This document is posted to help you gain knowledge. Please leave a comment to let me know what you think about it! Share it to your friends and learn new things together.
Transcript
TEKNOLOGI SEDIAAN STERIL
CPOB SEDIAAN STERIL
DOSEN : IKA RISTIA, S.Farm, Apt
DI SUSUN OLEH :KELOMPOK 5
RENNI ANGGRAINI
RETNO KURNIAWATI
RIA DWI UTAMI
RIA REDA VITALOVA
RONALD DIAZ
RIZKI UTARI
SAFARINA
SETRI HARPIA NINGSIH
SITI NURJANAH
AKADEMI FARMASI YARSI PONTIANAK
TAHUN 2015
KATA PENGANTAR
Puji syukur kepada Allah SWT, Tuhan Yang Maha Kuasa, yang memberi rahmat dan
karunia kepada makhluk-Nya yang berusaha dan bekerja sepenuh hati. Penyusun menyadari
bahwa makalah ini dapat disusun dan dibuat tak lepas dari kemahakuasaan Tuhan. Untuk itu
sujud penyusun sembahkan untuk-Nya.
Penyusunan makalah ini dimaksudkan untuk memenuhi sebagian Persyaratan tugas
Teknologi Sediaan Steril. Makalah dengan judul “CPOB Sediaan Steril” ini disadari penulis
bahwa banyak kekurangan dan kelemahan dalam penyajiannya untuk itu diharapkan
bimbingan, arahan dan perbaikan.
Penulis mengucapkan terima kasih dan penghargaan kepada Dosen pembimbing mata
kuliah teori teknologi Sediaan Steril serta terima kasih penulis sampaikan pula kepada
seluruh teman-teman mahasiswa seangkatan yang telah ikut berjuang dan saling membantu
selama proses perkuliahan, sampai dengan Penyusunan makalah ini.
Semoga aktivitas yang kita laksanakan beroleh karunia dan Ridho dari Allah Tuhan
Yang Maha Esa. Amin
Penulis
22 November 2015
DAFTAR ISIKATA PENGANTAR........................................................................................................2
DAFTAR ISI..........................................................................................................................3
BAB I.................................................................................................................................4
DAFTAR PUSTAKA............................................................................................................29
BAB I
PENDAHULUAN1.1 Latar Belakang
Obat adalah suatu zat yang dimaksudkan untuk dipakai dalam diagnosis, mengurangi
rasa sakit, serta mengobati atau mencegah penyakit. Salah satu upaya yang dilakukan
pemerintah untuk menjamin tersedianya obat yang bermutu, aman dan berkhasiat yaitu
dengan mengharuskan setiap industri untuk menerapkan Cara Pembuatan Obat Yang Baik
(CPOB).
Industri farmasi saat ini sudah berkembang pesat dalam rangka memenuhi obat-
obatan secara nasional. Perusahaan farmasi sebagai perusahaan pada umumnya melakukan
kegiatan usaha yang meliputi proses menghasilkan barang yaitu obat-obatan. CPOB
merupakan suatu konsep dalam industri farmasi mengenai prosedur atau langkah-langkah
yang dilakukan dalam suatu industri farmasi untuk menjamin mutu obat jadi, yang diproduksi
dengan menerapkan “Good Manufacturing Practices ” dalam seluruh aspek dan rangkaian
kegiatan produksi sehingga obat yang dihasilkan senantiasa memenuhi persyaratan mutu
yang ditentukan sesuai dengan tujuan penggunaannya.
CPOB bertujuan untuk menjamin obat dibuat secara konsisten memenuhi persyaratan
yang ditetapkan dan sesuai dengan tujuan penggunaannya. CPOB mencakup seluruh aspek
produksi dan pengendalian mutu.
Ruang lingkup CPOB edisi 2006 meliputi Manajemen Mutu, Personalia, Bangunan
dan Fasilitas, Peralatan, Sanitasi dan Hygiene, Produksi, Pengawasan Mutu, Inspeksi Diri dan
Audit Mutu, Penanganan Keluhan terhadap Produk, Penarikan Kembali Produk dan Produk
Kembalian, Dokumentasi, Pembuatan dan Analisis Berdasarkan Kontrak, serta Kualifikasi
dan Validasi.
Ada empat landasan umum dalam CPOB 2006 yaitu :
1. Pada pembuatan obat pengawasan secara menyeluruh adalah sangat essensial untuk
menjamin bahwa konsumen menerima obat yang bermutu tinggi. Pembuatan obat
secara sembarangan tidak dibenarkan bagi obat yang akan digunakan sebagai
penyelamat jiwa atau memulihkan atau memelihara kesehatan.
2. Tidaklah cukup apabila obat jadi hanya sekedar lulus dari serangkaian pengujian,
tetapi yang menjadi sangat penting adalah mutu harus dibentuk ke dalam produk.
Mutu obat tergantung pada bahan awal, proses pembuatan dan pengawasan mutu,
bangunan, peralatan yang dipakai, dan personalia yang terlibat dalam pembuatan obat.
3. Untuk menjamin mutu suatu obat jadi tidak boleh hanya mengandalkan hanya pada
pengujian tertentu saja. Semua obat hendaklah dibuat dalam kondisi yang
dikendalikan dan dipantau dengan cermat.
4. CPOB merupakan pedoman yang bertujuan untuk memastikan agar sifat dan mutu
obat yang dihasilkan sesuai dengan yang dikehendaki.
Aspek CPOB adalah manajemen mutu , personalia, bangunan dan fasilitas, peralatan,
sanitasi dan hygiene, produksi, pengawasan mutu, inspeksi diri dan audit mutu, penanganan
keluhan terhadap produk, penarikan kembali produk dan produk kembalian, pembuatan dan
analisis berdasarkan kontrak, dokumentasi, pembuatan dan analisis berdasarkan kontrak, dan
kualifikasi dan validasi.
