-
UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ SI FARMACIE DIN CRAIOVA
FACULTATEA DE MEDICINĂ
STUDIU PRIVIND ANOMALIILE HEMOSTAZEI LA UN
LOT DE PACIENŢI CU DISLIPOPROTEINEMIE
TEZĂ DE DOCTORAT
REZUMAT
CONDUCĂTOR DE DOCTORAT PROFESOR UNIV. DR. DOCTORAND
SIMONA GUSTI HORIA MATCAŞ
CRAIOVA 2009
-
CUPRINS
PARTEA I. PARTEA GENERALĂ – STADIUL CUNOAŞTERII Intoducere
Cuprins
Abrevieri
1. Lipoproteinele şi dislipoproteinemiile 1
1.1. Lipoproteinele 1
1.2. Dislipoproteinemiile 17
2. Alterarea sistemului coagulare-trombocit-fibrinoliză în
dislipoproteinemii.
Potenţialul aterogen
23
2.1. Efectul trombogen al diferitelor clase de lipoproteine
24
2.2. Hemostaza şi ateroscleroza 39
3. Afectarea lipoproteinelor şi a hemostazei în diabetul zaharat
tip 2 44
3.1. Anomaliile lipidice din D.Z. 44
3.2. Lipoproteinele şi potenţialul lor aterogen în diabetul
zaharat 46
3.3. Hemostaza în diabetul zaharat tip 2
48
PARTEA a-II-a. PARTEA SPECIALĂ – CONTRIBUŢII PERSONALE
4. Contribuţii personale
4.1. Ipoteza de lucru 56
4.2. Scopul studiului 57
4.3. Obiectivele cercetării 58
4.4. Material si metode 58
5. Rezultate 78
5.1. Descrierea statistică a parametrilor investigaţi la
loturile de studiu şi lotul
martor
78
5.2. Rezultatele obţinute la lotul martor 79
5.3. Profilul lipidic al subiecţilor din loturile HLP şi DZ la
începutul studiului 82
5.4. Rezultatele determinării rezistenţei la rupere a coagulului
de fibrină la
loturile şi subloturile studiate
85
5.5. Rezultatele obţinute la determinarea altor parametri ai
hemostazei 99
5.6. Rezultatele obţinute la măsurătorile antropometrice 105
5.7. Rezultatele obţinute la determinarea altor parametri
biologici 106
5.8. Rezultatele obţinute la reevaluarea pacienţilor după 6 luni
107
5.9. Corelaţii 114
6. Discuţii 126
7. Concluzii 135
8. Bibliografie selectivă 139
-
1
INTRODUCERE
Relatia cauza-efect între
dislipoproteinemie–aterogeneză–trombogeneză este bine
documentata în acest moment al cunoşterii ştiinţifice medicale.
Nenumărate studii experimentale
pe modele animale sau umane, precum si un numar foarte mare de
studii clinice, observationale
sau prospective indică o legatura puternica între
hiperlipoproteinemie-coagulare-fibrinoliză-
trombocit şi patogenia aterosclerozei şi a complicatiilor
vasculare ale acesteia. Principalele
complicaţii asociate cu ateroscleroza, precum infactul
miocardic, angina instabilă, AVC ischemic
au un suport fiziopatologic comun, legat de tromboză. Starea
protrombotică este la rândul ei
legată de lezarea sau disfuncţia endoteliului, de inflamaţie, de
modificări ale fibrinolizei, de o
hemostază exacerbată ca urmare a unor factori ai coagulării
anormali şi a funcţiei plachetare
modificate.
In timp ce hiperlipoproteinemia este de obicei asociată cu
ateroscleroza, trombogeneza
este legată intim de aterogeneză. Hiperlipoproteinemia este
asociată cu incidenţa crescută a
complicaţiilor trombotice datorate riscului trombotic crescut,
ca rezultat al activării plachetare
continue, a generării crescute de trombină sau a deprimării
fibrinolizei. (Grant P.J., 2004, Barre
D.E., 2007) .
Factorii de risc clasici, precum hipercolesterolemia,
hipertensiunea, fumatul şi indicele de
masă, sunt predictori slabi ai patologiei coronariene şi
cerebrale în studiile de cohortă, în timp ce
factorii trombotici s-au dovedit a fi predictori puternici ai
acestor afecţiuni. A fost demonstrat că
fibrinogenul, vâscozitatea plasmatică, vWF, fibrina, D-dimerul,
antigenul tPA sunt predictori
independenţi ai patologiei vasculare trombotice (Rauch B. H. et
al 2007).
Având ca punct de pornire aceste conexiuni complexe între
sectorul trombocit-coagulare-
fibrinoliza şi sectorul lipidic şi mai ales implicarea acestor
sectoare în generarea şi evoluţia
complicaţiilor micro şi macrovasculare la pacienţii cu patologie
metabolică de tip
hiperlipoproteinemie, considerăm oportună abordarea unui segment
al acestei arii majore pentru
medicina contemporană. Este vorba despre evidenţierea
anomaliilor hemostazei la pacienţii care
au hiperlipoproteinemie.
Această cercetare abordează hiperlipoproteinemiile prin prisma
interrelaţiilor cu sistemul
hemostatic, încercând să surprindă gradul de afectare a
parametrilor hemostazei în prezenţa unor
concentraţii crescute ale lipidelor plasmatice. Pentru evaluarea
alterărilor hemostazei, pe lângă
determinarea unor parametri deja consacraţi, am introdus un
parametru nou, numit rezistenţa la
rupere a coagulului de fibrină, măsurat prin metoda numită
fibrinrezistometrie.
STADIUL CUNOAŞTERII
Capitolul 1. LIPOPROTEINELE ŞI DISLIPOPROTEINEMIILE
În prima parte a acestui capitol am abordat noţiuni clasice şi
moderne privitoare la
structura lipoproteinelor, metabolismul lor, precum şi rolurile
fiziologice cunoscute pană în acest
moment. Am descris apoproteinele, funcţiile lor, interacţiunea
acestora cu diverse clase de
receptori şi achiziţiile genetice privitoare la genele care
codifică sinteza, precum si deficienţa
acestora. Dintre fracţiunile de lipoproteine am insistat pe
fracţiunea HDL şi mecanismele
protectoare, antiaterogene exercitate de acestă fracţiune. Am
abordat, de asemenea stadiul actual
în evaluarea proteinelor receptor, pentru HDL, dintre acestea
SR-B1, membru al receptorilor
scavenger de clasă B fiind cel mai studiat receptor HDL.
Partea a 2-a a acestui capitol descrie cele 5 fenotipuri de
dislipoproteinemie cu tabloul
biochimic, defectul genetic cunoscut si principalele aspecte
clinice pe care le îmbracă. Am
evidenţiat efectul aterogen şi protrombogen al diferitelor
fenotipuri, efecte prin care, unele
dislipoproteinemii se constituie în factori de risc major pentru
bolile vasculare, coronariene sau
cerebrale.
-
2
Capitolul 2. ALTERAREA SISTEMULUI COAGULARE-TROMBOCIT-
FIBRINOLIZĂ ÎN DISLIPOPROTEINEMII. POTENŢIALUL ATEROGEN.
Capitolul 2 prezintă mecanismele prin care diferitele clase de
lipoproteine exercită acţiuni
protrombogene si proaterogene, detaliind acele mecanisme care
sunt cel mai bine evaluate şi
susţinute experimental, până în acest moment. Sunt descrise
acţiunile de potenţare a
proprietăţilor protrombogene ale plachetelor, induse mai ales de
LDL şi LDL oxidat (OxLDL)
sau/şi glicozilat Pe plachete există un receptor specific, prin
intermediul căruia LDL transferă
colesterol în membrană, consecinţa fiind creşterea
sensibilităţii la acţiunea agregantă a
inductorilor şi creşterea producţiei de TxA2 (Linton M.F., Fazio
S., 2004); efectele de
amplificare a efectelor procoagulante ale unor factori ai
coagulării, ca fibrinogenul, care se
complexează cu LDL devenind mai puţin sensibil la acţiunea
plasminei, consecinţa fiind
hiperfibrinogenemia sau a altor factori ai coagulării, cum sunt:
FVIII, FV, FIX, FX, FXI, FVII
(Mills J.D. et al, 2002.); diminuarea proprietăţilor
antitrombotice ale endoteliului indusă de
hiperlipoproteinemie, disfuncţie exprimată prin scăderea
sintezei de PGI2 şi NO, prin sinteza
unor cantităţi mai mari de factor von Willebrand, prin scăderea
sintezei de activator tisular al
plasminogenului (tPA) şi creşterea sintezei de inhibitor al tPA,
adică a PAI1 (Plow E.F., Hoover-
Plow J., 2004). Particulele LDL şi oxLDL sunt recunoscute de
receptorii scavenger (SR) de pe
suprafaţa CMN, CE şi macrofagelor, declanşând la nivelul acestor
celule mecanisme
proaterogene şi protrombogene (Shah P.K., Sharifi B.,
2006)Actualmente se consideră că,
lipoproteinele oxidate şi Lp(a) exercită cele mai intense
activităţi protrombogene.
Capitolul 3. AFECTAREA LIPOPROTEINELOR ŞI A HEMOSTAZEI ÎN
DIABETUL ZAHARAT TIP 2. Acest capitol se axează pe prezentarea
formelor de dislipoproteinemii din diabetul zaharat
tip 2 (DZ) şi pe anomaliile hemostazei determinate de
hiperglicemie, stresul oxidativ şi
hiperinsulinism. D.Z. este considerat a fi un status
protrombotic cu activare trombocitară cronică,
activarea sistemului de coagulare şi scăderea potenţialului
fibrinolitic. Cele mai frecvente
disfuncţii plachetare, confirmate de un număr mare de autori
sunt: creşterea numărului, a
dimensiunilor şi a duratei de supravieţuire; activarea şi
accentuarea căii tromboxanului;
creşterea numărului şi activităţii unor receptori glicoproteici
specifici de pe suprafaţa
membranei, mai ales a GP IIb-IIIa; reducerea activităţii Na/K
ATP-azei şi creşterea activităţii
Ca2+
-ATP-azei, consecinţa fiind cresterea concentratiei
intracelulare de calciu şi hiperactivitatea
plachetelor; supraexprimarea P-selectinei, o proteină membranară
integrală localizată în
granulele alfa ale trombocitelor, care mediază interacţiunea
dintre plachete, leucocite şi celule
endoteliale şi pare a fi cel mai important receptor pentru
aderarea la leucocite. P-selectina
stabilizează agregarea iniţială a plachetelor având acţiune
sinergică cu factorul activator
plachetar (PAF) în inducerea sintezei de citokine, ca de exemplu
IL8, factorul alfa de necroză
tumorală (TNF-alfa) şi MCP-1 (Yngen M., 2005). Mai mult,
P-selectina intervine în acumularea
de monocite şi macrofage în leziunea endotelială şi induce
hiperplazia intimală, fiind astfel
implicată în formarea neointimei după leziunea arterială.
