LIJEKOVI U TRUDNOĆI
LIJEKOVI U TRUDNOĆI
MEHANIZMI TERATOGENEZE
Postoje tri faze fetalnog razvoja kod sisara
stvaranje blastociste
organogeneza
histogeneza i funkcionalno sazrijevanje
Stvaranje blastociste
Dioba ćelije je najvažniji proces koji se dešava tokom formiranja blastociste Dioba ćelije je najvažniji proces koji se dešava tokom formiranja blastociste
U ovoj fazi lijekovi mogu da izazovu smrt embriona U ovoj fazi lijekovi mogu da izazovu smrt embriona
Ako embrion preživi njegov dalji razvoj, ne mora da bude poremećen, iako Ako embrion preživi njegov dalji razvoj, ne mora da bude poremećen, iako etanol može da utiče na razvoj u ovoj vrlo ranoj fazietanol može da utiče na razvoj u ovoj vrlo ranoj fazi
Organogeneza
Tokom organogeneze, koja se odvija između 17. i 60. dana, lijekovi mogu da izazovu velika strukturna oštećenja
Strukturno oblikovanje embriona odvija se utvrđenim redoslijedom: oči i mozak, skelet i ekstremiteti, srce i glavni krvni sudovi, urogenitalni sistem
Tip stvorene malformacije, prema tome, zavisi od perioda izlaganja teratogenu
Organogeneza
Ćelijski mehanizmi kojima teratogene supstance izazivaju efekte nisu sasvim poznati
Izgleda da je oštećenje DNK značajno, ali to sigurno nije i jedini faktor
Kontrola morfogeneze je slabo objašnjena; derivati vitamina A (retinoidi) utiču na ovaj proces i predstavljaju snažne teratogene
Organogeneza
Među poznate teratogene takođe se svrstavaju neki lijekovi (npr. metotreksat i fenitoin) koji ne reaguju direktno sa DNK, već koji inhibiraju njenu sintezu uticajem na metabolizam folata
Davanje folata tokom trudnoće smanjuje frekvenciju i spontanih i lijekovima izazvanih malformacija, a posebno poremećaja neuralnog tubusa
Histogeneza i funkcionalno sazrijevanje
U završnoj fazi histogeneze i funkcionalnog sazrijevanja, fetus zavisi od odgovarajućeg snabdijevanja hranljivim materijama, pa razvoj regulišu razni hormoni. Izlaganje ženskog fetusa androgenima u ovoj fazi može da izazove maskulinizaciju
Pedesetih godina prošlog vijeka, stilbestrol je često (neosnovano) davan trudnicama koje su imale više spontanih pobačaja, a izazivao je displaziju vagine novorođenčadi i povećanu incidencu karcinoma vagine kod djevojaka u periodu adolescencije
Histogeneza i funkcionalno sazrijevanje
Smatra se da je angiotenzin značajan u kasnijim fazama razvoja ploda i za funkciju bubrega kod fetusa, pa ACE inhibitori i antagonisti angiotenzinskih receptora („sartani“) izazivaju oligohidramniozu i oštećenje bubrega ako se primjeni u kasnijoj fazi trudnoće
Talidomid
Decenijama se smatralo da placenta služi kao barijera koja štiti fetus od neželjenih efekata lijekova
Talidomidska katastrofa je drastično promijenila ovo shvatanje
Većina poznatih humanih teratogena su ipak povezani sa mnogo nižim stepenom malformacija i sindromi koje oni uzrokuju nisu uvijek tako patognomonični, što otežava utvrđivanje uzročno-posljedične veze između lijeka i štetnog efekta
35 godina poslije prepoznavanja embriopatije povezane sa talidomidom, za manje od 30 lijekova je dokazano da su teratogeni kod ljudi kada se upotrebljavaju u klinički efektivnim dozama, a još manji broj je trenutno u kliničkoj upotrebi
Za mnoge druge često upotrebljavane lijekove, uključujući salicilate, glukokortikoide, i spermicide za koje se ranije vjerovalo da su teratogeni, utvrđeno je da su sigurni, u kasnijim, većim i bolje kontrolisanim studijama
Tabela Lijekovi sa dokazanim teratogenim efektima kod ljudi
Lijek Teratogeni efekti
Aminopterin†, metotreksat CNS i malformacije udova
Inhibitori angiotenzin-konvertujućeg enzima Produžena renalna insuficijencija u novorođenčeta, usporeno okoštavanje lobanje, disgeneza renalnih tubula
Antiholinergički lijekovi Mekonijumski ileus kod novorođenčeta
Antitireoidni lijekovi (propiltiouracil i metimazol) Gušavost i hipotireoidizam kod fetusa i novorođenčeta, aplasia cutis (zbog primjene metimazola)
Karbamazepin Defekti neuralne tube
Ciklofosfamid CNS malformacije, sekundarni kancer
Danazol i drugi androgeni lijekovi Maskulinizacija ženskih fetusa
Dietilstilbestrol† Vaginalni karcinom i drugi genitourinarni efekti kod ženskog i muškog potomstva
Hipoglikemijski lijekovi Hipoglikemija novorođenčeta
Litijum Ebstein-ova anomalija
Misoprostol Moebius sekvenca
Nesteroidni antiinflamatorni lijekovi Konstrikcija ductus arteriosus‡, nekrotizirajući enterokolitis
Parametadion† CNS defekti i defekti na licu
Fenitoin Zaostajanje u rastu, mentalna retardacija
Psihoaktivni lijekovi (npr. barbiturati, opioidi i benzodiazepini) Apstinencijalni sindrom novorođenčeta kada je lijek uziman u kasnoj trudnoći
Sistemski retiniodi (izotretinoin i etretinat) CNS, kraniofacijalni, kardiovaskularni, i drugi defekti
Tetraciklini Anomalije zubi i kostiju
Talidomid Fokomelija, defekti unutrašnjih organa
Trimetadion† CNS defekti i defekti na licu
Valproinska kiselina Defekti neuralne tube
Varfarin Defekti skeleta i CNS-a, Dandy-Walker sindrom
Efekti oboljenja majke
Osim lijekova, mnoge bolesti majke same po sebi povećavaju rizike za fetus, npr. trudne žene sa hipertenzijom ili kancerom će vjerovatnije imati odojčad sa intrauterinom retardacijom rasta, a trudne žene sa epilepsijom ili dijabetesom će vjerovatnije imati odojčad sa malformacijama.
Pri svakom pokušaju da se utvrdi uloga izloženosti fetusa lijekovima mora se obratiti pažnja i na dodatni rizik koji potiče od majčinog osnovnog oboljenja
Teratogeni/potencijalno teratogeni lijekovi
Od nekoliko hiljada lijekova dostupnih za propisivanje samo oko 20 lijekova ili grupa lijekova su „univerzalno priznati kao humani teratogeni“
Inhibitori angiotenzin-konvertujućeg enzima (ACE)
ACE inhibitori su kontraindikovani tokom trudnoće, posebno tokom drugog i trećeg trimestra
Primjena je povezana sa oštećenjem bubrega, sa usporenim okoštavanjem lobanje, oligohidramniozom, i zakasnelim intra-uterinim rastom
Oštećenje fetusa može biti posredovano hipotenzijom prouzrokovanom lijekom prije nego direktnim dejstvom lijeka
Antagonist angiotenzin II receptora, koji su od nedavno u upotrebi, pokazali su slične efekte kao i ACEI; stoga je i njihova upotreba kontraindikovana tokom trudnoće
Trenutno, lijek izbora za hipertenziju tokom trudnoće je alfa-metildopa. Lijekovi drugog izbora bi trebali biti β-blokatori ili blokatori kalcijumskih kanala
Antibiotici
Aminoglikozidimogu prouzrokovati gluvoću. Takav efekat su naročito pokazali streptomicin i kanamicin