1.2 Tujuan
Adapun tujuan dari pada pembuatan makalah ini adalah untuk mengetahui dan
mempelajari cara sterilisasi, teknik dan prosedur pembuatan sediaan farmasi steril sesuai
dengan ketentuan cara pembuatan obat yang baik.
1.3 Rumusan Masalah
Adapun rumusan masalah dari makalah ini adalah :
1. Bagaimana prinsip dan prosedur pembuatan obat yang baik untuk produk sediaan
steril ?
2. Apa saja yang mencakup di dalam CPOB untuk pembuatan produk steril ?
3. Bagaimana cara sterelisasi produk sediaan steril berdasarkan CPOB ?
4. Bagaimana pengawasan mutu untuk sediaan steril ?
BAB II
PEMBAHASAN
2.1 Prinsip Umum Pembuatan Produk Steril
Produk steril hendaklah dibuat dengan persyaratan khusus dengan tujuan
memperkecil risiko pencemaran mikroba, partikulat dan pirogen, yang sangat tergantung dari
ketrampilan, pelatihan dan sikap dari personil yang terlibat. Pemastian Mutu sangatlah
penting dan cara pembuatan ini harus sepenuhnya mengikuti secara ketat metode pembuatan
dan prosedur yang ditetapkan dengan seksama dan tervalidasi. Pelaksanaan proses akhir atau
pengujian produk jadi tidak dapat dijadikan sebagai satu- satunya andalan untuk menjamin
sterilitas atau aspek mutu lain.
Pembuatan produk steril hendaklah dilakukan di area bersih, memasuki area ini
hendaklah melalui ruang penyangga untuk personil dan/atau peralatan dan bahan. Area bersih
hendaklah dijaga tingkat kebersihannya sesuai standar kebersihan yang ditetapkan dan
dipasok dengan udara yang telah melewati filter dengan efisiensi yang sesuai.
Berbagai kegiatan persiapan komponen, pembuatan produk dan pengisian hendaklah
dilakukan di ruang terpisah di dalam area bersih. Kegiatan pembuatan produk steril dapat
digolongkan dalam dua kategori yaitu; pertama produk yang disterilkan dalam wadah akhir
dan disebut juga sterilisasi akhir, kedua produk yang diproses secara aseptik pada sebagian
atau semua tahap.
Area bersih untuk pembuatan produk steril digolongkan berdasarkan karakteristik
lingkungan yang dipersyaratkan. Tiap kegiatan pembuatan membutuhkan tingkat kebersihan
ruangan yang sesuai dalam keadaan operasional untuk meminimalkan risiko pencemaran oleh
partikulat dan/atau mikroba pada produk dan/atau bahan yang ditangani.
Kondisi “operasional” dan “non- operasional” hendaklah ditetapkan untuk tiap ruang
bersih. Keadaan “non- operasional” adalah kondisi di mana fasilitas telah terpasang dan
beroperasi, lengkap dengan peralatan produksi tetapi tidak ada personil. Kondisi
“operasional” adalah kondisi di mana fasilitas dalam keadaan jalan sesuai modus
pengoperasian yang ditetapkan dengan sejumlah tertentu personil yang sedang bekerja. Agar
tercapai kondisi “operasional” maka area tersebut hendaklah didesain untuk mencapai tingkat
kebersihan udara tertentu pada kondisi “non-operasional”.
Pada pembuatan produk steril dibedakan 4 kelas kebersihan :
1) Kelas A: Zona untuk kegiatan yang berisiko tinggi, misalnya zona pengisian, wadah
tutup karet, ampul dan vial terbuka, penyambungan secara aseptik. Umumnya kondisi
ini dicapai dengan memasang unit aliran udara laminar (laminar air flow) di tempat
kerja. Sistem udara laminar hendaklah mengalirkan udara dengan kecepatan merata
berkisar 0,36 – 0,54 m/detik (nilai acuan) pada posisi kerja dalam ruang bersih
terbuka. Keadaan laminar yang selalu terjaga hendaklah dibuktikan dan divalidasi.
Aliran udara searah berkecepatan lebih rendah dapat digunakan pada isolator tertutup
dan kotak bersarung tangan.
2) Kelas B: Untuk pembuatan dan pengisian secara aseptik, kelas ini adalah lingkungan
latar belakang untuk zona kelas A.
3) Kelas C dan D: Area bersih untuk melakukan tahap pembuatan produk steril dengan
tingkat risiko lebih rendah.
Sistem udara laminar hendaklah mengalirkan udara dengan kecepatan merata antara
0,36 – 0,54 m/detik (nilai acuan) pada posisi uji 15 – 30 cm di bawah filter terminal.
Kecepatan aliran udara di daerah kerja minimal 0,36 m/detik. Aliran udara searah
(unidirectional airflow/ UDAF) dengan kecepatan yang lebih rendah dapat digunakan pada
isolator yang tertutup dan kotak bersarung tangan (Glove boxes). Untuk mencapai kebersihan
udara Kelas B, C dan D, perhitungan frekuensi pertukaran udara hendaklah disesuaikan
dengan ukuran ruangan, mesin yang digunakan dan jumlah personil yang bekerja di dalam
ruangan. Hendaklah dilakukan tes integritas/ kebocoran pada filter HEPA terpasang sesuai
dengan ISO 14644-3 dengan interval waktu tiap 6 bulan, atau tidak lebih dari 12 bulan.
Tujuan pelaksanaan tes ini adalah untuk memastikan bahwa media filter, bingkai dan semua
segel (seal) pada filter yang terpasang bebas dari kebocoran. Bahan aerosol yang dipilih
untuk melakukan tes kebocoran hendaklah tidak mendukung pertumbuhan mikroba, misal
polyalphaolefine (PAO), dan terdiri dari partikel aerosol dalam jumlah yang cukup besar.
Tabel jumlah partikulat di udara untuk kelas di atas :
Catatan:
a) Pengukuran partikel berdasarkan penggunaan alat penghitung partikel udara
“diskret” (tidak kontinu) untuk mengukur konsentrasi partikel sama atau lebih tinggi dari
ambang batas yang ditetapkan. Sistem pengukuran secara terus menerus hendaklah
digunakan untuk memantau konsentrasi partikel di zona kelas A, dan disarankan juga untuk
lingkungan kelas B. Untuk pengukuran rutin volume sampel total yang diambil tidak kurang
dari 1 m3 untuk kelas A dan B dan dianjurkan juga untuk kelas C.
b) Jumlah partikulat seperti yang tercantum pada tabel di atas untuk keadaan “non-
operasional”, setelah kegiatan selesai dan tanpa personil, hendaklah dicapai segera setelah
“pembersihan” yang berkisar antara 15 – 20 menit (angka acuan). Jumlah partikulat untuk
kelas A “kondisi operasional” seperti yang tercantum pada tabel di atas hendaklah selalu
dipertahankan tiap kali produk atau wadah terbuka terpapar ke lingkungan sekelilingnya. Ada
kemungkinan jumlah partikulat tidak memenuhi standar pada titik pengisian ketika proses
pengisian berlangsung, hal ini masih dapat diterima karena timbulnya partikel atau percikan
(droplets) dari produk itu sendiri.
c) Untuk dapat mencapai kelas kebersihan udara B, C dan D, jumlah pertukaran udara
hendaklah disesuaikan dengan ukuran ruangan, dan peralatan serta personil yang ada dalam
ruangan tersebut. Dipersyaratkan sekurang- kurangnya mempunyai pertukaran udara 20 kali
per jam pada ruang dengan pola aliran yang baik. Sistem tata udara untuk kelas kebersihan
ruangan A, B hendaklah dilengkapi dengan filter udara akhir yang tepat misalnya HEPA.
Kelas Non-operasional (b) Operasional (b)Jumlah maksimum partilkel /m³ yang diperbolehkan untuk kelas setara atau lebih tinggi dari (a)0,5µm (d) 5µm 0,5µm (d) 5µm
A 3.500 1 (e) 3.500 1 (e)
B (c) 3.500 1 (e) 350.000 2.000C (c) 350.000 2.000 3.500.000 20.000D (c) 3.500.000 20.000 Tidak
ditetapkan (f)
Tidak ditetapkan (f)
d) Pedoman yang diberikan untuk jumlah partikel maksimum yang diperbolehkan
pada kondisi “non-operasional” dan “operasional” kurang lebih sesuai dengan kelas
kebersihan dalam EN/ISO 14644-1 pada ukuran partikel 0.5 µm.
e) Area tersebut diharapkan sepenuhnya bebas dari partikel yang berukuran lebih
besar dari 5 µm. Karena tidak mungkin untuk menunjukkan tidak adanya partikel dengan
pengukuran statistik yang bermakna, maka batas ditetapkan menjadi 1 partikel/m3. Pada saat
kualifikasi ruang bersih hendaklah diperlihatkan bahwa area tersebut dapat selalu memenuhi
batas yang telah ditetapkan.
f) Persyaratan dan batas akan tergantung pada jenis kegiatan yang dilakukan.
Area tersebut hendaklah dipantau selama kegiatan berlangsung untuk mengendali-
kan kebersihan partikulat dari berbagai kelas terhadap. Di mana berlangsung kegiatan
aseptik, hendaklah sering dilakukan pemantauan misalnya dengan cawan papar (settle
plates), pengambilan sampel udara secara volumetris (volumetric air), dan pengambilan
sampel permukaan (dengan menggunakan cara apus dan cawan kontak). Pengambilan sampel
selama kegiatan berlangsung hendaklah tidak memengaruhi perlindungan zona. Hasil
pemantauan hendaklah menjadi bahan pertimbangan ketika melakukan pengkajian catatan
bets dalam rangka pelulusan produk jadi. Permukaan tempat kerja dan personil hendaklah
dipantau setelah suatu kegiatan kritis selesai dilakukan. Pemantauan tambahan secara
mikrobiologis juga dibutuhkan di luar kegiatan produksi misalnya setelah validasi sistem,
pembersihan dan sanitasi.
2.2 Teknologi Isolator
Penggunaan teknologi isolator dimaksud kan untuk memperkecil intervensi manusia
pada area proses yang mungkin dapat mengakibatkan penurunan risiko pencemaran mikroba,
dari lingkungan, secara signifikan terhadap produk yang dibuat secara aseptik. Ada berbagai
desain isolator dan alat transfer. Isolator dan lingkungan sekitarnya hendaklah didesain
sedemikian rupa sehingga mutu udara yang dipersyaratkan untuk zona tersebut dapat dicapai.
Isolator dibuat dari berbagai bahan yang tahan terhadap tusukan dan kebocoran. Alat transfer
bervariasi dari desain satu pintu, dua pintu sampai ke sistem tertutup secara sempurna yang
disatukan dengan mekanisme sterilisasi.
Transfer bahan ke dalam dan ke luar unit merupakan sumber kontaminasi yang paling
potensial. Secara umum, area di dalam isolator merupakan zona lokal untuk melakukan
manipulasi yang berisiko tinggi, meskipun laminar air flow bisa tidak ada di area kerja ini.