Hiperactivitatea plachetară
determinată de glicozilarea componentelor proteice şi lipidice
din membrana plachetară este
augmentată de disfuncţia endotelială, corelată cu scaderea
producţiei de oxid nitric şi
prostaciclină. (Grant P.J., 2007).
Sistematizat, cele mai frecvente anomalii ale coagulării din DZ
sunt: hiperfibrinogenemia
datorată scăderii fibrinolizei şi glicozilării; creştrea
concentraţia de FVIIc, ca urmare a unei
eliberări crescute de TF din endoteliul lezat; nivelul crescut
de F XIIa; creşterea fragmentelor 1
şi 2 ale protrombinei (F1+2); depresia unor factori
anticoagulanti ca de exemplu: antitrombina
III şi proteina C; depresia fibrinolizei prin scăderea
producţiei de tPA şi creşterea sintezei de
PAI1.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=pubmed&Cmd=Search&Term=%22Grant%20PJ%22%5BAuthor%5D&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVAbstractPlusDrugs1
-
3
CONTRIBUŢII PERSONALE
Capitolul 4.
SCOPUL STUDIULUI.
Scopul acestei cercetări este de a găsi asocierile care există
între rezistenţa reţelei de fibrină şi
creşterea lipidelor plasmatice, precum şi valoarea pe care acest
marker biologic o are în
aprecierea alterărilor hemostazei din această patologie.
Motivaţia cercetării anomaliilor hemostazei prin metoda
fibrinrezistometrică
Evaluarea curentă a hemostazei se bazează pe măsurarea timpului
necesar pentru a se
forma coagulul de fibrina, fară a ţine cont de calităţile
biofizice ale acestuia. Teoretic si practic
este posibil ca, în acelasi interval de timp - normal sau
patologic - coagulul de fibrină format să
aibă proprietăti diferite şi evident efecte diferite asupra
sectoarelor corelative, în special asupra
celui endotelial. Prognosticul evolutiilor ulterioare, într-o
multitudine de ipostaze pentru
subiectul cercetat, ca si terapia necesara în unele situatii vor
avea exprimari diferite la aceleasi
valori, în timp, ale testelor temporale (Sfredel V. et al,
1999). Modelul propus de noi pentru
evaluarea hemostazei nu masoară timpul necesar pentru a se
obţine coagulul de fibrină ci,
evaluează calităţile biofizice ale acestuia.
Rezistenţa la rupere a coagulului de fibrină apreciază
calităţile biofizice ale reţelei de
fibrină, aderenţa acesteia la endoteliu şi indirect
agresivitatea faţă de acesta. În plus, ne oferă
relaţii directe despre măsura activării sistemului hemostatic,
în acest caz ca reacţie de răspuns la
un spectru lipidic modificat. Prin capacitatea sa de a face
aceste conexiuni, rezistenţa la ruperea
a coagulului de fibrină ne poate evidenţia un status trombotic
accentuat, ceea ce credem ca îi
conferă calitatea de marker biologic de mare utilitate în
evaluarea potenţialului trombogen la
pacienţii cu hiperlipoproteinemie.
MATERIAL SI METODE
Studiul pe care l-am realizat a fost de tip prospectiv. Am
investigat anomaliile hemostazei la
pacienţii cu hiperlipoproteinemie prin metoda numită
fibrinrezistometrie si prin metode
consacrate de determinare a unor parametri ai hemostazei, la un
interval de 6 luni între prima şi a
doua evaluare. Intervalul de timp a fost ales pentru a observa
modificările rezistenţei coagulului
în urma administrării tratamentului hipolipemiant, la o parte
dintre pacienţii incluşi în studiu.
CONSTITUIREA EŞANTIOANELOR DE LUCRU.
Au fost luate în studiu 2 eşantioane de pacienţi caucazieni cu
hiperlipoproteinemie, numărul total
fiind de 138 de subiecţi, 68 de femei (49,27%) şi 70 de bărbaţi
(50,73%), cu o vârstă medie de
57.17±2,66 ai şi un eşantion de control format din 113 subiecţi
sănătoşi, fară anomalii ale
lipidelor plasmatice şi ale hemostazei. În total, numărul
subiecţilor incluşi în acest studiu a fost
de 251.
Eşantionarea subiecţilor:
LOT HLP. Pacienţi cu hiperlipoproteinemie şi fără diabet zaharat
de tip 2, format din 86
de pacienţi, cu o varsta medie de 57.31±13.01 ani, dintre care
43 sunt bărbati (50%) şi 43
femei (50%)
LOT DZ. Pacienţi cu hiperlipoproteinemie şi cu diabet zaharat de
tip 2, format din 52 de
pacienţi, cu o varsta medie de 56.9±12,03 ani, dintre care, 27
sunt bărbati (51,9%) şi 25
femei (48,1%).
LOT M. Eşantion martor format din 113 subiecţi sănătoşi, clinic
si anamnestic, fară
anomalii ale lipidelor plasmatice şi ale hemostazei, format din
57 de femei (50,44%) şi 56
de bărbaţi (49,56%) şi o vârsta medie de 55.6 ani (±13,76).
Limitele de vârstă au fost
cuprinse între 35–80 de ani.
-
4
Principalele criterii de includere în loturile de lucru, au
fost: varsta peste 35 de ani; valori
crescute ale lipidelor plasmatice, peste limitele acceptate
pentru pacientii nediabetici; valori
normale ale glicemiei, care să ateste absenţa diabetului, la
lotul HLP; absenţa tratamentului
hipolipemiant la începutul studiului; prezenţa în antecedente a
complicaţiilor de tip trombotic ale
aterosclerozei: accident vascular cerebral ischemic, infarct
miocardic acut, sau cardiopatie
cronică ischemică la unii dintre subiecti a fost considerata
necesara, pentru a putea face
comparatii. Au fost acceptati numai pacienţii care în ultima
luna nu au urmat tratament cu
anticoagulante sau antiagragante; absenţa patologiei primare a
hemostazei, etc..
METODE DE LUCRU Studiul a constat în determinarea rezistenţei la
rupere a coagulului de fibrină prin metoda
fibrinrezistometrică la pacienţi cu spectrul lipidic alterat,
precum şi la pacienţi cu diabet zaharat
tip 2. Acestă determinare, cît şi evaluarea clinică şi
paraclinică a fost făcută la includerea
pacienţilor în cele 2 eşantioane de studiu (momentul 0) şi după
o perioada de 6 luni, timp în care
unii dintre pacienţi au urmat tratament hipolipemiant. Acesta a
constat în administrarea de statine
(simvastatin sau atorvastatina-sortis) având ca ţintă
terapeutică scăderea fracţiunii LDLc, a colesterolului total, a
trigliceridelor şi creşterea fracţiunii HDLc. La pacienţii
diabetici, cu
hipertrigliceridemie severă şi risc de pancreatită acută s-a
recurs la o terapie hipolipemiantă
combinată, care a constat în administrarea de statine în
combinaţie cu fibraţi sau niacin.
Deoarece în acest studiu nu intenţionăm să evaluăm eficacitatea
terapeutică a diverselor clase de
hipolipemiante, ci umărim doar relaţia dintre valoarea lipidelor
plasmatice şi rezistenţa la rupere
a coagulului de fibrină, la raportarea rezultatelor după
tratamentul hipolipemiant, nu considerăm
necesară subdivizarea pacienţilor în funcţie de hipolipemiantul
utilizat.
Pentru o buna evaluare a stării de sănătate a subiecţilor din
lotul de control, cât şi a bolii
diabetice sau a complicaţiilor prezente la subiecţii cu
hiperlipoproteinemie s-a parcurs un
protocol de lucru care a permis culegerea datelor clinice şi
paraclinice utilizate în studiu.
Explorări paraclinice şi de laborator. Recoltarea probelor de
sânge s-a facut dimineaţa,
in intervalul 8-9 a.m pentru evitarea modificarilor circadiene
ale fibrinogenului. Pentru
determinările uzuale, recoltarea, manevrarea şi efectuarea
testelor s-a facut în condiţiile standard
impuse de tipul de probă şi de instrucţiunile de utilizare ale
kiturilor si aparatelor folosite.
Probele de sânge necesare pentru determinarea timpilor de
coagulare au fost recoltate fără stază
sau cu o stază moderată, în vacutainere speciale, iar primii 2
ml de sânge au fost aruncaţi. Toate
probele de coagulare s-au efectuat în prima oră de la
recoltare.
Fracţiunea lipidică mg/dl Consideraţii
Colesterol total
sub 200 Normal
230-239 La limită, mare
peste 240 Mare
LDLc
sub 100 Normal
120-129 Aproape optim
150-159 La limită, înalt
160-189 Mare
peste 190 Foarte mare
HDLc
sub 40 Mic
peste 60 Mare
Trigliceride
Femei: 35-135
peste 140
Normal
Mare
Bărbati: 40-160
peste 160
Normal
Mare
Tabel 4.IV. Clasificarea NCEP-ATP III pentru lipidele
plasmatice
Notă: numerotarea tabelelor şi a figurilor este conformă cu cea
din lucrarea in extenso.
-
5
Parametri investigaţi:
a. Parametri lipidici. S-au dozat: colesterolul total (CT),
trigliceridele (TG) şi fracţiunea: HDL
colesterol, iar LDL colesterol s-a calculat folosind ecuatia
Friedewald: LDL-colesterol =
colesterol total – (HDL-colesterol) – (VLDL-colesterol).
VLDL-colesterol = trigliceride/5.
Formula nu s-a aplicat în cazul unor valori ale trigliceridelor
>400 mg/dL
Am considerat că lipidele plasmatice au valori crescute având ca
standard clasificarea facută de
National Cholesterol Education Program-Adult Treatment Panel III
(NCEP-ATP III), vezi tabel
4.IV.
b. Fibrinrezistometria este o metoda care permite masurarea
fortei necesare pentru ruperea
coagului de fibrina. Tractionând reteaua de fibrina iau nastere
forte de intindere si de forfecare
care la un moment dat depasesc rezistenţa retelei, care se rupe.
Acest moment poate fi masurat
dinamometric sau înscris grafic si redat în grame sau unitati
convenţionale.
Elementul principal al aparatului este constituit dintr-o cuva
de otel inoxidabil care contine
sange integral, în care este plonjată o tijă care are la
extremitatea imersă formă de con. In
procesul de coagulare, tija este solidarizată de cuvă prin
reţeaua de fibrina care se formează în
procesul de coagulare. Caracteristicile de executie ale cuvei si
tijei (cilindrului interior) nu
permit în momentul tracţiunii dezlipirea celor două repere,
decât prin ruperea reţelei de fibrină,
moment ce poate fi înregistrat şi măsurat printr-un sistem
metric adecvat Sfredel V. et al, 1999,
Matcaş H., 2009). Specimen recoltat: sânge venos; cantitate 2
ml, recoltat direct în cuva
aparatului. După incubare la 37 de grade în termostatul
aparatului, timp de 20 de minute s-a
măsurat rezistenţa la rupere prin tracţionarea tijei. Pentru
fiecare pacient s-au făcut 2 măsurători
simultane, iar rezultatul reţinut a fost media celor 2
măsurători.
