi reseptor.
Aktivitas senyawa bioaktif disebabkan oleh interaksi antara molekul obat dengan
bagian molekul dari obyek biologis.dasar dari aktivitas obat adalah proses-proses
kimia yang kompleks mulai dari saat obat diberikan sampai terjadinya respon
biologis.
Hubungan kuantitatif struktur kimia dan aktivits biologis obat (HKSA)
merupakan bagian penting rancangan obat, dalam usaha mendapatkan suatu obat
baru dengan aktivitas yang lebih besar, keselektifan yang lebih tinggi, toksisitas
atau efek samping yang sekecil mungkin dan kenyamanan yang lebih besar.
Modifikasi molekul merupkan metode yang digunakan untuk mendapatkan
obat baru dengan aktivitas yang dikehendaki, antara lain yaitu meningkatkan
aktivitas obat, menurunkan efek samping, memperpanjang masa kerja obat, dan
meningkatkan aspek ekonomis obat.
Aktivitas obat berhubungan dengan sifat kimia fisika obat, dan merupakan
fungsi dari struktur molekul obat. Hubungan struktur kimia dan aktivitas biologis
yang tidak baik dapat disebabkan oleh kurang baiknya metode penelitian yang
digunakan. Oleh karena itu, pengetahuan tentang hubungan struktur kimia dan
aktivitas biologis merupakan dasar penting dari penggunaan rancangan obat.
B. Rumusan Masalah
1. Bagaimana hubungan struktur kimia dengan aktivitas biologis suatu senyawa?
2. Apa saja parameter sifat kimia fisika dalam HKSA?
3. Apa saja metode dalam modifikasi struktur molekul obat?
C. Tujuan
1. Untuk mengetahui hubungan struktur kimia dengan aktivitas biologis suatu
senyawa
2. Untuk mengetahui parameter sifat kimia fisika dalam HKSA
3. Untuk mengetahui metode-metode dalam modifikasi struktur molekul obat
.
BAB II
PEMBAHASAN
A. HUBUNGAN KUANTITATIF STRUKTUR-AKTIVITAS
Aktivitas biologis suatu obat diperoleh setelah terjadi interaksi senyawa
dengan molekul spesifik dalam obyek biologis. Interaksi tersebut ditunjang dengan
spesifisitas sifat kimia fisika senyawa yang tinggi. Aktivitas obat berhubungan
dengan sifat kimia fisika obat, dan merupakan fungsi dari struktur molekul obat.
Hubungan kuantitatif struktur kimia dan aktivits biologis obat (HKSA)
merupakan bagian penting rancangan obat, dalam usaha mendapatkan suatu obat
baru dengan aktivitas yang lebih besar, keselektifan yang lebih tinggi, toksisitas
atau efek samping yang sekecil mungkin dan kenyamanan yang lebih besar. Selain
itu dengan menggunakan model HKSA, akan lebih banyak menghemat biaya atau
lebih ekonomis, karena untuk mendapatkan obat baru dengn aktivitas yang
dikehendaki, factor coba-coba ditekan sekecil mungkin sehingga jalur sintesis
menjadi lebih pendek.
Pendekatan hubungan struktur dan aktivits biologis mulai berkembang dengan
pesat dengan dipelopori oleh Corwin Hansch dan kawan-kawan, yang
menghubungkan struktur kimia dan aktivitas biologis obat melalui sifat-sifat kimia
fisika umum seperti kelarutan dalam lemak, derajat ionisasi atau ukuran molekul.
Setelah itu hubungan kuantitatif antara aktivitas biologis dan parameter yang
menggambarkan perubahan sifat kimia fiiska yaitu parameter hidrofobik,
elektronik dan sterik.