Kelas udara yang diperlukan untuk lingkungan latar belakang tergantung pada desain isolator
tersebut serta penggunaannya. Hal tersebut hendaklah dikendalikan dan untuk proses aseptik
setidaknya kelas D. Solator hendaklah digunakan hanya setelah dilakukan validasi yang
sesuai. Validasi hendaklah mempertimbangkan semua faktor kritis dari teknologi isolator,
misalnya mutu udara di dalam dan di luar (latar belakang) isolator, sanitasi isolator, proses
transfer dan kekedapan isolator. Pemantauan hendaklah dilakukan secara rutin dan mencakup
uji kebocoran isolator dan sistem sarung tangan/lengan yang sering
2.3 Teknologi Peniupan/ Pengisian/Penyelengan
Mesin peniup/pengisi/penyegel merupakan satu rangkaian mesin, di mana dalam
suatu operasi yang kontinu, wadah produk dibentuk dari granulat termoplastis, diisi dan
kemudian disegel, semua ini dilakukan oleh satu unit mesin otomatis. Mesin
peniup/pengisi/penyegel yang digunakan untuk produksi aseptik yang dilengkapi dengan air
shower yang efektivitasnya sama dengan kelas A dapat dipasang dalam lingkungan minimal
kelas C, dengan syarat mengenakan pakaian kerja kelas A/B. Mesin yang digunakan untuk
pembuatan produk dengan sterilisasi akhir hendaklah dipasang dalam lingkungan minimal
kelas D.
Lingkungan kerja hendaklah memenuhi persyaratan jumlah partikel dan mikroba pada
kondisi “non-operasional” dan persyaratan jumlah mikroba hanya pada saat beroperasi.
Disebabkan teknologi khusus ini, perhatian khusus hendaklah diberikan minimal pada hal
berikut: desain dan kualifikasi peralatan, validasi dan reprodusibilitas dari pembersihan-di-
tempat (cleaning-in-place) dan sterilisasi-di-tempat (sterilization-in- place), tingkat
kebersihan lingkungan latar belakang di mana peralatan tersebut ditempatkan, pelatihan dan
pakaian kerja operator, serta intervensi terhadap zona kritis mesin termasuk proses perakitan
aseptik sebelum memulai proses pengisian.
2.4 Produk yang Disterilisasi Akhir
Penyiapan komponen dan sebagian besar produk, yang memungkinkan untuk disaring
dan disterilisasi, hendaklah dilakukan di lingkungan minimal kelas D untuk mengurangi
risiko cemaran mikroba dan partikulat. Bila ada risiko terhadap produk yang di luar kebiasaan
yaitu karena cemaran mikroba, misalnya, produk yang secara aktif mendukung pertumbuhan
mikroba atau harus didiamkan selama beberapa saat sebelum sterilisasi atau terpaksa diproses
dalam tangki tidak tertutup, maka penyiapan hendaklah dilakukan di lingkungan kelas C.
Pengisian produk yang akan disterilisasi akhir hendaklah dilakukan di lingkungan
minimal kelas C. Bila ada risiko terhadap produk yang di luar kebiasaan yaitu karena
cemaran dari lingkungan, misalnya karena kegiatan pengisian berjalan lambat atau wadah
berleher-lebar atau terpaksa terpapar lebih dari beberapa detik sebelum ditutup, pengisian
hendaklah dilakukan di zona kelas A dengan latar belakang minimal kelas C. Yang dimaksud
dengan Zona Kelas A adalah proses pengisian dilakukan di bawah aliran udara UDAF yang
memberikan kondisi Kelas A dengan latar belakang lingkungan Kelas C sebelum proses
sterilisasi akhir.
Penyiapan dan pengisian salep, krim, suspensi dan emulsi pada umumnya hendaklah
dilakukan di lingkungan kelas C sebelum disterilisasi akhir.
2.5 Pembuatan Secara Aseptis
Tujuan dari proses aseptis adalah untuk mempertahankan sterilitas produk yang dibuat
dari komponen-komponen yang masing-masing telah disterilisasi sebelumnya dengan
menggunakan salah satu cara dari metode yang ada. Kondisi operasional hendaklah dapat
mencegah kontaminasi mikroba. Untuk menjaga sterilitas komponen dan produk selama
proses aseptis, perhatian perlu diberikan pada :
• lingkungan
• personil
• permukaan yang kritis
• sterilisasi wadah/ tutup dan prosedur pemindahannya
• waktu tunggu maksimum bagi produk sebelum pengisian ke dalam wadah akhir
• filter untuk sterilisasi.
Komponen setelah dicuci hendaklah ditangani di lingkungan minimal kelas D.
Penanganan bahan awal dan komponen steril, kecuali pada proses selanjutnya untuk
disterilisasi atau disaring dengan menggunakan filter mikroba, hendaklah dilakukan di
lingkungan kelas A dengan latar belakang kelas B.
Proses pembuatan larutan yang akan disterilisasi secara filtrasi hendaklah dilakukan di
lingkungan kelas C; bila tidak dilakukan filtrasi, penyiapan bahan dan produk hendaklah
dilakukan di lingkungan kelas A dengan latar belakang kelas B. Penanganan dan pengisian
produk yang dibuat secara aseptik hendaklah dilakukan di lingkungan kelas A dengan latar
belakang kelas B.
Transfer wadah setengah-tertutup, yang akan digunakan dalam proses beku-kering
(freeze drying) hendaklah, sebelum proses penutupan dengan stopper selesai, dilakukan di
lingkungan kelas A dengan latar belakang kelas B atau dalam nampan (tray) transfer yang
tertutup di lingkungan kelas B. Pembuatan dan pengisian salep, krim, suspensi dan emulsi
hendaklah dilakukan di lingkungan kelas A dengan latar belakang kelas B, apabila produk
terpapar dan tidak akan disaring.