Fibrinrezistometria permite evaluarea proprietatilor de adeziune
si rezistenţă la întindere,
pâna la rupere a reţelei de fibrină, suplinind absenţa unor
metode de acest tip.
Starea Valori UF Risc
Normocoagulabilitate 200-300 -
Hipocoagulabilitate 150-199
50-149
Risc de sângerare
Risc mare de sângerare
Hipercoagulabilitate 301-349
350-500
Tendinţă de tromboză
Tendinţă mare de tromboză
Tabel 4.V. Valori normale şi patologice ale rezistenţei la
rupere a coagulului de fibrină (dupa
Sfredel V et al, 1999).
c. Alţi parametri ai hemostazei care au fost investigati:
Numarul de trombocite. Specimen recoltat: sînge venos recoltat
pe EDTA. Metoda: numărare
automata în timpul direcţionării într-un singur rând printr-un
orificiu, pe principiul focusării
hidrodinamice.
Volumul trombocitar mediu (VTM) – indică uniformitatea de mărime
a populaţiei
trombocitare. Este calculat de analizorul automat.
Timpul de protrombină sau timpul Quick. Metodă nefelometrică,
coagulometrul ACL 9000.
Timpul de tromboplastină parţial activat (APTT). . Metodă
nefelometrică, coagulometrul
ACL 9000.
Dozarea fibrinogenului. Metodă: coagulometrică (Clauss).
d. Parametri antropometrici. Înălţimea, greutatea şi Indexul de
Masă Corporală, circumferinţe.
e. Hemoleucograma. Specimen recoltat - sânge venos recoltat pe
anticoagulant: EDTA
tripotassium/dipotasium/disodium. Metoda de determinare -
analizor automat pe principiul
citometriei în flux cu fluorescenţă utilizând LASER
semiconductor şi focusare hidrodinamică.
g. Viteza de sedimentare a hematiilor (VSH). Specimen recoltat:
sânge venos. Metoda practicată:
Westergreen.
h. Electrocardiograma (ECG). S-a efectuat ECG în cele 12
derivaţii standard ale planului frontal
şi orizontal cu aparatul BTL-08MT.
i. Masurarea tensiunii arteriale: sfingomanometru aneroid,
metoda ascultatorie Korotkov.
-
6
Capitolul 5. REZULTATE
DESCRIEREA STATISTICĂ A PARAMETRILOR INVESTIGAŢI LA LOTURILE
DE
STUDIU ŞI LOTUL MARTOR.
În tabelul 5.I sunt prezentate caracteristicile clinice şi
biochimice exprimate sub formă de
medii, deviaţie standard şi coeficient de variaţie, la subiecţii
din loturile studiate. Fiecare dintre
rezultatele obţinute vor fi discutate în subcapitolele
următoare.
Parametrul LOT HLP
n = 86
LOT HLP si DZ
n = 52
LOT MARTOR
n = 113
Media σ CV% Media σ CV% Media σ CV%
Vârsta (ani) 57.31 ±13.01 22,70 57.01 ±12,03 21,11 55.66 ±13,76
24,73
IMC
(Kg/m2)
28.75 ±5,08 17,68 28.99 ±4,96 17,11 23,75 ±2,89 15,63
CA (cm) 99.20 ±12,28 12,38 100.38 ±13,80 13,75 81,26 ±4,76
11,32
CS (cm) 104.72 ±10,25 9,78 104.38 ±9,48 9,09 92,54 ±5,61
9,54
ITS (cm) 0.94 ±0,09 9,23 0.95 ±0,09 9,99 0,82 ±0,08 8,72
FBR (UF) 296,76 ±23,37 11,25 323,34 ±19,88 15,43 248,64 ±25,71
10,34
Colesterol
(mg/dl) 259.10 ±39,02 15,06 237.11 ±47,26 19,93 188.82 ±12,12
6,42
Trigliceride 133.19 ±38,86 29,18 216.89 ±118,1 54,47 108.53
±27,70 25,52
HDL (mg/dl) 41.54 ±10,45 25,17 39.73 ±11,38 25,45 52.11 ±7,04
13,51
LDL (mg/dl) 150.27 ±22,62 15,05 142.16 ±35,80 25,18 99.47 ±17,97
18,07
Glicemie
(mmoli/L) 5.53 ±0,49 8,85 7.34 ±2,79 38,03 5, 71 ±0,57 7,43
Fibrinogen
(mg/dl) 370.57 ±52,37 14,13 391.10 ±55,40 24,17 313.47 ±44,62
14,24
Nr. plachete-
10 x103/mm
3 379.57 ±60,20 11,2 409.23 ±51,07 22,48 297 ±39,32 10,58
VPM* 10.58 ±1,90 18,00 11.45 ±2,09 18,30 9,87 ±9,86 17,91
APTT (sec.) 30.01 ±4,95 17,43 28.85 ±5,64 19,57 32.48 ±3,21
13,73
PT (%) 92.02 ±6,22 6,76 92.63 ±7,32 7,91 86.51 ±4,29 5,43
INR 1.01 ±0,09 8,85 0.99 ±0,09 9,95 1,01 ±0,08 8,34
VSH (mm/h) 19.71 ±8,70 44,13 22.56 ±9,86 43,71 12.3 ±4,25
19,53
Hemoglobină
(g/dl) 14.38 ±1,15 8,01 14.57 ±1,32 9,13 13,92 ±0,96 7,45
Hematocrit 41.44 ±2,65 6,39 41.67 ±2,97 7,14 40.17 ±2,34
6,41
Număr
leucocite
(/mm3)
7241.7 ±1320 18,23 7153,5 ±1163 16,27 6493.5 ±1427 17,32
IMC – indicele de masă corporală; CA – circumferinţa abdominală;
CS – circumferinţa şoldurilor; ITS – indicele
talie şold; FBR – fibrinrezistometrie; VPM – Volum plachetar
mediu; APTT - Timpul de tromboplastină parţial
activat; PT – timpul de protrombină
Tabelul 5.I Valorile medii, STDEV şi coeficientul de variaţie
ale parametrilor evaluaţi, la
subiecţii din loturile studiate, la inceputul cercetării.
-
7
PROFILUL LIPIDIC AL SUBIECŢILOR DIN LOTURILE HLP ŞI DZ LA
INCEPUTUL STUDIULUI.
Cele mai mari alterări ale acestor parametri s-au înregistrat la
lotul DZ, care conţine
pacienţi diabetici. Cele mai afectate sunt trigliceridele, care
au o valoare medie aproape dublă
faţă de lotul martor, creştere cu 99,8%, p
-
8
Figura 5.4. Media valorilor fibrinrezistometrice la loturile de
studiu, comparativ cu lotul martor.
Figura 5.5. indică distribuţia pacienţilor din acest lot în
anumite intervale de valori, de unde se
observă că 35 de pacienţi (40,7%), au valori patologice, peste
300 UF.
Figura 5.5. Histograma distribuţiei valorilor
fibrinrezistometrice la pacienţii din lotul HLP
248,6 1 1
296,7
323,3
0
50
100
150
200
250
300
350
1 2 3
Martor p< 0,05 HLP p< 0,05 DZ
Figura 5.6. Repartiţia pe
sexe a valorilor medii ale
rezistenţei coagulului la
lotul HLP.
Rezistenţa coagulului de
fibrină nu este dependentă
de sex. Valoarile medii sunt
foarte apropiate. P>0,05
-
9
Pentru a surprinde modificările acestui parametru, în funcţie de
vârsta pacienţilor din acest
lot, am folosit aceleaşi categorii de vârstă ca şi la lotul
martor: sublot sub 50 de ani şi peste
acestă vârstă. Tabelul XI reda acest aspect. Se constată că,
valoarea medie creşte cu înaintarea în
vârstă, la sublotul peste 50 de ani, aceasta creşte cu 8,6%.
Tabelul 5.XI. Media valorilor fibrinrezistometrice, în funcţie
de vârstă, la lotul HLP
FIBRINREZISTOMETRIA LA LOTUL DZ
La pacienţii cu DZ, rezistenţa la rupere a coagulului de
fibrină, determinată prin metoda
fibrinrezistometrică a avut, la momentul iniţial al evaluarii, o
valoare medie de 323,34 ± 19,88
UF. Se constată că este cea mai mare valoare măsurată la
populaţia investigată. Faţă de lotul
martor se observă o creştere cu 30,7%, iar faţă de lotul cu HLP
fără DZ, creşterea este de 8,9%
UF. Coeficientul de variaţie arată o variaţie a valorilor în
jurul valorii medii de ±15,43%,
indicând, că şi celelalte valori sunt destul de apropiate de
acestă medie, situată evident în
intervalul patologic. Tabelul 5.XII. şi figura 5.10 indică
distribuţia pacienţilor din acest lot în
anumite intervale de valori, de unde se observă că 31 de
pacienţi (59,61%), au valori patologice,
peste 300 UF. Se constată, deci, că mai mult de jumătate dintre
pacienţii diabetici au valori mari,
care indică în mod cert o rezistenţă crescută a coagulului de
fibrină. Presupunem, cel puţin
teoretic că astfel de valori reprezintă o indicaţie preţioasă
către tendinţa de hipercoagulabilitate,
şi practic către trombogeneză.
Insistând asupra acestei repartiţii, din acelaşi tabel se mai
observă că valorile la alti 15 pacienţi
(28,85%), se înscriu în intervalul de 280-300 UF, care
constituie limita superioară a normalului.
Practic, în limita valorilor medii ale normalului sunt situaţi
doar 6 pacienţi, adică 11,53% din
totalul acestui lot. Făcând comparatie cu lotul HLP şi în
privinţa distribuţiei intervalului de valori
se constată diferenţe, deoarece în acel lot, procentul de
pacienţi cu valori peste normal este de
40,7%. Nici la acest lot nu se înregistrează variaţii
semnificative legate de vârstă sau sex.