1. Model Pendekatan HKSA Free-Wilson
Free dan Wilson (1964) mengembangkan suatu konsep hubungan
struktur dan aktivitas biologis obat yang dinamakan model de novo atau
model matematik Free-Wilson. Bahwa respon biologis merupakan sumbangan
aktivitas dari gugus-gugus substituent terhadap aktivitas senyawa induk, yang
dinyatakan dengan persamaan:
Log 1/C = Σ S + µ
Log 1/C = logaritma aktivitas biologis
Σ S = total sumbangan substituen terhadap aktivitas biologis
senyawa induk
µ = aktivitas biologis senyawa induk
pada substitusi bermacam-macam gugus pada daerah atau zona yang berbeda
Log 1/C = Σ An.Bn + µ
Σ An.Bn = total sumbangan aktivitas dari n substituen dalam n zona terhadap
aktivitas senyawa induk
Jumlah senyawa yang disintesis merupakan hasil kali jumlah substituen pada
tiap-tiap zona dari senyawa induk
Jumlah senyawa minimal yang disintesis untuk dapat dianalisis secara Free
Wilson
N = 1 + Σj (ni -1) j = jumlah kedudukan substituen
ni = jumlah substituen pada kedudukan i
Untuk menghitung konstribusi masing-masing digunakan perhitungan statistik
cara matriks dan analisis multiregresi linier dengan bantuan computer
program QSAR. Hasilnya diperoleh gugus-gugus yang memberikan
sumbangan optimal terhadap aktivitas biologis struktur induk.
Kekurangan model Free-Wilson
Tidak dapat digunakan bila efek substituen bersifat tidak linier atau bila
ada interaksi antar substituen
Memerlukan banyak senyawa dengan kombinasi substituen bervariasi
untuk dapat menarik kesimpulan yang benar
Kelebihan model Free-Wilson
Dapat menghubungkan secara kuantitatif antara struktur kimia dan
aktivitas biologis dari turunan senyawa dengan bermacam-macam gugus
substitusi pada berbagai zona
Model ini digunakan bila tidak ada data tetapan kimia fisika dari
senyawa-senyawa yang diteliti dan uji aktivitas lebih lambat dibanding
dengan sintesis turunan senyawa
2. Model Pendekatan HKSA Hansch
Hansch (1963) mengemukakan konsep bahwa hubungan struktur
kimia dengan aktivitas biologis (log1/C) suatu turunan senyawa dapat
dinyatakan secara kuantitatif melalui parameter-parameter sifat kimia fisika
dari substituent yaitu parameter hidrofobik (π), elektronik dan sterik. Model
ini disebut model hubungan energy bebas linier atau penekatan
ekstratermodinamik.
Konsep Hansch berdasarkan persamaan Hammett
Log (kx/kH) = ρ σ
kx dan kH : tetapan kesetimbangan reaksi dari senyawa tersubstitusi
dan senyawa induk
ρ : tetapan yang tergantung pada tipe dan kondisi reaksi
serta jenis senyawa
σ : tetapan yang tergantung pada jenis dan kedudukan
substitusi
Untuk menimbulkan aktivitas biologis molekul obat harus melalui proses-
proses berikut:
1. Proses perjalanan acak, mulai saat obat diberikan kemudian menembus
membran biologis sampai ke tempat aksi. Proses ini berhubungan dengan
koefisien partisi (P)
2. Pengikatan obat pada tempat reseptor (kx). Proses tergantung pada ukuran
molekul obat dan densitas elektron dari gugus yang terikat
Sifat hidrofilik dan lipofilik yang dinyatakan dengan log P – kurva parabolik
(sebagai bentuk kesetimbangan hidrofilik dan lipofilik). Kurva parabolik
melalui persamaan umum
Y = aX2 + bX + c
Proses perjalanan acak dapat dinyatakan melalui persamaan:
log A = a (log P)2 + b log P + c
Untuk gugus senyawa yang berhubungan
log A = -aπ2 + bπ + c
Persamaan lengkap dari proses biologis
log A = a (log P)2 + b log P + c σ + d Es + e
(Siswandono dan Bambang Soekardjo.2000;255-261)
Secara umum QSAR menyatakan bentuk persamaan linear sebagai berikut: