BAB 1 PENDAHULUAN 1.1 Latar Belakang Endotelin merupakan peptida vasokonstriktor sangat kuat yang dihasilkan oleh endotelium vaskuler menimbulkan efek vasokonstriksi pada isolasi arteri dan vena pada beberapa spesies mamalia. Endotelin diisolasi pertama kali oleh Yanagisawa dkk. pada tahun 1988. Endotel berfungsi sebagai barier yang membatasi kontak langsung antara sel darah dan dinding vaskuler. Telah lama diduga bahwa endotel mempunyai peranan terhadap regulasi tonus vaskuler. Moncada dkk. menemukan prostasiklin sebagai vasodilator poten yang dihasilkan oleh sel endotel, dan Furchgott dan Zawadski menemukan vasodilator non prostanoid yang juga dihasilkan oleh sel endotel yang dikenal sebagai endothelium derived relaxing factor (EDRF) yaitu nitrat oksida. 1,2,3 Endotelin-1 (ET-1) merupakan bentuk yang disintesis dan dilepaskan oleh sel-sel endotel dan banyak dihubungkan dengan penyakit kardiovaskuler. Stimulus penting terhadap pelepasan endotelin adalah hipoksi, iskemi, dan shear stress, yang menginduksi transkripsi messenger RNA ET-1. Selain rangsangan fisik produksi 1
Endotelin merupakan peptida vasokonstriktor sangat kuat yang dihasilkan oleh endotelium vaskuler menimbulkan efek vasokonstriksi pada isolasi arteri dan vena pada beberapa spesies mamalia.
Welcome message from author
This document is posted to help you gain knowledge. Please leave a comment to let me know what you think about it! Share it to your friends and learn new things together.
Transcript
BAB 1
PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang
Endotelin merupakan peptida vasokonstriktor sangat kuat yang dihasilkan
oleh endotelium vaskuler menimbulkan efek vasokonstriksi pada isolasi arteri
dan vena pada beberapa spesies mamalia. Endotelin diisolasi pertama kali oleh
Yanagisawa dkk. pada tahun 1988. Endotel berfungsi sebagai barier yang
membatasi kontak langsung antara sel darah dan dinding vaskuler. Telah lama
diduga bahwa endotel mempunyai peranan terhadap regulasi tonus vaskuler.
Moncada dkk. menemukan prostasiklin sebagai vasodilator poten yang
dihasilkan oleh sel endotel, dan Furchgott dan Zawadski menemukan vasodilator
non prostanoid yang juga dihasilkan oleh sel endotel yang dikenal sebagai
endothelium derived relaxing factor (EDRF) yaitu nitrat oksida.1,2,3
Endotelin-1 (ET-1) merupakan bentuk yang disintesis dan dilepaskan oleh sel-
sel endotel dan banyak dihubungkan dengan penyakit kardiovaskuler. Stimulus
penting terhadap pelepasan endotelin adalah hipoksi, iskemi, dan shear stress,
yang menginduksi transkripsi messenger RNA ET-1. Selain rangsangan fisik
produksi endotelin juga dipengaruhi oleh hormon vasopressor seperti epinefrin,
angiotensin II, dan arginin vasopressin, transforming growth factor β (TGFβ)
trombin, interleukin-1. Sedangkan prostasiklin, nitric oxide, dan atrial natriuretic
hormon menghambat sekresi endotelin.4,5
Sebanyak 75% sekresi ET-1 ke arah otot polos vaskuler (albumin) akan terikat
pada otot polos dan menyebabkan vasokonstriksi. ET-1 dilaporkan dapat
menyebabkan vasodilatasi pada dosis rendah dan vasokonstriksi pada dosis
tinggi. Respon vasodilatasi ET-1 mungkin disebabkan oleh efek endotelin pada
produksi dan sekresi prostasiklin dan nitric oxide. Pada keadaan hipoksia,
eksperimental gagal jantung, infark jantung, syok kardiogenik dan hipertensi
dijumpai peningkatan kadar endotelin. Hal ini memperkuat dugaan bahwa
1
endotelin mempunyai peranan yang cukup besar terhadap fungsi jantung dan
kontraksinya.1,5,6
Berdasarkan latar belakang tersebut, penulis menyusun makalah berjudul
“Peranan Endotelin terhadap Fungsi Kardiovaskuler” ini dengan harapan agar
pembaca mengetahui bahwa endotelin mempunyai peranan yang cukup besar
terhadap fungsi jantung dan kontraksinya.
1.2 Tujuan Penulisan
Adapun tujuan penulisan makalah ini adalah untuk megetahui peranan
endotelin terhadap fungsi jantung dan kontraksinya
1.3 Manfaat Penulisan
Adapun manfaat penulisan makalah ini adalah untuk memberikan informasi
kepada pembaca bahwa endotelin sebagai vasokonstriktor yang kuat mempunyai
peranan terhadap fungsi kardiovaskuler
2
BAB 2
TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Endotelin
2.1.1 Struktur Endotelin
Endothelin merupakan peptida asam amino 21 yang dihasilkan oleh berbagai
jenis sel di seluruh tubuh. Ada tiga subtipe yang berbeda dari endotelin, ET-1, ET-2
dan ET-3, yang diproduksi oleh berbagai jenis sel dan berasal dari gen yang berbeda.
Dari jumlah tersebut, ET-1-lah yang telah dipelajari paling ekstensif. Diproduksi oleh
sel endotel, ET-1 merupakan vasokonstriktor poten seluruh tubuh, termasuk mata.
Peran ET-2 dan ET-3 belum dipahami secara jelas. Endotelin disintesis dari endotelin
besar melalui endotelin-converting enzyme (ECE-1) - dependent, yang merupakan
langkah pembatasan, serta chymaseand metaloproteinase-dependent, jalur dalam
menanggapi rangsangan lingkungan. Regulasi ET-1 umumnya dikontrol melalui
perubahan dalam ekspresi gen. Ketika ET-1 tidak terikat kurang dari dua menit dalam
plasma, efek ET-1 dalam tubuh berlangsung sekitar 1 jam karena adanya ikatan
irreversible antara ET-1 dan reseptor. 7
Gambar 2.1 Struktur Endotelin.7
3
2.1.2 Reseptor Endothelin
Telah ditemukan dua reseptor endotelin berbeda. Reseptor ETA terutama
diekspresi oleh sel-sel otot polos dimana reseptor ini terutama mengikat ET-I dan
bekerja sebagai mediator vasokonstriksi. Reseptor ETB memiliki afinitas yang sama
untuk ketiga endotelin. Reseptor ini terdapat dalam permukaan lumen sel-sel endotel
vaskular, dan bekerja meningkatkan pelepasan vasodilator yang berasal dari endotel,
dan dalam jumlah lebih sedikit sel-sel otot polos, dimana kerja reseptor ini sebagai
mediator vasokonstriksi.
Tindakan yang diatur oleh pengikatan kedua reseptor ini bervariasi. Kedua
reseptor merupakan pasangan G-protein dan mengatur vasokonstriksi melalui
peningkatan tingkat kalsium. Reseptor ETB memiliki tambahan tindakan, bertindak
sebagai vasokonstriktor ketika ditemukan pada kelancaran otot pembuluh darah serta
vasodilator, melalui produksi NO, saat ditemui pada permukaan sel endotel. Selain
itu, reseptor ETB telah terbukti meningkatkan pelepasan plasma ET-1. Sebuah studi
dari sel hamster menunjukkan bahwa ETB mengatur pelepasan ET-1 yang terjadi
melalui degradasi lisosomal intraseluler. Efek biologis endotelin pada pembuluh
darah hasil dari keseimbangan efek ETA dan ETB, meskipun hasil keseluruhan ETA
dan ETB dikombinasikan antagonisme adalah vasodilatori di alam. Secara klinis,
endotelin dikaitkan dengan berbagai patologis kondisi, termasuk gagal jantung
kongestif, hipertensi, penyakit arteri koroner, arteri paru hipertensi gagal ginjal dan
glaukoma.7
2.1.2 Fungsi dan Mekanisme Kerja Endotelin
a. Fungsi Kerja Endotelin
Ada tiga isoform (diidentifikasi sebagai ET-1, -2, -3) dengan daerah berbagai
ekspresi dan dua jenis reseptor kunci, ETA dan ETB (lihat EDN1, EDN2, EDN3).
ETA reseptor ditemukan dalam jaringan otot polos pembuluh darah, dan mengikat
endotelin untuk vasokonstriksi (kontraksi dinding pembuluh darah) dan retensi
natrium, menyebabkan tekanan darah meningkat. 8 ETB terutama terletak pada sel
4
endotel yang melapisi bagian dalam pembuluh darah. Ketika mengikat reseptor
endotelin ETB, ini menyebabkan pelepasan oksida nitrat (juga disebut endotelium
yang diturunkan dari faktor santai), natriuresis dan diuresis (produksi dan eliminasi
urin) dan mekanisme yang menurunkan tekanan darah. Kedua jenis reseptor
ET ditemukan dalam sistem saraf di mana mereka dapat menengahi neurotransmisi
dan fungsi vaskular. 9
Sebagai pengaturan gene
Endotelium mengatur nada vaskular lokal dan integritas melalui pelepasan
terkoordinasi molekul vasoaktif. Sekresi endotelin-1 (ET-1) 1 dari vasokonstriksi
sinyal endotelium dan mempengaruhi pertumbuhan sel lokal dan kelangsungan
hidup. ET-1 telah terlibat dalam pengembangan dan perkembangan gangguan
pembuluh darah seperti aterosklerosis dan hipertensi. Sel endotel ET-1 upregulate
dalam menanggapi hipoksia, LDL teroksidasi, sitokin pro-inflamasi, dan racun
bakteri. Penelitian awal pada promotor ET-1 memberikan beberapa wawasan
mekanistik awal ke spesifik regulasi gen endotel. Sejumlah penelitian telah diberikan
pemahaman yang berharga ET-1 tentang peraturan promotor bawah negara-negara
selular basal dan aktif.
MRNA ET-1 adalah labil dengan waktu paruh kurang dari satu jam. Bersama-
sama, tindakan dikombinasikan ET-1 transkripsi mRNA dan omset yang cepat
memungkinkan untuk kontrol ketat atas ekspresinya. Hal ini sebelumnya telah
menunjukkan bahwa ET-1 mRNA secara selektif stabil sebagai respon terhadap
aktivasi sel oleh Escherichia coli O157: H7 yang diturunkan verotoxins, yang
menunjukkan ET-1 diatur oleh mekanisme pasca-transkripsi. Elemen regulasi mRNA
modulasi paruh sering ditemukan dalam (3'-UTR). 1,1 kb-3'-UTR manusia selama
lebih dari 50% dari panjang transkrip dan fitur saluran panjang sekuens yang sangat
lestari termasuk wilayah AU-kaya. Beberapa 3'-UTR AU kaya elemen (ARES)
memainkan peran penting dalam regulasi ekspresi sitokin dan proto-onkogen dengan
mempengaruhi waktu paruh dalam kondisi basal dan sebagai respon terhadap aktivasi
sel. Beberapa RNA-binding protein dengan afinitas untuk ARES telah ditandai
termasuk AUF1 (hnRNPD), keluarga ELAV (Hur, Hub, HUC, HUD), tristetraprolin,
5
TIA / Tiar, HSP70, dan lainnya. Meskipun mekanisme khusus mengarahkan kegiatan
belum sepenuhnya dijelaskan, model saat ini menunjukkan mengikat protein mRNA
spesifik untuk menargetkan jalur selular yang mempengaruhi 3'-polyadenylate dan 5'-
cap metabolisme.
Penelitian terbaru telah mengungkapkan hubungan fungsional antara AUF1,
protein heat shock dan jaringan ubiquitin-proteasome. Penghambatan proteasome
dengan menghambat kimia atau heat shock ditunjukkan untuk menstabilkan model
yang mengandung mRNA sedangkan promosi jalur ubiquitination seluler ditunjukkan
untuk mempercepat omset mRNA. Studi dengan dalam persiapan vitro proteasome
menunjukkan bahwa proteasome sendiri mungkin memiliki spesifik aktivitas RNA
tidak stabil. Para AUF1 protein mengikat jalur ubiquitin-proteasome. AUF1 mRNA
aktivitas destabilisasi telah berkorelasi positif dengan tingkat dari polyubiquitination
dan telah terbukti untuk interaksi dengan ubiquitin-konjugasi protein E2. Selanjutnya,
dalam kondisi heat shock selular AUF1 asosiasi dengan heat shock protein 70
(HSP70), yang dengan sendirinya mengikat.
Mawji dkk. menunjukkan bahwa transkrip ET-1 yang konstitutif destabilisasi
oleh 3'-UTR melalui dua unsur stabil, DE1 dan DE2. DE1 fungsi melalui jalur AUF1-
proteasome dan diatur oleh jalur heat shock. 10
b. Mekanisme Kerja Endotelin
Sistem Endotelin
ET terdiri dari tiga isopeptides (ET-1, -2 dan -3). Terutama diproduksi oleh
sel endotel dan sel otot polos vaskuler. ET-1 adalah vasokonstriktor yang paling kuat
secara in vivo diketahui sampai saat ini. Sintesis dari semua 21-asam amino isoform
peptida terjadi melalui prekursor, yang preproendothelins. Membelah proteolitik
selanjutnya mengarah ke proendothelins terdiri dari 37 sampai dengan 41 asam amino
dengan aktivitas biologis sedikit. Akhirnya, protease, seperti isoform enzim
endotelin-converting (ECE), mengatur konversi proendothelins ke peptida aktif ET-1
untuk ET-3. Para isopeptides menunjukkan afinitas yang berbeda pada reseptor
sistem, sementara subtipe reseptor endotelin A (ETA) menunjukkan afinitas yang
6
tinggi untuk ET-1, endotelin subtipe B (ETB) memiliki afinitas reseptor sama dengan
tiga isoform. Keduanya terikat membran reseptor memediasi beberapa efek biologis
pendek dan jangka panjang melalui peran G proteins. Peran dari ET dapat dianalisis
dengan menghambat sintesis ET-1 dengan inhibitor proteinase, seperti
phosphoramidon inhibitor nonspesifik atau ECE nonpeptide inhibitor
(misalnya CGS26303), dan oleh blokade reseptor. Selektif spesial dan gabungan
antagonis nonpeptide dengan profil farmakologis seperti antagonis reseptor ETA
(misalnya LU135252) atau ETA / B antagonis reseptor misalnya bosentan (Ro 47-
0203, F. Hoffmann-La Roche Ltd, Basel, Swiss) adalah modulator yang berguna bagi
hewan dan manusia secara in vivo dengan implikasi. Disamping klinis potensi
pentingnya ET dalam sistem kardiovaskular disebutkan di bawah, ET dan reseptor
disertai ada di banyak sistem organ nonvascular lain, seperti sistem saraf pusat atau
ginjal, di mana ET menyebabkan berbagai macam efek biologis. Selain itu, seperti
terlihat pada model berbeda, sistem ET memainkan peran penting dalam informasi
embryogenesis. Rubanyi dan Polokoff. 11
Tak lama setelah kloning endothelins (ET), yang meliputi ET-1, ET-2, dan
ET-3 (Inoue 1988;. Schneider et al 2008), target seluler diidentifikasi dan
dikloning. Pada mamalia, reseptor endotelin dua (ETA dan ETB) memediasi tindakan
ET. Endotelin-1, anggota biologis yang paling kuat dan dominan dari keluarga
peptida endotelin, sebaiknya mengikat reseptor ETA, sedangkan ETB reseptor
mengikat kedua ET-1 dan ET-3. Sumbu ETB/ET-3 dapat dianggap sebagai sistem
endogen "antagonis" menentang efek ETA/ET-1 kegiatan dimediasi. Ini termasuk
vasokonstriksi kuat, pertumbuhan sel, perkembangan embrio, fungsi ginjal, fungsi
neurofisiologis seperti sinyal rasa sakit, homeostasis jantung, pertumbuhan sel
kanker, fungsi endokrin, peradangan, fungsi paru seperti bronkokonstriksi.