Untuk produk yang berisiko besar terhadap kontaminasi partikel selama proses,
misalnya infus bervolume >100ml, dan produk dalam wadah bermulut lebar maka
pembilasan akhir dan penanganan komponen setelah dicuci hendaklah dilakukan di bawah
LAF yang dipasang di lingkungan minimal Kelas D.
2.6 Personalia
Hanya personil dalam jumlah terbatas yang diperlukan boleh berada di area bersih;
hal ini penting khususnya pada proses aseptik. Inspeksi dan pengawasan hendaklah
dilaksanakan sedapat mungkin dari luar area bersih.
Personil yang bekerja di area bersih dan steril hendaklah dipilih secara seksama untuk
memastikan bahwa mereka dapat diandalkan untuk bekerja dengan penuh disiplin dan tidak
mengidap suatu penyakit atau dalam kondisi kesehatan yang dapat menimbulkan bahaya
pencemaran mikrobiologis terhadap produk.
Semua personil (termasuk bagian pembersihan dan perawatan) yang akan bekerja di
area tersebut hendaklah mendapat pelatihan teratur dalam bidang yang berkaitan dengan
pembuatan produk steril yang benar, termasuk mengenai higiene dan pengetahuan dasar
mikrobiologi. Bila personil dari luar yang tidak pernah menerima pelatihan seperti di atas
(misalnya kontraktor bangunan atau perawatan), yang harus masuk ke dalam area bersih,
perhatian khusus hendaklah diberikan dengan instruksi dan pengawasan. Standar higiene
perorangan dan kebersihan yang tinggi adalah esensial. Personil yang terlibat dalam
pembuatan produk steril hendaklah diinstruksikan untuk melaporkan semua kondisi
kesehatan yang dapat menyebabkan penyebaran cemaran yang tidak normal jumlah dan
jenisnya; pemeriksaan kesehatan secara berkala perlu dilakukan. Tindakan yang diambil
terhadap personil yang dapat menimbulkan bahaya pencemaran mikrobiologis hendaklah
diputuskan oleh personil kompeten yang ditunjuk.
Pakaian dari rumah tidak boleh dibawa masuk ke area bersih, dan personil yang
memasuki kamar ganti pakaian hendaklah sudah mengenakan pakaian kerja reguler standar.
Pakaian kerja reguler hendaklah tidak dibawa masuk ke dalam kamar ganti pakaian yang
berhubungan dengan ruang berkelas B dan C. Untuk tiap personil yang bekerja di kelas A/B,
pakaian kerja steril (disterilkan atau disanitasi dengan memadai) hendaklah disediakan untuk
tiap sesi kerja. Sarung tangan hendaklah secara rutin didisinfeksi selama bekerja. Masker dan
sarung tangan hendaklah diganti paling sedikit pada tiap sesi kerja.
Pencucian pakaian kerja untuk ruang steril hendaklah dipisahkan dari pencucian
pakaian kerja area lain. Hal ini dilakukan untuk menghindari terkontaminasi pakaian steril
dengan serat dari pakaian kerja lain. Bagi karyawan wanita yang menggunakan kosmetika
hendaklah membasuh wajah untuk menghilangkan kosmetika antara lain bedak dan alas
bedak, lipstik, perona mata, dan sebagainya. Pakaian yang direkomendasikan untuk ruang
bersih serta rancangan dan frekuensi penggantian pakaian dan pelindung lain yang dianjurkan
Pakaian dan mutunya hendaklah disesuaikan dengan proses dan kelas kebersihan area
kerja. Pakaian tersebut hendaklah dipakai sesuai dengan tujuannya untuk melindungi produk
dari kontaminasi. Penjelasan pakaian kerja yang dipersyaratkan untuk tiap kelas adalah
sebagai berikut:
Kelas D: Rambut - dan jika relevan – janggut hendaklah ditutup. Pakaian pelindung
reguler, sepatu yang sesuai atau penutup sepatu hendaklah dikenakan. Perlu diambil
tindakan pencegahan yang sesuai untuk menghindarkan kontaminasi yang berasal dari
bagian luar area bersih.
Kelas C: Rambut - dan jika relevan - janggut dan kumis hendaklah ditutup. Pakaian
model terusan atau model celana- baju, yang bagian pergelangan tangannya dapat
diikat, memiliki leher tinggi dan sepatu atau penutup sepatu yang sesuai hendaklah
dikenakan. Pakaian kerja ini hendaklah tidak melepaskan serat atau bahan partikulat.
Kelas A/B: Penutup kepala hendaklah menutup seluruh rambut - dan jika relevan –
janggut dan kumis. Penutup kepala hendaklah diselipkan ke dalam leher baju. Penutup
muka hendaklah dipakai untuk mencegah penyebaran percikan. Model terusan atau
model celana-baju, yang bagian pergelangan tangannya dapat diikat, memiliki leher
tinggi hendaklah dikenakan. Hendaklah dipakai sarung tangan plastik atau karet steril
yang bebas serbuk dan penutup kaki steril atau didisinfeksi. Ujung celana hendaklah
diselipkan ke dalam penutup kaki dan ujung lengan baju diselipkan ke dalam sarung
tangan. Pakaian pelindung ini hendaklah tidak melepaskan serat atau bahan partikulat
dan mampu menahan partikel yang dilepaskan dari tubuh.
Hanya personil yang berwenang yang boleh memasuki area bangunan dan fasilitas
dengan akses terbatas.
2.7 Bangunan Dan Fasilitas
Semua bangunan dan fasilitas hendaklah, sedapat mungkin, didesain untuk mencegah
masuknya personil yang melakukan pengawasan dan pengendalian bila tidak diperlukan.
Area kelas B hendaklah didesain sehingga semua kegiatan dapat diamati dari luar. Di area
bersih, semua permukaan yang terpapar hendaklah halus, kedap air dan tidak retak untuk
mengurangi pelepasan atau akumulasi partikel atau mikroba dan untuk memungkinkan
penggunaan berulang bahan pembersih dan bahan disinfektan. Bak cuci dan drainase
hendaklah dilarang di area kelas C, B dan A. Di area lain, penyekat udara hendaklah dipasang
di antara mesin atau bak cuci dan drainase. Saluran pembuangan untuk daerah yang lebih
rendah tingkat kebersihannya, jika dipasang, hendaklah dilengkapi dengan jebakan yang
efektif atau penutup air untuk mencegah aliran balik. Semua saluran air hendaklah terbuka
dan mudah dibersihkan serta dihubungkan dengan drainase luar dengan tepat untuk
mencegah masuknya cemaran mikrobiologis. Ruang ganti pakaian hendaklah didesain seperti
ruang penyangga dan digunakan sebagai pembatas fisik untuk berbagai tahap penggantian
pakaian dan memperkecil cemaran mikroba dan partikulat terhadap pakaian pelindung.
Ruang ganti tersebut hendaklah dibilas secara efektif dengan udara yang telah tersaring.
Tahap terakhir dari ruang ganti hendaklah, pada kondisi ”non-operasional”, mempunyai
tingkat kebersihan yang sama dengan ruang berikutnya. Penggunaan ruang ganti terpisah
untuk memasuki dan meninggalkan daerah bersih kadang- kadang diperlukan. Pada
umumnya hendaklah fasilitas pencucian tangan disediakan hanya pada tahap awal ruang ganti
pakaian
Pintu-pintu ruang penyangga hendaklah tidak dibuka secara bersamaan.
Sistem interlock atau sistem peringatan visual dan/atau audio hendaklah dioperasikan untuk
mencegah terbukanya lebih dari satu pintu pada saat yang bersamaan.
Pasokan udara yang disaring hendaklah dapat menjaga perbedaan tekanan positif dan
aliran udara ke area sekelilingnya yang berkelas kebersihan lebih rendah pada seluruh kondisi
“operasional” dan hendaklah dapat membilas area tersebut dengan efektif. Ruang
bersebelahan dengan kelas kebersihan yang berbeda hendaklah mempunyai perbedaan
tekanan berkisar 10 - 15 pascal (nilai acuan). Perhatian khusus hendaklah diberikan untuk
perlindungan kepada zona yang mempunyai risiko tertinggi, yaitu, daerah yang udaranya
berhubungan langsung dengan produk dan komponen yang telah dibersihkan yang akan
bersentuhan dengan produk. Berbagai rekomendasi mengenai pasokan udara dan perbedaan
tekanan mungkin memerlukan modifikasi bila diperlukan untuk menahan beberapa bahan,
misalnya bahan yang bersifat patogenis, bertoksisitas tinggi, radioaktif, bahan atau produk
berupa virus atau berupa bakteri hidup. Dekontaminasi fasilitas tersebut dan pengolahan
udara yang keluar dari area bersih mungkin diperlukan untuk beberapa kegiatan.
Pintu hendaklah membuka ke arah ruang bertekanan udara lebih tinggi yang
dilengkapi dengan door-closer. Pengecualian diperbolehkan untuk pintu darurat dan
persyaratan K3 yang berlaku serta persyaratan sistem pengungkungan. Tidak boleh ada
perubahan lebih dari satu kelas kebersihan pada airlock atau jalan masuk dan ruang ganti,
Contoh: Jalan masuk dari Kelas D terhubung dengan airlock Kelas C, yang kemudian menuju
ke ruang ganti Kelas B untuk menuju ke ruang bersih Kelas B. Ruang ganti hendaklah
mempunyai ukuran yang cukup untuk kenyamanan berganti pakaian dan dilengkapi dengan
cermin sehingga personil dapat memeriksa dan memastikan pengenaanpakaian yang benar
sebelum meninggalkan ruang ganti. Sistem peringatan dapat berupa alarm yang akan
berbunyi atau lampu yang akan menyala jika batas perbedaan tekanan udara terlewati.
Catatan perbedaan tekanan dapat dilakukan secara manual dengan menuliskan pada buku log
atau secara otomatis jika menggunakan Building Automation System (BAS). Suhu dan
kelembaban udara hendaklah dijaga untuk mencegah pertumbuhan jamur/ kapang.Dapat
digunakan sistem komunikasi elektris 2 arah, misalnya interkom (hands free).
Pertimbangan perlu diberikan untuk membatasi akses yang tidak diperlukan ke area pengisian
kritis, misalnya zona pengisian kelas A dengan memasang barier fisik, contoh suatu barier
fisik adalah tirai plastik yang dipasang pada LAF.
2.8 Peralatan
Ban berjalan tidak boleh menembus sekat yang membatasi area kelas A atau B
dengan ruang proses yang mempunyai standar kebersihan lebih rendah, kecuali ban berjalan
tersebut dapat secara terus- menerus disterilkan (misalnya melalui terowongan sterilisasi).
Sedapat mungkin peralatan yang digunakan untuk memproses produk steril hendaklah dipilih
supaya dapat disterilisasi secara efektif dengan menggunakan uap, atau panas kering atau
metode lain.
Peralatan, fiting dan sarana lain, sejauh memungkinkan, hendaklah dirancang dan
dipasang sedemikian rupa sehingga kegiatan, perawatan dan perbaikan dapat dilaksanakan
dari luar area bersih. Jika proses sterilisasi diperlukan hendaklah dilakukan setelah perakitan
kembali selesai, bila memungkinkan.