Tetraciklini su kontraindikovani tokom drugog i trećeg trimestra zbog mogućeg uticaja na normalan proces razvoja zuba, kao i deponovanja u kostima tokom procesa rasta Ovi antibiotici dovode do žućkasto-smeđe ili sivkasto smeđe prebojenosti zuba u zavisnost od doze i perioda ekspozicije; oni mogu prouzrokovati smanjenje rasta kostiju u 40% slučajeva, većinom fibule.Primjena tetraciklina intravenskim putem može dovesti do hepatičke nekroze
Hinoloni
Hinolone bi trebalo izbjegavati tokom trudnoće zbog dokazane artropatije u studijama na životinjama
Prema FDA klasifikaciji spadaju u Kategoriju C
Nema odgovarajućih i dobro kontrolisanih studija na trudnim ženama. Stručni pregled objavljenih podataka o iskustvima sa ciprofloksacinom tokom trudnoće od strane Sistema za informisanje o teratogenosti daje zaključak da je malo vjerovatno da terapijske doze tokom trudnoće predstavljaju znatan teratogeni rizik (količina i kvalitet podataka-dobar), ali podaci nisu dovoljni da se navede da rizika nema
Ciprofloksacin ne bi trebao biti upotrijebljen osim ako potencijalna korist opravdava potencijalni rizik i za fetus i za majku
Antibiotici prvog izbora tokom trudnoće
penicilin i njegovi derivati
Kao alternative, mogu biti upotrijebljeni makrolidi i cefalosporini
Antiepileptici
Zene sa epilepsijom imaju dva ili tri puta veći rizik od kongenitalnih anomalija djece u odnosu na normalnu populaciju. Međutim, izgleda da je procenat malformacija veći kod žena koje su na terapiji nego kod onih koje nisu na terapiji
Najviša stopa kongenitalnih malformacija je kod primjene valproata i fenitoina
Karbamazepin , fenobarbiton i lamotrigin imaju nešto nižu stopu kongenitalnih malformacija
Rizik je veći u slučajevima politerapije Monoterapija fenobarbitonom u odnosu na druge antiepileptike-nizi
rizik od kongenitalnih malformacija. .Postoje dokazi o povezanosti upotrebe barbiturata tokom trudnoće
sa kardiovaskularnim oštećenjima i dugotrajnim negativnim efektima na kognitivne funkcije djece.
Antiepileptici
Povezanost upotrebe valproinske kiseline sa pojavom spine bifide bila je poznata već 1980. godine i bila je potvrđena u godinama koje su slijedile u velikom broju slučaj-kontrola i kohortnih studija. Procijenjeno je da je incidenca ovog tipa malformacije nakon terapije valproinskom kiselinom između 1 i 1,5%. Ispitivanja pokazuju da je valproinska kiselina veoma specifičan teratogen. U stvari, druge malformacije koje se često javljaju kao što su kardiopatije i rascjepi usne i nepca, mogu biti pruzrokovani samom epilepsijom, ili drugim antikonvulzivima.
Novorođenčad majki koje su tokom trudnoće uzimale karbamazepin, a posebno tokom prvog trimestra, imale su veći rizik, prvenstveno defekata neuralne tube (0.6-1.7%). Štaviše, čini se da karbamazepin prouzrokuje određene manje anomalije i zaostajanje u razvoju
Antiepileptici
Kad se valproinska kiselina i karbamazepin koriste u terapiji psihijatrijskih oboljenja, strogo je preporučeno da se u periodu prije začeća zamijene lijekovima koji su manje štetni i podjednako efikasni
Difenilhidantoin sindrom se javlja u 5–10% beba čije su majke na terapiji ovim lijekom tokom trudnoće. Ovaj sindrom uključuje hipertelorizam, hipoplazija nazalne kosti, distalnih falangi na prstima i nokatne ploče.
Zapažen je manji porast rizika za neuroblastom i druge neoplazme u novorođenčadi čije su majke uzimale ovu supstancu tokom embrionalne faze.