7
Gambar 2.2 Komponen dari sistem endotelin. Prepro-endothelins terbentuk mengikuti transkripsi dan
translasi dari mRNA prepro-endotelin dan selanjutnya diproses oleh furin-seperti protease untuk
membentuk besar-ET intermediet yang selanjutnya dibelah untuk tiga peptida endotelin fisiologis aktif
dengan endotelin-converting enzim dan enzim lain. Peptida berinteraksi dengan peptida-selektif
reseptor ETB atau non-peptida selektif reseptor ETA. Reseptor ini pasangan untuk protein G yang
Endotel vaskuler merupakan regulator hemostasis vaskuler. Dalam keadaan
normal, fungsi endotel lebih banyak bersifat inhibisi, yakni menghambat kontraksi
otot polos vaskuler, menghambat konjugasi platelet, pertumbuhan otot polos,
trombosis, adhesi monosit dan oksidasi. Endotel merupakan organ endokrin yang
menghasilkan faktor pengatur kontraksi dan relaksasi, trombogenesis dan fibrinolisis,
aktivasi dan inhibisi platelet dan pertumbuhan pembuluh darah. Endotel juga
22
berperanan dalam pengendalian tekanan darah, aliran darah dan patensi pembuluh
darah. 29
Secara in vivo penyuntikan bolus endotelin intravena akan memberikan efek
depresi selintas pada awalnya kemudian diikuti dengan hipertensi sistemik yang
bertahan cukup lama, baik yang disertai tindakan denervasi kimia maupun yang utuh. 30 Respons peningkatan tekanan arteri dapat bertahan cukup lama, umumnya
dibutuhkan waktu satu hingga tiga jam untuk kembali ke nilai basal. Endotelin-3 juga
menimbulkan efek terhadap tekanan arteri hanya efeknya lebih singkat dari pada
endotelin-1. Endotelin-2 memberikan efek yang paling lama walaupun tidak sekuat
endotelin-1 dan proendotelin mempunyai efek seperseratus dari endotelin-1.
Endotelin-1 menyebabkan peningkatan resistensi perifer yang sangat dipengaruhi
oleh dosis dan respons peningkatan tekanan darah merupakan akibat dari
vasokonstriksi pembuluh darah perifer. 16
Antagonis Ca seperti dihidroperidin, verapamil dan diltiazem, dan aktivator K
channel kromakalin dapat meniadakan efek endotelin terhadap respons tekanan, efek
serupa juga didapat secara in vitro pada isolasi pembuluh darah. Pemberian endotelin
dosis besar akan meningkatkan curah jantung (cardiac output) selintas kemudian
diikuti penurunan curah jantung yang sangat dipengaruhi dosis, namun tanpa disertai
perubahan pada volume sekuncup (stroke volume). Perubahan curah jantung dan
frekuensi denyut jantung terlihat pada pemberian endotelin dengan dosis besar.
Peningkatan curah jantung selintas pada awal pemberian semula diduga berkaitan
dengan reflex baroreseptor yang diikuti dengan peningkatan aktivitas saraf simpatis
dan frekuensi denyut jantung.