Bila standar kebersihan tidak dapat dipertahankan saat dilakukan pekerjaan perawatan
yang diperlukan di dalam ruang bersih, ruang tersebut hendaklah dibersihkan, didisinfeksi
dan/atau disterilkan sebelum proses dimulai kembali. nstalasi pengolahan dan sistem
distribusi air hendaklah didesain, dikonstruksi dan dirawat untuk menjamin agar air yang
dihasilkan memenuhi persyaratan mutu yang sesuai. Hendaklah dipertimbangkan agar
perawatan sistem air mencakup program pengujian yang diperlukan. Sistem hendaklah tidak
dioperasikan melampaui kapasitas yang dirancang.
Hendaklah dilakukan validasi dan perawatan terencana terhadap semua peralatan
seperti sterilisator, sistem penanganan dan penyaringan udara, ventilasi udara dan filter gas
serta sistem pengolahan, penyimpanan dan pendistribusian air; persetujuan untuk penggunaan
kembali setelah dilakukan perawatan harus dicatat. Peralatan kritis yang harus dikualifikasi
antara lain sterilisator misal otoklaf dan oven. Kualifikasikinerja otoklaf hendaklah
mencakup:
Distribusi panas
Pengukuran hendaklah menggunakan probe/ termokopel minimal 10 buah; 12 buah
untuk 2 m3 dan tiap penambahan 1 m3 jumlah probe/ termokopel hendaklah ditambah
2, dengan perbedaan suhu antar probe/ termokopel tidak lebih dari 1°C sedangkan
titik tertinggi dan terendah hasil pemeriksaan distribusi panas hendaklah maksimal
5°C dalam keadaan kosong.
Penetrasi panas
Penetrasi panas dilakukan menggunakan mikroba standar antara lain:
* Bacillus stearothermophilus
Kualifikasi hendaklah dilakukan terhadap otoklaf dalam keadaan baik kosong maupun
terisi untuk tiap jenis muatan, misal: wadah terisi, wadah kosong, pakaian dan sebagainya.
Untuk muatan yang berisi cairan lebih dari 100 ml (misalnya 250 ml, 500 ml dan 1000 ml)
hendaklah dilakukan pemetaan suhu (container mapping). Pemetaan suhu dapat dilakukan
dengan ”bracketing method”bila mempunyai ketiga jenis kemasan tersebut. Untuk proses
sterilisasi wadah yang besar, filter yang sudah dirakit dalam rumah filter dan obat jadi dalam
kemasan yang besar, termokopel dan bioindikator hendaklah dimasukkan kedalamnya.
Kualifikasikinerja oven : Kualifikasi hendaklah dilakukan terhadap oven dalam
keadaan kosong maupun terisi untuk tiap jenis muatan, misal: wadah kosong, nozzle dan
sebagainya. Untuk produk yang harus bebas pirogen, kualifikasi oven hendaklah mencakup
validasi proses depirogenisasi. Penetrasi panas dilakukan menggunakan mikroba standar
antara lain: * Bacillus subtilis
Kualifikasi hendaklah dilakukanpada:
alat baru dipasang, dimodifikasi, dipindahkan atau penggantian setiap komponen yang
kritis dari sterilisator;
rekualifikasi periodik;
tiap perubahan konfigurasi muatan (”loading pattern”); dan
masalah kontaminasi.
Termokopel yang dipakai untuk melakukan kualifikasi baik otoklaf maupun oven
sterilisator hendaklah dikalibrasi sebelum dan sesudah kualifikasi.
2.9 Sanitasi
Sanitasi area bersih sangatlah penting. Area tersebut hendaklah dibersihkan secara
menyeluruh sesuai program tertulis. Bila menggunakan disinfektan hendaklah memakai lebih
dari satu jenis. Pemantauan hendaklah dilakukan secara berkala untuk mendeteksi
perkembangan galur mikroba yang resisten. Dengan mempertimbangkan efektivitasnya yang
terbatas, lampu ultraviolet hendaklah tidak digunakan untuk menggantikan disinfektan
kimiawi.
Disinfektan dan detergen hendaklah dipantau terhadap cemaran mikroba; hasil
pengenceran hendaklah ditempatkan dalam wadah yang telah dicuci bersih dan hanya boleh
disimpan dalam jangka waktu yang telah ditentukan, kecuali bila disterilkan. Disinfektan dan
deterjen yang digunakan untuk area kelas A dan B hendaklah disterilkan sebelum digunakan.
Fumigasi dalam area bersih dapat bermanfaat untuk mengurangi mengurangi kontaminasi
mikrobiologis pada tempat yang tidak terjangkau.
Untuk mengendalikan kebersihan mikrobiologis dari berbagai tingkat kebersihan pada
saat kegiatan berlangsung, area bersih hendaklah dipantau. Saat kegiatan aseptik berlangsung,
pemantauan hendaklah dilakukan sesering mungkin dengan metode cawan papar,
pengambilan sampel udara secara volumetris (volumetric air), dan pengambilan sampel
permukaan (cara apus dan cawan kontak). Area bersih hendaklah tidak terkontaminasi oleh
kegiatan pengambilan sampel saat melakukan pemantauan. Hasil pemantauan hendaklah
dipakai untuk bahan pertimbangan saat dilakukan peninjauan catatan bets untuk pelulusan
produk jadi. Hendaklah dilakukan pemantauan terhadap permukaan dan personil setelah
proses kritis. Hendaklah ditentukan batas deteksi cemaran mikrobiologis untuk batas waspada
dan batas bertindak, dan untuk pemantauan tren mutu udara di dalam area bersih. Cara
pengambilan sampel dan angka pada tabel adalah untuk informasi dan tidak untuk dipakai
sebagai spesifikasi.