Lot HLP Media FBR σ p
< 50 ani 285,3 ±5,23
0,0312
> 50 ani 310,1 ±6,35
FBR lot DZ Frecventa Frecventa (%)
200-220 0 0.00%
220-240 1 1.92%
240-260 3 5.77%
260-280 2 3.85%
280-300 15 28.85%
300-320 13 25.00%
320-340 3 5.77%
340-360 3 5.77%
360-380 3 5.77%
380-400 2 3.85%
400-420 4 7.69%
420-440 3 5.77%
Tabel 5.XII. Distribuţia valorilor
fibrinrezistometrice la pacienţii din lotul DZ
Figura 5.10. Reparţiţia pacienţilor din lotul
DZ pe intervale de valori fibrinrezistometrice
-
10
Modificări ale fibrinrezistometriei în relaţie cu vechimea
diabetului. Pentru stabilirea acestor
relaţii am divizat lotul de DZ în 3 categorii de vechime: DZ
cazuri noi, DZ cu o vechime sub 10
ani şi DZ cu o vechime de peste 10 ani. Valorile medii pentru
fiecare dintre aceste subloturi sunt
redate în figura 5.13. Se constata ca, la sublorul – cazuri noi,
valorile medii au fost cu 18,8% mai
mari faţa de lotul martor, la sublotul 10 ani, cu 42% mai mari,
comparativ cu acelaşi lot.
p (tStudent)
Fibrinrezistometrie
Cazuri noi < 10 ani > 10 ani
Cazuri noi - 0,012 0,0022
< 10 ani - 0,09
> 10 ani -
Tabel 5.XVIII. Valoarea statistică a rezultatelor obţinute
pentru fibrinrezistometrie, în relaţie cu
vechimea diabetului.
295,5
11
330,8355,4
0
50
100
150
200
250
300
350
400
1 2 3 Cazuri noi < 10 ani > 10 ani
Media (UF)
Vechime
diabet
Figura 5.13. Dinamica valorilor fibrinrezistometrice, în relaţie
cu vechimea DZ.
La sublotul DZ >10 ani am gasit cele mai mari valori din
acest studiu. Un procent de 92,31
% dintre pacienţi au valori patologice, care ajung la 440 UF,
încadrate în mod clar în banda de
hipercoagulabilitate intensă (figura 5.16 ). Acest rezultat este
susţinut şi de creşterea altor
indicatori ai stării de hipercoagulabilitate, şi anume numărul
de plachete, fibrinogenul si volumul
plachetar mediu.
Figura 5.16. Repartiţia pacienţilor din sublotul
DZ>10 ani, pe intervale de valori
fibrinrezistometrice.
-
11
REZULTATELE OBŢINUTE LA DETERMINAREA ALTOR
PARAMETRI AI HEMOSTAZEI.
Pentru a găsi asocieri între lipidele plasmatice şi alţi
parametri convenţionali ai hemostazei,
precum şi pentru a identifica eventuale corelaţii între aceştia
şi rezistenţa coagulului de fibrină,
am considerat necesar sa investigăm: numărul de plachete,
volumul mediu plachetar,
concentraţia fibrinogenului plasmatic, timpul de protrombină
(PT), timpul parţial de
tromboplastină activată (APTT) şi INR. Valorile medii,
deviaţiile standard şi coeficientul de
variaţie sunt evidenţiate în tabelul 5.XXII., de unde se observă
că toate mediile se înscriu în
limitele normale, cu precizarea că, la lotul DZ, concentraţia
fibrinogenului şi numărul de
plachete au medii foarte apropiate de limitele superioare ale
normalului. Luând în considerare şi
coeficientul de variaţie în jurul medianei (CV%), devine evident
că, aproape 25% dintre pacienţii
acestui lot au valori mai mari decât limitele superioare pentru
cei 2 parametri.
Faţă de lotul martor, la lotul DZ se înregistrează o creştere a
concentraţiei fibrinogenului
cu 24,76%, iar a numărului de plachete cu 37,78% (p> 0,05).
Comparativ cu lotul martor, la lotul
HLP, creşterea fibrinogenului a fost de 18,21%, sesizabil mai
mica decât la DZ versus lot martor.
Reprezentarea grafică a acestor variaţii este redată în figura
5.17.
Parametrul LOT HLP
n = 86
LOT DZ
n = 52
LOT MARTOR
n = 113
Media σ CV% Media σ CV% Media σ CV%
Fibrinogen
(mg/dl)
370.57
±52,37
14,13
391.10
±55,40
24,17
313.47
±44,62
14,24
Nr. plachete
-10 x103/mm
3 379.57
±60,20
11,2
409.23
±51,07
22,48
297 ±39,32 10,58
VPM* 10.58
±1,90
18,00
11.45
±2,09
18,30
9,87 ±9,86 17,91
APTT (sec.) 30.01
±4,95
17,43
28.85
±5,64
19,57
32.48 ±3,21 13,73
PT (%) 92.02
±6,22
6,76
92.63
±7,32
7,91
86.51 ±4,29 5,43
INR 1.01
±0,09
8,85
0.99
±0,09
9,95
1,01 ±0,08 8,34
Tabelul 5.XXII. Valorile medii ale parametrilor hemostazei la
toate loturile de studiu.
313,47
11
370,57 391,1
0
100
200
300
400
450
Lot
Valorile medii ale fibrinogenului la loturile de studiu
Lot martor Lot HLP Lot DZ
O altă precizare pe care dorim să o facem este în legătură cu
volumul plachetar mediu,
(valori normale: 7.4-13 fL sau μm3), care la acelaşi lot de DZ
se înscrie tot către limitele
superioare ale normalului, CV de 18,30% indicându-ne că este
posibil ca acest procent să se
situeze la valori mai mari decat cele normale. O astfel de
constatare nu este neobişnuită,
deoarece au fost descrise astfel de anomalii ale plachetelor în
diabetul zaharat.
Valorile medii ale timpilor de coagulare investigaţi sunt
normale, atât în relaţie cu lotul
martor, cât şi faţă de limitele normale admise. Desigur,
aşteptarea noastră era să le găsim sub
Figura 5.17. Reprezentarea
valorilor medii ale
fibrinogenului la loturile
studiate.
-
12
valorile normale, pentru a le corela cu starea de tromboză şi cu
rezistenţa crescută a coagulului
de fibrină pe care am găsit-o la pacienţii din lotul DZ.
Mult mai evidentă este relaţia dintre vechimea bolii diabetice,
fibrinogen şi numărul de
plachete. Se observă din tabelele 5.XXIII şi figura 5.19. că
valoarea fibrinogenului creşte pe
măsură ce boala diabetică evoluează în timp, relaţia având
asigurare statistică p = 0,0198 cazuri
noi vs DZ >10 ani şi p=0,0176 pentru DZ < 10 ani vs DZ
> 10 ani.
Vechimea DZ Fibrinogen Număr plachete
Media σ CV% Media σ CV%
Sublot cazuri
noi
386,77
±54,21
14,02
385,38
±56
14,53
Sublot < 10 ani 388,15
±53,33
13,81
414,25
±49,60
11,97
Sublot > 10 ani 412,69
±53,87
13,05
435,69
±32,81
7,53
Tabel 5.XXIII.Valorile medii ale fibrinogenului şi numărului de
plachete, în funcţie de vechimea
bolii diabetice.
386,77 388,15412,69
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
Vechime DZ
1 2 3
Fibrinogen
mg/dl
Valoarea medie a fibrinogenului şi vechimea DZ
Figura 5.19. Valorile medii ale fibrinogenului, în funcţie de
vechimea bolii diabetice.
Cazuri noi < 10 ani > 10 ani
p= 0,0176
-
13
385,38
414,25 435,69
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
Număr plachete
1 2 3
Vechimea DZ
Numărul de plachete şi vechimea diabetului
Figura 5.20. Reprezentarea valorilor medii ale numarului de
plachete, în funcţie de vechimea
bolii diabetice.
O relaţie la fel de puternic susţinută statistic este între
vechimea diabetului zaharat şi volumul
plachetar mediu, care creşte o dată cu durata bolii. Credem că
plachetele mari, cu volum mediu
crescut, sugerează o activare a sistemului
megacariocit-plachete. Trombocitele tinere şi mari
sunt considerate a fi mai reactive decât cele cu dimensiuni
normale.
Figura 5.21. Reprezentarea evoluţiei volumului plachetar mediu,
în relaţie cu vechimea DZ
9,97 11,3
13,4
0
2
4
6
8
10
12
14
VTM
Vechimea DZ
Volumul plachetar mediu şi vechimea DZ
Cazuri noi < 10 ani > 10 ani
p = 0,0006 p > 0,05
Cazuri noi p > 0,05 < 10 ani > 10 ani
-
14
REZULTATELE OBŢINUTE LA MĂSURĂTORILE ANTROPOMETRICE
Am considerat oportună şi măsurarea acestor parametri, datorită
frecventelor referiri din
literatura de specialitate cu privire la asocierea dintre aceşti
parametri şi riscul de boală diabetică,
de sindrom metabolic şi de accidente vasculare coronariene sau
cerebrale. Daca indexul de masă
corporală are o asociere mai mică, chiar controversată, în
schimb grăsimea abdominală este tot
mai mult corelată cu entităţile patologice amintite mai sus.
Desigur, vom verifica dacă există
corelatii între vreunul dintre aceşti parametri şi rezistenţa
coagulului de fibrină, dar aceste
corelatii vor fi discutate la un subcapitol aparte. Din tabelul
5.XXVIII se observă valorile medii
ale acestor parametri la cele 3 loturi.
La loturile HLP şi DZ, toate aceste medii sunt semnificativ
crescute faţă de lotul martor (p
< 0,05), dar depăşesc consistent şi limitele superioare ale
valorilor normale pentru aceşti
parametri. Valorile cele mai mari s-au măsurat la pacienţii din
lotul D.Z., ceea ce era de aşteptat,
datorită asocierii deja amintite. Intre loturile HLP şi DZ nu
există diferenţe semnificative statistic
(p >0,005), cele 2 loturi fiind destul de apropiate din acest
punct de vedere.
Parametrul LOT HLP
n = 86
LOT DZ
n = 52
LOT MARTOR
n = 113
Media σ CV% Media σ CV% Media σ CV%
IMC
(Kg/m2)
28.75
±5,08
17,68 28.99 ±4,96 17,11 23,75 ±2,89 15,63
CA (cm) 99.20
±12,28
12,38
100.38
±13,80
13,75
81,26 ±4,76 11,32
CS (cm) 104.72
±10,25
9,78
104.38
±9,48
9,09
92,54 ±5,61 9,54
ITS (cm) 0.94 ±0,09
9,23
0.95
±0,09
9,99
0,82 ±0,08 8,72
FBR (UF) 296,76
±23,37
11,25
323,34
±19,88
15,43
248,64
±25,71
10,34
Tabelul 5.XXVIII. Valorile medii ale parametrilor antropometrici
la loturile studiate.
REZULTATELE OBŢINUTE LA DETERMINAREA ALTOR
PARAMETRI BIOLOGICI
În afara parametrilor prezentaţi pană în acest moment, am mai
determinat şi: glicemia,
VSH, concentraţia de hemoglobină, hematocritul şi numărul de
leucocite. Se pot remarca valorile
mari ale glicemiei, la lotul DZ. Ele pot şi explicate prin
faptul că pacienţii diabetici incluşi în
studiu au fost investigaţi la începutul internării, cand aveau
valori crescute, sau pentru cei recent
depistaţi înaintea aplicării tratamentului.
Se mai observă că hemoglobina şi implicit şi hematocritul nu
sunt modificate semnificativ faţă
de lotul martor (p > 0,05).