Hipotensi yang terjadi pada awal pemberian endotelin-1 terjadi akibat
vasodilatasi tetapi cardiac index tidak berubah. Sebaliknya pada fase akhir, respon
tekanan berkaitan dengan penurunan cardiac index yang bermakna. Pada blockade
otomatisitas jantung masih tetap didapat efek depresi endotelin, kemungkinan yang
berperan disini adalah EDRF oleh karena pemberian N-nitro L Arginin metil ester (L-
NAME) yang merupakan inhibitor sintesis nitro oksida dapat menghambat efek
hipotensif endotelin-1. 30
23
Tampaknya endotelin memang tidak mempunyai efek terhadap refleks
baroreseptor yang dengan aktivitas saraf simpatis maupun frekuensi denyut jantung.
Pemberian endotelin intra serebroventrikuler tetap disertai peningkatan tekanan darah
arteri dan frekuensi denyut jantung, dan efek ini ditiadakan oleh fenoksibenzamin.
Pada pemberian endotelin dosis rendah, peptida ini akan secara sele ktif menstimuli
tonus vagus dari barorefleks tanpa mengubah frekuensi denyut jantung.
Jika endotelin diberikan per infus, terjadi peningkatan kadar renin, aldosteron,
atrial natriuretik peptida dan vasopressin.16,30 Ada kemungkinan bahwa endotelin
secara langsung merangsang sel jantung dan melepaskan atrial natriuretic peptida,
merangsang korteks adrenal untuk melepaskan aldosteron, dan menghambat
pelepasan renin dari sel juxta glomerular. 30 Sementara peningkatan plasma renin
adalah akibat vasokonstriksi arteri renalis yang sensitif terhadap endotelin.
Pada isolasi otot jantung, endotelin-1 memperlihatkan peningkatan frekuensi
denyut dan kekuatan kontraksinya. Peningkatan kekuatan kontraksi jantung yang
disebut sebagai efek inotropik positif oleh endotelin berkembang lambat tetapi
berlangsung lama. Peningkatan frekuensi denyut jantung yang disebut sebagai efek
kronotropik positif merupakan efek langsung endotelin pada otot jantung. Efek ini
tidak dapat diantagonis oleh penghambat adrenergik, histaminergik, ataupun
serotoninergik, tetapi dapat dikurangi oleh antagonis Ca dan kadar Ca ekstrasel yang
rendah. 30
BAB 3
24
PENUTUP
3.1 Kesimpulan
Jadi, dalam keadaan normal, fungsi endotel bersifat inhibisi, yakni
menghambat kontraksi otot polos vaskuler, menghambat konjugasi platelet,
pertumbuhan otot polos, trombosis, adhesi monosit dan oksidasi. Juga
menghasilkan faktor pengatur kontraksi dan relaksasi, trombogenesis dan
fibrinolisis, aktivasi dan inhibisi platelet dan pertumbuhan pembuluh darah.
Endotel juga berperanan dalam pengendalian tekanan darah, aliran darah dan
patensi pembuluh darah. Selain itu juga meningkatkan kekuatan kontraksi
jantung.
DAFTAR PUSTAKA
25
1. Yanagisawa M, Kurihara H, Kimura S, Tomobe Y, Kobayashi M, Mitsui Y, et
al. A novel potent vasoconstrictor peptide produced by vascular endothelial
cells. Nature 1988; 332: 411-5.
2. Moncada S, Gregewsky R, Bunting S, Vane JR. An enzyme isolated from
arteries transforms prostaglandin endoperoxides to an unstable substance
that inhibits platelets aggregation. Nature 1976; 263:663-5.
3. Furchgott RF, Zawadski JV. The obligatory role of endothelial cells in the
relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine. Nature 1980; 288:373-
6.
4. Levin ER. Endothelins. N Engl J Med 1995; 333 : 356-63.
5. De Meyer GRY, Herman AG. Vascular endotheliial dysfunction. Prog
Cardiovasc Dis 1997; 39 : 325-42.
6. Luscher TF, Boulanger CM, Dohi Y, Yang Z. Endothelium-derived