2.10 Air untuk produk steril
Air yang dipakai untuk membuat produk steril termasuk penyimpanan dan sistem
pemasokannya hendaklah selalu dikendalikan untuk menjamin bahwa spesifikasi yang sesuai
dicapai selama seluruh pengoperasian. Air untuk Injeksi hendaklah diolah, disimpan dan
didistribusikan dengan cara yang dapat mencegah pertumbuhan mikroba, misalnya disirkulasi
dengan konstan pada suhu di atas 70°C atau tidak lebih dari 4°C. Bila Air untuk Injeksi tidak
disirkulasikan, hendaklah dibuang setelah 24 jam.
Air untuk Injeksi hendaklah disimpan dalam wadah yang bersih, steril, non-reaktif, non-
absorptif, non-aditif dan terlindung dari pencemaran. Air untuk Injeksi hendaklah diproduksi
melalui cara penyulingan atau cara lain yang akan menghasilkan mutu yang sama.
Sumber air, peralatan pengolahan air dan air hasil pengolahan hendaklah dipantau
secara teratur terhadap pencemaran kimiawi, biologis dan, bila perlu, terhadap cemaran
endotoksin untuk menjamin agar air memenuhi spesifikasi yang sesuai dengan
peruntukannya. Hasil pemantauan dan tindakan penanggulangan yang dilakukan hendaklah
didokumentasikan.
Air untuk Injeksi yang digunakan untuk formulasi diperlakukan sebagai bahan awal. Alat
perekam hendaklah digunakan untuk memantau suhu penyimpanan.
2.11 Pengolahan Produk Steril
Pembuatan produk yang berasal dari sumber mikrobiologis hendaklah tidak diproses
atau diisi di area yang digunakan untuk pembuatan obat lain; namun, vaksin yang
mengandung organisme mati atau ekstrak bakterial dapat diisikan ke dalam wadah-wadah, di
dalam bangunan dan fasilitas yang sama dengan obat steril lain, setelah proses inaktivasi
yang tervalidasi dan pembersihan menurut prosedur yang tervalidasi.
Simulasi media (media fill)
Validasi proses aseptis dilakukan dalam kondisi produksi normal. Uji simulasi aseptis
hendaklah dilakukan semirip mungkin dengan proses aseptis pada produksi rutin dan
termasuk semua wadah dan peralatan yang digunakan. Perlu dilakukan pada kombinasi yang
diperlukan dari ukuran wadah (ampul, vial, dsb.) termasuk lebar mulut wadah dan kecepatan
pengisian (lebih dianjurkan kombinasi ekstrim). Bila proses produksi aseptis dimulai pada
saat pencampuran bahan sampai dengan pengisian, maka proses simulasi hendaklah
mencakup seluruh proses, tangki dan wadah yang digunakan.
Uji simulasi hendaklah menggambarkan semua kondisi pada kasus terburuk (worst
case) yang mungkin terjadi pada produksi normal, misal: pergantian personil, frekuensi
istirahat, lampu mati, mesin rusak dan teknisi masuk ke dalam ruang aseptis, dan lain- lain.
Volume yang terbesar sering dianggap merupakan kondisi worst case karena mulut
wadah produk paling lebar, pengisian paling lambat sehingga produk makin lama terpapar di
lingkungan. Tetapi ada beberapa perkecualian dalam hal pengisian ke dalam wadah yang
kecil misal ampul 1 ml, pada kasus ini proses pengisian membutuhkan waktu paling cepat
dibandingkan dengan ampul volume lain sehingga ada risiko wadah terguling atau tersendat
yang menyebabkan intervensi manual dilakukan lebih sering dari biasanya, disini perlu
dilakukan uji simulasi. Volume pengisian hendaklah cukup untuk memungkinkan media
membasahi seluruh permukaan wadah saat wadah dibalik dan memungkinkan pendeteksian
pertumbuhan mikroba dalam wadah.
Bila ukuran bets produksi lebih kecil dari atau sama dengan 3000 unit maka jumlah
minimal yang harus diisikan pada uji simulasi adalah sama dengan ukuran bets.Simulasi
proses dengan media pertumbuhan untuk validasi awal dan tiap kali terjadi perubahan proses
kritis (untuk proses produksi/ pencampuran aseptis), ukuran wadah baru, perubahan shift,
penambahan personil, alat baru atau modifikasi alat yang langsung kontak dengan produk,
dan atau modifikasi sistem tata udara, hendaklah dilakukan 3 kali untuk tiap shift dan proses.
Sedangkan untuk revalidasi dapat dilakukan 1 kali untuk tiap shift dan proses tiap 6 bulan
sekali.
Bila ada kegagalan atau pertumbuhan pada hasil media pertumbuhan, hendaklah
dilakukan identifikasi jenis cemaran dan dibandingkan cemaran yang mungkin diperoleh dari
pemantauan lingkungan dan personil. Inkubasi hendaklah dilakukan pada 2 (dua) suhu yaitu:
a. 20°C – 25°C selama 7 hari pertama
b. 30°C – 35°C untuk 7 hari berikutnya
Suhu inkubasi lain hendaklah berdasarkan data pendukung yang tervalidasi. Sebelum
inkubasi diawali dan saat/ setelah pengamatan pada hari ke 7 wadah dibolak- balik agar
larutan media dapat membasahi seluruh permukaan wadah. Pengamatan hendaklah dilakukan
pada hari ke 8 (setelah inkubasi pada suhu 20°C – 25°C sebelum inkubasi suhu 30°C –
35°C), bila memungkinkan, dan setelah hari ke 14. Hendaklah dilakukan kontrol negatif dan
kontrol positif minimal menggunakan 1 (satu) bakteri dan 1 (satu) kapang. Media
pertumbuhan yang dipakai hendaklah lulus Growth Promotion Test (GPT) dengan