În schimb, VSH are o medie care depăseşte limitele superioare
admise ca normale, atat la
lotul HLP, dar mai ales la lotul DZ. La lotul DZ, valoarea medie
este de 22.56±9,86, cu 18,34%
mai mare faţă de lotul martor (p < 0,05). De altfel, pentru
pacienţii cu DZ creşterea VSH nu este
surprinzătoare, el reflectând un răspuns imunologic al
organismului la alterările metabilice
induse de boală. Un argument în plus pentru asocierea între
acest parametru şi DZ, este şi
creşterea care s-a înregistrat în relaţie cu vechimea
diabetului. Cele mai mari valori le au
pacienţii din sublotul cu DZ > 10 ani, la care media este de
24,56 ±12,5. Diferenţa faţă de lotul
cu DZ recent depistat este semnificativă statistic (p < 0,05)
.
-
15
REZULTATELE OBŢINUTE LA REEVALUAREA
PACIENŢILOR DUPĂ 6 LUNI.
Protocolul de lucru a fost construit astfel încât să cuprindă ca
etapă obligatorie de lucru şi
reevaluarea pacienţilor din loturile HLP şi DZ dupa un interval
de maximum 6 luni. În fapt,
pentru marea majoritate a pacienţilor, această etapă s-a situat
între 5 şi 6 luni. Motivaţia
reevaluării a fost dată de necesitatea de a surprinde
eventualele modificări ale parametrilor
investigaţi în funcţie de timp, în special a
fibrinrezistometriei şi mai ales de a surprinde
modificarea/lipsa modificării acestui parametru în relaţie cu
tratamentul hipolipemiant.
Deşi toţi pacienţii din lotul HLP au primit iniţial tratament
hipolipemiant, ceritudinea
administrării corecte pe o perioadă de minimum 3 luni am avut-o
doar pentru 34 dintre ei
(39,54%). În ceea ce urmează vom dezvolta doar informaţiile
referitoare la modificările
semnificative statistic şi cu relevanţă medicală care au avut
loc în urma intervenţiei
medicamentoase.
Valorile medii ale colesterolului au fost de 288,38 mg/dl
înainte de tratament şi au scăzut
la 211,44 mg/dl, procentual acestă scădere fiind de 27,7%. (p
< 0,05). Trigliceridele au avut
valori iniţiale de 155,22 mg/dl şi au căzut la 115,08 mg/dl,
scăderea procentuală fiind de 25,8%
(p < 0,05). Fracţiunea HDL a avut valori iniţiale de 38,24
mg/dl şi a crescut la 43,11 mg/dl, cu
12,7 % după tratament (p < 0,05). Scăderea marcată a acestei
fracţiuni este corelată cu o valoare
“protectoare” mică şi cu riscul de cardiopatie ischemică sau
accidente vasculare de tip trombotic,
coronariene sau cerebrale. Fracţiunea LDL a avut iniţial valori
de 164,68 mg/dl şi a scăzut la
119,29 mg/dl, scăderea fiind de 27,57 %, p < 0,05.
Toate modificările suferite de lipidele plasmatice în urma
tratamentului hipolipemiant se
înscriu în răspunsul normal la acest tip de tratament, daca
schema de tratament este elaborată
corect, iar administrarea este făcută conform indicaţiilor şi pe
o perioadă lungă de timp.
VALORILE FIBRINREZISTOMETRIEI DUPĂ TRATAMENTUL CU
HIPOLIPEMIANTE. Aşa cum am văzut mai sus, concentraţia lipidelor
plasmatice a scăzut în mod evident după
administrarea tratamentului. Din determinarea iniţială a
fibrinrezistometriei, pe întregul lot am
găsit valorii medii pentru acest parametru apropiate de limita
care arata o tendinţă marcată de
hipercoagulabilitate, ceea ce creşte (teoretic) riscul de a avea
complicaţii vasculare trombotice.
Împortant, în acest moment este să ştim daca tratamentul a
influenţat aceste valori şi dacă riscul
de a avea aceste complicaţii s-a redus. Din tabelul 5.XXXI. şi
figura 5.25. se observă că valorile
medii iniţiale ale fibrinrezistometriei pentru acest lot au fost
de 309,55 UF, iar după tratament de
302,26 UF. Se constată o scădere cu doar 2,85%, nesusţinută
statistic (p > 0,05). Conform
acestui rezultat este posibil ca rezistenţa coagulului de
fibrină să nu fie influenţată de tratamentul
hipolipeminat, şi tendinţa de hipercoagulabilitate evidenţiată
la prima evaluare a parametrului să
se menţină în timp, independent de acest tip de tratament.
Parametrul Înainte de tratament După tratament
Media STDEV CV% Media STDEV CV% p
Fibrinrezistometrie
(UF)
309,55 ±20,22 9,76 302,26 ±21,83 10,43
p > 0,05
Tabelul 5.XXXI. Fibrinrezistometria înainte şi după tratamentul
cu hipolipemiante.
-
16
Fibrinrezistometria înainte şi după tratament
220,00
240,00
260,00
280,00
300,00
320,00
340,00
360,00
380,00
400,00
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24
25 26 27 28 29 30 31 32 33 34
Axis Title
Axi
s Ti
tle
FBR initial
FBR la 6 luni
Figura 5.25. Reprezentarea grafică a variaţiilor
fibrinrezistometriei, în funcţie de tratament.
VALORILE FIBRINOGENULUI ŞI A TESTELOR DE COAGULARE
DUPĂ TRATAMENTUL CU HIPOLIPEMIANTE
Fibrinogenul a avut iniţial o valoare medie de 391 ±28,87 mg/dl,
iar după tratament a
scăzut semnificativ (p < 0,05) la 375,91±21,17 mg/dl, deşi
procentual a scăzut doar cu 3,88%.
Celelalte teste utilizate pentru explorarea hemostazei – numărul
de plachete, VTM, APTT, PT şi
INR nu au avut modificări semnificative statistic.
Variaţii mici şi fără acoperire statistică s-au înregistrat şi
pentru glicemie, VSH,
hemoglobină, hematocrit şi numărul de leucocite.
Prin urmare, la acest lot, în urma aplicării tratamentului
hipolipemiant, în afara lipidelor
plasmatice, cea mai evidentă modificare priveşte concentraţia
fibrinogenului, care a scăzut
semnificativ statistic (p=0,0048).
Figura 5.28. Reprezentarea grafică a variaţiilor fibrinogenului,
în funcţie de tratament
391,05
375,91
350
355
360
365
370
375
380
385
390
395
400
mg/dl
Înainte După tratament
tratament
Valorile medii ale fibrinogenului înainte şi după tratament.
p=0,0048
-
17
CORELAŢII ÎNTRE PARAMETRII EVALUAŢI, LA LOTUL HLP
LOT HLP FBR Varsta C.A. C. S. IMC ITS COL TG HDL LDL F-
GEN
FBR -
Varsta 0,578 -
C.A. 0,576 0,488 -
C. S. -0,002 0,040 0,673 -
IMC 0,401 0,372 0,767 0,775 -
ITS 0,451 0,448 0,634 -0,140 0,330 -
COL 0,574 -0,430 0,551 0,233 0,288 0,414 -
TG 0,585 0,524 0,431 0,083 0,304 0,578 0,411 -
HDL -0,246 -0,388 -0,313 0,017 -0,044 -0,363 -0,325 -0,364 -
LDL 0,551 0,321 0,387 0,189 0,345 0,267 0,547 0,442 -0,371 -
F-GEN 0,690 0,615 0,426 0,052 0,284 0,077 0,526 0,507 -0,382
0,498 -
r(84)=0.1786, p 0,6;
Verde: r > 0,5; Albastru: r > 0,4; Galben: r > 0,3;
Alb: r > 0,2 sau lipsă corelaţie;
Tabel 5.XXXIII.. Corelaţii între fibrinrezistometrie, profilul
lipidic, fibrinogen şi indicii
antropometrici, la pacienţii din lotul HLP.
Cele mai importante corelaţii care se desprind din analiza
tabelului 5.XXXIII. sunt cele
legate de asocierea dintre fibrinrezistometrie şi lipidele
plasmatice. Sunt de fapt, datele care ne
interesează cel mai mult pentru acest studiu.
Creşterea trigliceridelor se asociază cel mai mult cu valorile
crescute ale rezistenţei
coagulului de fibrină (r=0,585), scăderea fracţiunii HDL se
corelează slab (r= - 0,246), în schimb creşterea LDL are o bună
corelaţie (r=0,551). Deasemenea şi creşterea colesterolului se
corelează la fel de puternic cu modificarea rezistenţei (r=0,574).
Aceste interdependenţe constituie, după părerea noastră o dovadă
convingătoare că lipidele plasmatice, prin multiple
acţiuni (descrise la capitolul 2 din partea generală) determină
o alterare a rezistenţei la rupere a
coagulului de fibrină, în fapt o activare a sistemelor
hemostatice, care va duce la virarea
echilibrului fluido-coagulant al sângelui către starea de
tromboză.
Din tabelul de corelaţii pentru acest lot se mai observă că
rezistenţa coagulului de fibrină
se corelează bine şi cu varsta (r=0.578), această corelaţie
întărind rezultatele pe care le-am găsit
la valorile medii ale acestui parametru, unde pentru lotul de
peste 50 de ani, valorile medii erau
de 310,1 UF. Aceste valori includ pacienţii respectivi în grupa
celor cu tendinţă crescută spre
-
18
hipercoagulabilitate şi tromboză. Această asociere nu este
caracteristică pacienţilor din acest lot,
ea intalnindu-se şi la lotul martor şi la lotul DZ, dar în
intervale de valori diferite, normale pentru
lotul martor şi patologice pentru lotul DZ.
Alte corelaţii foarte importante care privesc parametri strans
legaţi de lipidele plasmatice
sunt cele dintre rezistenţa coagulului de fibrină şi caracterele
antropometrice ale pacienţilor
evaluaţi. Se observă din acelaşi tabel că o circumferinţă mare a
taliei la nivel abdominal şi,
practic grăsimea abdominală se corelează moderat cu
fibrinrezistometria (r=0,576), precum şi cu
valorile crescute ale fibrinogenului (r=0,426), ceea ce ne
îndreptăţeşte să credem că, cei 3
parametri constituie factori de risc pentru instalarea si
dezvoltatrea trombozei, via alterarea
metabolismului lipidic. Este de la sine înţeles că între
profilul lipidic şi CA există puternice
asocieri, asa cum se vede din valoarea lui r pentru aceşti
parametri. Cel mai mult se corelează cu
colesterolul, r fiind de 0,551, dar şi cu LDL, scăderea HDL şi
cu TG, aceste asocieri nefiind la
fel de puternice, ca în cazul colesterolului. Corelaţii mai
slabe există între indicele de masă
corporală si lipide, mai ales cu TG (r=0,304) şi LDL (r=0,345),
în timp ce indicele talie-şold se
corelează la fel de puternic ca şi CA.
Relaţia fibrinrezistometrie - indice talie-şold este şi ea bună
(r=0,451),ceea ce este
normal, având în vedere dependenţa acestui indice de
circumferinţa abdominală. O corelaţie mai
slabă se observă pentru IMC. Aceste date ne indică încă odată,
relaţia de asociere puternică între
fibrinrezistometrie şi dispoziţia grăsimii, la pacienţii obezi,
dispoziţia centrală, pe abdomen fiind
cel mai mult asociată cu anomaliile hemostazei.
CORELAŢII ÎNTRE PARAMETRI EVALUAŢI, LA LOTUL DZ
La lotul DZ se remarcă următoarele corelaţii (tabel 5.XXXV):
fibrinrezistometria se
asociază slab cu nivelul glicemiei (r=0,348), dar are legatură
mare cu nivelul lipidelor
plasmatice, mai ales cu TG (r=0,685). Colesterolul înfluenţează
mai puţin decât TG (r=0,582), la
fel şi creşterea LDL (r=0,518). HDL se corelează negativ cu
rezistenţa coagulului, (r=-0,466). Se
mai observă o bună corelaţie a fibrinogenului cu trigliceridele
(r=0,507), fracţiune lipidică, care
se pare că influenţează cel mai mult parametrii hemostazei, la
pacienţii diabetici.
Modificările trigliceridelor, ale HDL şi cele ale HDLc în
diabetul zaharat de tip 2 nu sunt
alterări metabolice izolate ci, de obicei asociate.
Hiperglicemia creşte susceptibilitatea LDL la
oxidare, motiv pentru care relatia dintre lipidele oxidate şi
hemostaza devine mai evidentă în
diabetul zaharat. Este evident de ce, un număr mare dintre
pacienţii cu diabet investigaţi au şi
boala vasculară trombotică.
Ca şi la lotul HLP se constată asocierea dintre lipidele
plasmatice şi alterarea calităţilor
biofizice ale coagulului de fibrină, mai accentuată la aceşti
pacienţi, cu atat mai mult cu cat, la
activarea hemostazei contribuie în primul rand leziunile
vasculare caracteristice diabetului,
induse de hipergliceme şi alterarea spectrului lipidic.
Creşterea lipoproteinelor de tip non-HDL-
C constituie nu numai un factor de risc pentru dezvoltarea şi
progresia aterosclerozei, dar şi
factori corelaţi cu complicaţiile bolii.
Si la aceşti pacienţi se constată o relaţie de dependenţă între
fibrinrezistometrie, fibrinogen
şi caracteristicile antropometrice. Se observă o corelaţie între
circumferinţa abdominală, indicele
talie-şold şi rezistenţa coagulului de fibrină (r=0,523, pentru
CA). Corelaţia cu indicele de masă
corporala este slabă (r=0,250), ceea ce ne întăreşte convingerea
că măsurarea circumferinţei
abdominale reflectă mai bine distribuţia grasimii şi riscul de
boală vasculară, decât măsurarea
IMC. Se consideră că, la pacienţii cu patologie vasculară, IMC
nu face o diferenţiere între
cantitatea de grasime şi masa slabă din organism.
-
19
LOT DZ FBR GLI C.A. C. S. IMC ITS COL TG HDL LDL F-GEN
FBR -
GLI 0,348 -
C.A. 0,523 0,499 -
C. S. 0,061 -0,123 0,698 -
IMC 0,250 0,078 0.828 0,823 -
ITS 0,514 0,409 0,724 0,240 0,412 -
COL 0,582 0,176 0,310 0,161 0,396 0,411 -
TG 0,685 0,480 0,578 0,183 0,418 0,540 0,390 -
HDL -0,466 -0,182 -0,158 0,105 0,238 -0.465 -0,225 -0,275 -
LDL 0,518 0,210 0,433 0,144 0,298 0,324 0,660 0,398 -0,338 -
F-GEN 0,633 0,404 0,558 0,143 0,203 0,398 0,437 0.507 -0,295
0,458 -
Coeficientii de corelatie Pearson calculati intre parametrii
masurati in cadrul lotului DZ r(50)=0.2306,
p0,05), faţă de valoarea medie iniţială,
deşi concentraţia lipidelor plasmatice s-a redus
semnificativ.
Se observă că, după tratament, corelaţia FBR – lipide nu mai
este la fel de puternică, ceea
ce ne îndreptăţeşte să conchidem că, un nivel crescut al
lipidelor plasmatice, aşa cum a fost la
începutul studiului afectează rezistenţa coagulului de fibrină,
în sensul creşterii acesteia.
-
20
Corelatii in cadrul lotului DLP iniţial r(84)=0.1786, p
-
21
0,0004). Fără a forţa, putem să interpretăm acest rezultat ca
fiind apropiat de limitele de
hipercoagulabilitate, iar pentru mulţi dintre pacienţii acestui
lot chiar în intervalul de
hipercoagulabilitate, toate studiile anterioare indicând un
comportament asemanator (Matcas H.,
et al, 2009 a). Interpretând distribuţia pacienţilor din acest
lot în anumite intervale de valori se
observă că 35 de pacienţi (40,7%), au valori patologice, peste
300 UF.
Ne argumentăm susţinerea valorii de marker important al
tendinţei de tromboză pe care o
are acest parametru, apelând la o analogie cu un alt marker
asociat tot mai mult cu potenţialul
trombogen şi accidentele vasculare şi anume fibrinogenul. În mod
evident, rezistenţa coagulului
de fibrină are un grad mare de dependenţă faţă de calitatea şi
cantitatea factorilor de coagulare,
inclusiv de fibrinogen şi numărul de plachete. Dar tot atât de
importantă considerăm că este şi
calitatea endoteliului pe care se formează acest coagul,
deoarece un endoteliu alterat de prezenţa
placilor de aterom devine mai „atractiv” pentru trombocite şi
factorii coagulării, iar coagulul
format devine mai aderent la suprafaţa expusă şi, deci mai greu
de rupt, opunînd o rezistenţă mai
mare. În consecinţă, credem că acest parametru evaluează nu
numai calitatea hemostazei în
etapele ei, ci şi potenţialul protrombogen al endoteliului,
oferindu-ne date şi despre endoteliu, nu
numai despre sistemul hemostatic. Formarea trombusului este
influenţată de natura substratului
expus, de condiţiile locale reologice şi de sângele
circulant.
Revenind la fibrinogen, nenumărate studii, inclusiv
populaţionale, atestă asocierea lui cu
IMA, cardiopatia ischemică şi accidentele ischemice cerebrale
(Koenig W. et al, 2003, Rader
J.D., Hobbs H.H., 2005, Morange, P.E et al, 2007). Această
asociere independentă se poate
datora rolului major jucat de fibrinogen în coagulare, dar şi
rolului de biomarker al stării
inflamatorii de la nivelul peretelui vascular. Date obţinute în
urma autopsiilor indică o acumulare
precoce a fibrinogenului în peretele vascular, chiar la copii.
La adulţi, aceste depozite sunt
asociate cu prezenţa în cantitate mare a LDL în peretele
vascular. S-a sugerat că, depozitele din
intimă de fibrină şi fibrinogen preced şi facilitează
pătrunderea LDL în intima vasului (Khrenov
A.V et al, 2002).
În cercetarea noastră am găsit un grad de corelaţie Pearson
puternic între
fibrinrezistometrie şi fibrinogen, de 0,690, ceea ce ne face să
credem că şi rezistenţa coagulului
de fibrină are relevanţă mare ca marker de potenţial trombogen,
pentru pacienţii cu astfel de
patologie. Corelaţiile cu evenimentele trombogene, evidenţiate
mai sus ne fac să considerăm că
rezistenţa coagulului de fibrină redă fidel tendinţa spre
tromboză instalată la pacienţii investigaţi,
constituindu-se într-un marker preţios în evaluarea acestei
stări.
În ceea ce priveşte corelaţiile dintre fibrinrezistometrie şi
concentraţia lipidelor plasmatice
la pacienţii din cele 2 loturi de studiu am constatat o bună
asociere între creşterea rezistenţei la
rupere a coagulului de fibrină şi creşterea concentraţiei
fracţiunilor lipidice. La pacienţii cu
hiperlipoproteinemie fără diabet, creşterea trigliceridelor se
asociază cel mai mult cu valorile
crescute ale rezistenţei (r=0,585), urmeză colesterolul, care se
corelează la fel de puternic (r=0,574) şi nu în ultimul rând, LDL
(r=0,551). Asocierea cu fracţiunea HDL este slabă. Aceste
interdependenţe constituie, după părerea noastră o dovadă
convingătoare că lipidele plasmatice,
prin multiple acţiuni determină o alterare a rezistenţei la
rupere a coagulului de fibrină, în fapt o
activare a sistemelor hemostatice, care va duce la virarea
echilibrului fluido-coagulant al
sângelui către starea de tromboză. Potenţialul trombogen la
aceşti pacienţi este susţinut şi de
creştera valorii medii a concentraţiei fibrinogenului, pe care
am gasit-o la aceşti pacienţi, precum
şi de corelaţiile moderate ca putere pe care le-am găsit între
fibrinogen şi diferitele fracţiuni
lipidice, r=0,526 pentru asocierea fibrinogen-colesterol şi
r=0,507 pentru fibrinogen-TG. Mai
slabă este asocierea cu fracţiunea LDL. O confirmare în plus
pentru alterarea sistemului
hemostatic indusă de creşterea lipidelor şi virarea spre
hipercoagulabilitate o constituie şi
corelaţiile găsite între numărul de plachete şi lipide. Astfel,
pentru dependenţa număr de
plachete-colesterol, r=0,466, iar pentru plachete-LDL,
r=0,420.
Actualmente s-au identificat o multitudine de conexiuni între
lipidele plasmatice şi
sistemul plachete-coagulare-fibrinoliză. S-a demonstrat că o
concentraţie crescută de colesterol,
dar mai ales de LDL şi oxLDL potenţează proprietăţile
protrombogene ale plachetelor, via
receptorul specific pentru LDL. Prin intermediul acestuia, LDL
transferă colesterol în
-
22
membrană, ceea ce face ca trombocitele să devină mai sensibile
la acţiunea agregantă a
inductorilor (Discepolo W. et al, 2006). În plus este activată
fosfolipaza din membrana
plachetelor (PLA2) şi acidul arahidonic este scindat pe calea
ciclooxigenazei şi apoi a
tromboxansintetazei în TxA2, care este puternic agregant şi
vasoconstrictor (Coleman L.G. Jr et
al, 2004). LDL şi oxLDL stimulează coagularea prin mecanism
extrinsec şi intrinsec prin
activarea factorului tisular (TF) care este esenţial pentru
iniţierea cascadei coagulării pe cale
extrinsecă sau a factorilor de contact, mai ales FX care va
iniţia mecanismele căii intrinseci. Se
genereză astfel cantităţi mari de trombină, enzima cheie a
coagulării, care va cataliza formarea
fibrinei din fibrinogen (Shen X.G.,2006,a,c). Efectele
protrombotice ale oxLDL mai pot rezulta
şi din efectele stimulatorii pe care le exercită asupra
reglatorilor inflamaţiei sau mediatorilor
răspunsului la stres oxidativ. Informaţiile curente sugerează
rolul cheie al oxLDL în dezvoltarea
trombozei, pe lângă contribuţia la ateroscleroză. Particulele
LDL şi oxLDL sunt recunoscute de
receptorii scavenger (SR) de pe suprafaţa CMN, CE şi
macrofagelor, declanşând la nivelul
acestor celule mecanisme proaterogene şi protrombogene (Shah
P.K., Sharifi B., 2006).
Creşterea lipoproteinelor de tip non-HDL-C constituie nu numai
un factor de risc pentru
dezvoltarea şi progresia aterosclerozei, dar şi factori corelaţi
cu complicaţiile bolii. In studii
experimentale realizate pe şoareci şi iepuri în care celulele
musculare netede au fost ţinute într-
un mediu îmbogăţit cu colesterol s-a constatat o creştere a
răspunsului mitogenic la factorul de
creştere PDGF-BB sau la inducerea sintezei de ligant pentru
FGF-2. (Rauch H.B. et al, 2007).
S-a mai demonstrat creşterea cantităţii de fibrinogen, al cărui
grad de complexare este mai
mare în prezenţa unor concentraţii crescute de LDL şi oxLDL.
Hiperfibrinogenemia este un
puternic factor de risc independent pentru bolile
cardio-vasculare, demonstrând un efect sinergic
cu dislipidemia şi hipertensiunea arterială în dezvoltarea
acestora (Spronk H.M et al, 2004). În
plus, creşterea lipidelor non-HDL deprimă fibrinoliza. A fost
dovedit că LDL şi oxLDL
stimulează activitatea PAI-1 din CE pe o cale independentă de
receptorul LDL. Activitatea şi
nivelul ARNm ale PAI-1 în CE sunt de asemenea crescute prin
tratamentul oxLDL (Spronk
H.M. et al, 2004). În acelaşi timp, eliberarea tPA din CE este
diminuată prin incubarea cu
oxLDL. LDL creşte sinteza PAI-1 şi descreşte eliberarea tPA din
CE. Activarea protein kinazei
C-β este necesară pentru supraproducţia de PAI-1 în CE indusă de
oxLDL, iar glicozilarea
sporeşte efectele LDL asupra sintezei PAI-1 şi reduce mai mult
eliberarea tPA (Shen X.G. et al,
2003). Modificările sistemului hemostatic asociate cu
dislipidemia promovează atat dezvoltarea
aterosclerozei, cît şi exacerbarea tendinţei de tromboză (Ward
H. et al, 2009).
La pacienţii din lotul DZ, asocierea rezistenţă alterată
–concentraţie mare de lipide este
mai puternică decat la lotul cu HLP fără diabet. Ca profil
lipidic, la aceşti pacienţi am găsit
creşteri foarte mari ale trigliceridelor care au o valoare medie
aproape dublă faţă de lotul martor
(creştere cu 99,8%, p
-
23
accentuată la aceşti pacienţi, cu atat mai mult cu cât la
activarea hemostazei contribuie în primul
rand leziunile vasculare, caracteristice diabetului, induse de
hipergliceme, hiperinsulinism şi
insulinorezistenţă. În ceea ce priveşte valoarea rezistenţei
coagulului, la pacienţii cu DZ am gasit
o valoare medie de 323,34 ± 19,88 UF., cea mai mare valoare
măsurată la populaţia investigată.
Faţă de lotul martor se înregistrează o creştere cu 30,7%, iar
faţă de lotul cu HLP fără DZ,
creşterea este de 8,9%. În fapt, mai mult de 50% dintre
pacienţii diabetici au valori mari, care
indică în mod cert o rezistenţă crescută a coagulului de fibrină
şi, în consecinţă o tendinţă
crescută către tromboză.
Considerăm că, deşi există corelaţii semnificative între
creşterea rezistenţei coagulului şi
lipidele plasmatice, la acest grup de studiu, alterarea
calităţilor biofizice ale coagulului de
fibrină, precum şi celelalte anomalii ale hemostazei au ca
element „trigerr” şi de întreţinere
nivelul crescut al glicemiei şi hiperinsulinismul iniţial şi nu
dislipidemia. Desigur, dislipidemia
acţionează sinergic în exacerbarea factorilor procoagulanţi,
augmentând activarea acestora.
Această afirmaţie se bazează atât pe dovezile oferite de
literatura de specialitate, cat şi pe
evidenţele care au rezultat din acest studiu. Astfel, atunci
când pacienţii din acest lot au fost
ierarhizaţi în funcţie de vechimea diabetului, am găsit o
asociere mult mai puternică între valorile
mari ale rezistenţei şi vechimea diabetului, acesta fiind un
argument hotărâtor pentru afirmaţiile
de mai sus. Valorile medii ale rezistenţei au crescut de la
295,5 UF la pacienţii recent depistaţi,
care s-au situat la limita superioară a normalului, la 330,8 UF
la cei cu o vechime de sub 10 ani
şi la 355,46 la cei cu DZ peste 10 ani (p=0,0022). Evoluţia
acestor valori exprimă clar alterările
treptate pe care le suferă reţeaua de fibrină, în paralel cu
evoluţia în timp a diabetului. Aceste
cifre conţin în interpretarea lor un fapt deja cunoscut, dar
reconfirmat printr-o altă abordare în
lucrarea de faţă: în diabetul zaharat, alterarea hemostazei se
exprimă prin hipercoagulabilitate şi
este dependentă de durata expunerii endoteliului şi a factorilor
procoagulanţi la un nivel glicemic
crescut. D.Z. este un status protrombotic cu activare
trombocitara cronică, activarea sistemului
de coagulare şi scăderea potenţialului fibrinolitic.
La reevaluarea după tratamentul cu hipolipemiant, între
rezistenţa coagulului de fibrină şi
lipidele plasmatice nu mai există o relaţie de asociere la fel
de puternică, aşa cum am gasit-o la
evaluarea iniţială. Deşi concentraţia lipidelor plasmatice a
scăzut în mod evident după
administrarea tratamentului, rezistenţa coagulului de fibrină se
menţine în continuare crescută
(Matcas H., et al, 2009 b). Am constatat o scădere cu doar
2,85%, nesusţinută statistic (p > 0,05)
a rezisteţei şi o scădere semnificativă a fibrinogenului (p
-
24
7.CONCLUZII
1. Studiul a avut ca scop să identifice legătura care există
între rezistenţa la rupere a
coagulului de fibrină investigată prin metoda
fibrinrezistometrică şi creşterea
concentraţiei lipidelor plasmatice. Cercetarea s-a realizat pe
un număr de 138 de
pacienţi cu hiperlipoproteinemie, 68 de femei (49,27%) şi 70 de
bărbaţi (50,73%) şi
un eşantion de control format din 113 subiecţi sănătoşi, fară
anomalii ale lipidelor
plasmatice şi ale hemostazei.
Pacienţii au fost diferenţiaţi în două loturi, în funcţie de
prezenţa sau absenţa bolii
diabetice: un lot cu hiperlipoproteinemie fără DZ (lotul HLP)
format din 86 de
pacienţi, 43 de bărbati şi 43 de femei şi un lot cu
hiperlipoproteinemie şi cu diabet
zaharat de tip 2 (lotul DZ), format din 52 de pacienţi, dintre
care 27 au fost bărbati
şi 25 femei. Lotul HLP a fost subdivizat în două subloturi, în
funcţie de prezenţa
sau absenţa tratamentului hipolipemiant administrat după prima
evaluare, iar lotul
DZ a fost subdivizat în trei subloturi, în funcţie de vechimea
diabetului.
2. Protocolul de lucru a inclus evaluarea clinică şi paraclinică
complexă, care să permită
diagnosticul complet, precum şi prezenţa complicaţiilor, mai
ales a celor de natură
aterotrombotică. Evaluarea clinică a inclus şi măsurarea
parametrilor
antropometrici. Evaluarea paraclinică s-a făcut în două etape,
la iniţierea cercetării
şi după un interval de 5-6 luni şi a cuprins: determinarea
rezistenţei la rupere a
coagulului de fibrină prin metoda fibrinrezistometrică, dozarea
lipidelor plasmatice
şi a glicemiei, evaluarea hemostazei prin alte teste: dozarea
fibrinogenului,
determinarea numărului de plachete, determinarea volumului
plachetar mediu, a
timpului de protrombină, a INR şi a APTT; determinarea VSH si
efectuarea
hemoleucogramei complete.
3. Parametri antropometrici ai pacienţilor din cele 2 loturi de
studiu sunt consistent
modificaţi faţă de lotul martor şi indică un procent mare (67%)
de pacienţi
supraponderali sau cu circumferinţă abdominală peste valorile
normale. CA este cu
23% mai mare la pacienţii cu DZ şi cu 22% mai mare la pacienţii
din lotul HLP faţă
de lotul martor (p
-
25
UF (p=0,0022). Deoarece pe măsura evoluţiei în timp a bolii,
rezistenţa este tot mai
mare, putem aprecia că aceste valori indică un potenţial
trombogen crescut.
6. Alţi parametri ai hemostazei care au fost investigaţi nu au
modificări semnificative la
cele 2 loturi de studiu faţă de lotul martor, cu excepţia
fibrinogenului care a crescut
la lotul DZ cu 24,76% şi a numărului de plachete care a crescut
cu 37,78%, deşi se
menţin în limitele normale. Valoarea fibrinogenului creşte pe
măsură ce boala
diabetică evoluează în timp, p = 0,0198 pentru sublotul >10
ani faţă de sublotul de
cazuri noi. Şi volumul plachetar mediu creşte cu durata
diabetului (p=0,0006)
Valorile medii ale timpilor de coagulare investigaţi sunt
normale, atât în relaţie cu
lotul martor, cat şi faţă de limitele normale admise.
7. Alţi parametri investigaţi: hemoglobina, hematocritul,
numărul de leucocite au fost
în limite normale. Glicemia a fost crescută la lotul DZ. VSH are
o valoare medie
crescută la lotul DZ, posibil în relaţie cu procesele
inflamatorii vasculare. Valorile
cresc în relaţie cu vechimea diabetului (p < 0,05).
8. Rezultatele obţinute la reevaluarea pacienţilor după 6 luni.
Concentraţia lipidelor
plasmatice a scăzut, ca răspuns la tratamentul administrat.
Rezistenţa coagulului a
avut o scădere cu doar 2,85% (p > 0,05). Este posibil ca
rezistenţa coagulului de
fibrină să nu fie influenţată de tratamentul hipolipeminat, şi
tendinţa de
hipercoagulabilitate evidenţiată la prima evaluare a
parametrului să se menţină în
timp, independent de acest tip de tratament. Fibrinogenul a
scăzut semnificativ (p <
0,05), deşi procentual a scăzut doar cu 3,88%. Celelalte teste
utilizate pentru
explorarea hemostazei – numărul de plachete, VTM, APTT, PT şi
INR nu au avut
modificări semnificative statistic.
9. Corelaţiile între parametrii investigaţi au evidenţiat
aspecte importante pentru
valoarea parametrului evaluat ca marker biologic cu valoare de
predicţie pentru
evenimentele trombogene.
- am constatat o asociere pozitivă puternică între valorile
crescute ale rezistenţei
coagulului şi antecedentele vasculare ale pacienţilor
investigaţi. OR are o valoare de
8,972 ceea ce înseamnă că avem un grad înalt de dependenţă între
valorile
fibrinrezistometrice mari, care trădează un potenţial trombogen
crescut şi prezenţa
de accidente coronariene în antecedentele pacienţilor evaluaţi.
În cazul asocierii cu
AVC ischemic, OR are o valoare de 5,883. RR a evidenţiat un risc
de 4,2 X mai
mare de a face IMA şi un risc de 2,8 X mai mare de a face AVC
ischemic, faţă de
pacienţii cu valori normale. Aceste corelaţii ne fac să
considerăm că rezistenţa
coagulului de fibrină redă fidel tendinţa spre tromboză
instalată la pacienţii
investigaţi, constituindu-se într-un marker preţios în evaluarea
acestei stări.
- am mai constatat corelaţii între creşterea rezistenţei la
rupere a coagulului de
fibrină şi creşterea concentraţiei fracţiunilor lipidice, mai
ales cu creşterea TG
(r=0,585) şi a colesterolului (r=0,574), asociere mai puternică
la lotul DZ, unde asocierea TG-FBR este puternică TG (r=0,685).
Fibrinogenul se asociază puternic
cu trigliceridele (r=0,507) şi cu fracţiune LDL, r având
valoarea de 0,458. O
corelaţie mai slaba există între fibrinogen şi colesterol şi
foarte slabă cu fracţiune
HDL.
- o asociere moderată am găsit între numărul de plachete şi
glicemie, precum şi între
glicemie şi volumul plachetar mediu r=0,449. Aceste legături
evidenţiază statusul
protrombotic din DZ.
-
26
- circumferinţă mare a taliei la nivel abdominal, se corelează
puternic cu
fibrinrezistometria (r=0,576), precum şi cu valorile crescute
ale fibrinogenului, la
ambele loturi.
Concluzia finală.
Studiul complex efectuat în lucrarea de faţă, referitor la
profilul lipidic, parametri
hemostazei şi în special a rezistenţei la rupere a reţelei de
fibrină, la loturile de
pacienţi cu hiperlipoproteinemie şi diabet zaharat, nu este
menţionat în literatura
de specialitate.
Metoda fibrinrezistometrică, o noutate în literatură, a permis
aprecierea în evoluţie
a rezistenţei coagulului de fibrină la loturile studiate.
Rezistenţa la rupere a coagulului de fibrină, crescută la ambele
loturi de pacienţi, în
special la cei cu diabet zaharat, atrage atenţia asupra
potenţialului trombogen al
pacienţilor investigaţi, metoda fibrinrezistometrică fiind un
marker preţios în
evaluarea acestei stari.
-
27
BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ
1. Barre D.E., 2007. The molecular nature and consequences of
lipoprotein (a)'s association with platelets. Protein Pept
Lett.;14(9):839-42. Review.
2. Coleman L.G. Jr, Polanowska-Grabowska R.K., Marcinkiewicz M.,
Gear A.R., 2004. LDL oxidized by hypochlorous acid causes
irreversible platelet aggregation when
combined with low levels of ADP, thrombin, epinephrine, or
macrophage-derived
chemokine (CCL22). Blood 104:380–389,
3. Discepolo W., Wun T., Berglund L., 2006. Lipoprotein(a) and
thrombocytes: potential mechanisms underlying cardiovascular risk.
Pathophysiol Haemost Thromb.;35(3-
4):314-21. Review.
4. Grant P.J., 2004. Is hypercoagulability an issue în arterial
thrombosis? Yes. J Thromb Haemost; 2:690-691.
5. Grant P.J., 2007. Diabetes mellitus as a prothrombotic
condition. J Intern Med.; 262(2):157-72.
6. Juhan-Vague I., Morange P.E., Alessi M.C., 2002. The insulin
resistance syndrome: Implications for thrombosis and cardiovascular
disease. Pathophysiol Haemost Thromb
2002; 32: 269-273.
7. Khrenov A.V., Ananyeva N.M., Griffin J.H., Saenko E.L., 2002.
Coagulation pathways în atherothrombosis. Trends Cardiovasc Med;
12:317-324.
8. Koenig W., 2003. Fibrin(ogen) în cardiovascular disease: an
update. Thromb Haemost; 89:601-609.
9. Linton M.F., Fazio S., 2004. Cyclooxygenase-2 and
inflammation în atherosclerosis. Curr Opin Pharmacol;
4:116–123.
10. Matcas H., Sfredel V., Gusti S., 2009 a. Breakage Resistance
of the Fibrin Clot in Subjects with Hypercholesterolemia.
Fiziologia- Physiology, Supplement, p.25, ISSN
1223-2076.
11. Matcas H., Sfredel V., Gusti S., 2009 b. The Influence of
Hypolipemiant Treatment on Breakage Resistance of the Fibrin Clot.
Fiziologia- Physiology, 2009, Supliment, p.27,
ISSN 1223-2076, CNCSIS- B Category- code 240.
12. Matcaş H., Sfredel V., Moţa M., Riza A.L., Gusti S, 2010,
Alterations in Fibrin Clot Resistance for Patients with
Dyslipoproteinemia. Romanian Journal of Diabetes,
Nutrition and Metabolic Diseases. Vol.17, nr. 2/2010, pp
119-129
13. Mills J.D., Ariëns R.A.S., Mansfield M.W., Grant P.J., 2002.
Premature Coronary Artery Disease Altered Fibrin Clot Structure în
the Healthy Relatives of Patients With Premature
Coronary Artery Disease. Circulation;106;1938-1942.
14. Mincu I., Hâncu N., 1986. Hiperlipoproteinemiile. In:
Medicină Internă: Boli de Nutriţie şi Metabolism. Sub redacţia Radu
Păun, editura Medicală, Bucureşti.VI: 602-664.
15. Morange, P.E., Bickel C., Nicaud V., R. Schnabel, H.J.
Rupprecht, D. Peetz, K.J. Lackner, F. Cambien, S. Blankenberg, L.
Tiret and for the AtheroGene Investigators,
2007. Haemostatic Factors and the Risk of Cardiovascular Death
in Patients With
Coronary Artery Disease: The Athero Gene Study, Arterioscler
Thromb Vasc
Biol:26;2793-2799.
16. Plow E.F., Hoover-Plow J., 2004. The functions of
plasminogen în cardiovascular disease. Trends Cardiovasc Med;
14:180-186.
17. Rader J.D., Hobbs H.H., 2005. Disorders of Lipoprotein
Metabolism în Kasper, Dennis L. et al editors. Harrison"™s
Principles of Internal Medicine, 16th Edition, 2005
McGraw-Hill.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=pubmed&Cmd=Search&Term=%22Grant%20PJ%22%5BAuthor%5D&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVAbstractPlusDrugs1javascript:AL_get(this,%20'jour',%20'J%20Intern%20Med.');
-
28
18. Rauch H.B., Scholz A.G., Baumgärtel-Allekotte D., Censarek
P., Fischer W.J., Weber A.A., Schrör K., 2007. Cholesterol Enhances
Thrombin-Induced Release of Fibroblast
Growth Factor-2 în Human Vascular Smooth Muscle Cells.
Arterioscler. Thromb. Vasc.
Biol; 27;e20-e25.
19. Rauch H.B., Scholz A.G., Baumgärtel-Allekotte D., Censarek
P., Fischer W.J., Weber A.A., Schrör K., 2007. Cholesterol Enhances
Thrombin-Induced Release of Fibroblast
Growth Factor-2 în Human Vascular Smooth Muscle Cells.
Arterioscler. Thromb. Vasc.
Biol; 27;e20-e25.
20. Rubins H.B., Robins S.J., Collins D., et al, 1993.
Gemfibrozil for the secondary prevention of coronary heart disease
în men with low levels of high-density lipoprotein
cholesterol. New Engl J Med; 341:410–8.
21. Sfredel V., Moţa M., Trăilă A., Dănoiu S, 1999, Disturbances
of the coagulating equilibrium of blood in dibetes mellitus,
Romanian Journal of Internal Medicine, Editura
Academiei Romane, vol 37, p.251-269, ISSN 0035-3973.
22. Shah P.K., Sharifi B., 2006. Insights into the Molecular
Mechanisms of Plaque Rupture and Thrombosis în Biochemistry of
Atherosclerosis. Sukhinder Kaur Cheema Ed.,
Springer Science+Business Media; 21:455-179.
23. Shah P.K., Sharifi B., 2006. Insights into the Molecular
Mechanisms of Plaque Rupture and Thrombosis în Biochemistry of
Atherosclerosis. Sukhinder Kaur Cheema Ed.,
Springer Science+Business Media; 21:455-179.
24. Shen X.G., 2006 b, Thrombosis, Endothelial Functions, and
Diabetes în Biochemistry of Atherosclerosis. Sukhinder Kaur Cheema
Ed., Springer Science+Business Media, 8:153-
157.
25. Shen X.G., 2006 c. OxLDL and Thrombosis în Biochemistry of
Atherosclerosis. Sukhinder Kaur Cheema Ed., Springer
Science+Business Media, 8:153-157.
26. Shen X.G., Zhao R., Lu L., Ma X., Hu L., 2003. Oxidized low
density lipoprotein induces interaction between a novel response
element în plasminogen activator inhibitor-
1 promoter and a nuclear protein from vascular endothelial
cells. Atherosclerosis;
4/2:185.
27. Spronk H.M., Govers-Riemslag J.W., Ten Cate H., 2003. The
blood coagulation system as a molecular machine. Bioessays;
25:1220-1228.
28. Spronk H.M., van der Voort D., ten Cate H., 2004. Blood
coagulation and the risk of atherothrombosis: a complex
relationship. Thrombosis Journal; 2:12.
29. Ward H., Mitrou P.N., Bowman R., Luben R., Wareham N.J.,
Khaw K.T., Bingham S., 2009. APOE genotype, lipids, and coronary
heart disease risk: a prospective population
study. Arch Intern Med.; 10;169(15):1424-9.
30. Yngen M., 2005. Platelet Function în Diabetes Melitus.
Relatonships to hyperglycaemia, antidiabetic treatment and
microangiopathy. Karolinska Universiy Press, Sthockholm,
Sweden, 14-25.