Sve žene sa epilepsijom koje su u reproduktivnom periodu treba da uzimaju suplemente folne kiseline (5 mg /dnevno) tri mjeseca prije začeća pa do kraja prvog trimestra. Poznato je da folna kiselina ispoljava protektivno djelovanje na defekte neuralne tube, stoga je njena upotreba više nego opravdana s obzirom na specifične teratogene efekte antiepileptika
Razvoj i zatvaranje neuralne tube se normalno završava kroz 28 dana nakon začeća
Antiepileptici
Benzodiazepini
Primjena benzodiazepina tokom prvog trimestra može biti povezana sa malim povećanjem rizika od rascjepa usne i nepca, dok njihova upotreba u kasnoj trudnoći (pred porođaj) može dovesti do apneje, hipotonije, hipotermije i neonatalnog apstinencijalnog sindroma sa znakovima i simptomima neuromuskularne ekscitabilnosti
Kada je upotreba benzodiazepina tokom trudnoće opravdana zbog kliničkog stanja pacijentkinje, bolje je upotrebljavati one sa najkraćim polu-životom, podijeljene u dvije ili više dnevnih doza
Bilo bi poželjno prekinuti njihovo davanje, kada je moguće, najmanje dvije nedjelje prije porođaja
Glukokortikoidi
Glukokortikoidi se smatraju Kategorijom B lijekova. Oni se mogu upotrebljavati za liječenje reumatskih i brojnih drugih oboljenja kod trudnica. Izbor glukokortikoida je značajan u zavisnosti od toga da li treba biti liječena majka ili fetus
Hidrokortizon i kortizon prolaze placentu, ali 11β-dehidrogenaza, enzim placente, konvertuje hidrokortizon u kortizon, koji je biološki neaktivan; stoga, ukoliko je steroidni tretman neophodan za majku, treba izabrati hidrokortizon, kortizon, ili prednizon
Deksametazon i betametazon prolaze placentu sa sličnom majčinom i fetalnom koncentracijom i stoga se smatraju rizikom Kategorije C. Ukoliko fetus zahtijeva steroidni tretman, kao u respiratornom distres sindromu, deksametazon ili betametazon su lijekovi izbora
Glukokortikoidi
Iako se steroidi smatraju bezbjednim u trudnoći, moguca su neka neželjena dejstva
Meta-analizom je pronađen povećan rizik od rascjepa usne nakon izlaganja kortikosteroidima u toku prvog trimestra
Autori preporučuju izbjegavanje visokih doza prednizona (1-2 mg /kg /dan) u prvom trimestru trudnoće dok se ne formira „tvrdo nepce“
Prednizon, u dozi 5 do 10 mg /dan upotrebljavan u produženom periodu može povećati učestalost trudničkog dijabetesa, hipertenzije, retencije natrijuma, edema, preuranjenog pucanja membrane, i osteoporoze
Glukokortikoidi
Pacijenti sa sistemskim lupusom eritematozusom (SLE) tretirani sa malim dozama prednizona od 10 mg svakog dana nisu imali za posljedicu povećanje defekta na rođenju ili intrauterinog zaostajanja u rastu.
Ukoliko je pacijente neophodno održavati na hroničnim dozama steroida, treba istovremeno davati kalcijum sa vitaminom D.
Koncentracije prednizona i prednizolona u mlijeku su niske i oni spadaju u bezbjedne lijekove tokom dojenja. Kod doza viših od 20 mg prednizolona jednom ili dva puta dnevno, neki autori preporučuju dojenje 4 sata poslije posljednje doze kortikosteroida da bi se minimizirala izloženost odojčete lijeku.
Hemoterapija
Antineoplastični lijekovi su opasni za fetus zbog svog izrazitog efekta na ćelije u aktivnoj proliferaciji
Njihova upotreba tokom prvog trimestra je povezana sa rizikom od pobačaja i kongenitalnih malformacija (14-17%)
Kada je moguće, hemoterapiju bi trebalo odložiti dok ne prođe prvi trimestar. Mnoge studije su pokazale da ovakav pristup ne utiče na PROGNOZU kod majke
Kumarinski derivati
Oralni antikoagulanasi mogu izazvati:zaostajanje u intra-uterinom rastu, abortuso, psihomotorni deficiti,hipotoniju, konvulzije, nazalnu hipoplaziju, defekte u kalcifikaciji epifiza,chondrodysplasia punctata, poremećaje vida, CNS-a i hemoragiju.
Rizik je veći tokom prvog trimestra, otprilike 10% (kritični period između 6-te i 9-te nedjelje). Rizik upotrebe tokom drugog i trećeg trimestra je oko 3–5%.
Kad god je antikoagulantna terapija neophodna tokom trudnoće, najbolji terapijski režim je heparin u ranoj trudnoći, do 16-te nedjelje, i onda oralni antikoagulansi do 36-te nedjelje, i na kraju vraćanje na heparin do porođaja.
Dietilstilbestrol
Različite studije ukazuju da je čist ćelijski adenokarcinom vagine ili cerviksa uterusa povezan sa intra-uterinom ekspozicijom dietilstilbestrolu. Najmanje 25% žena čije su majke bile izložene ovom sintetskom estrogenu tokom prvog trimestra trudnoće imale su anomalije reproduktivnih organa, od vaginalne adenoze, do malformacija cerviksa, vagine i septe uterusa, kao i jajovoda. Anomalije na reproduktivnim organima muškaraca takođe su zapažene kod muške djece čije su majke bile izložene ovom lijeku tokom trudnoće.
Ergotamin (visoke doze)
Različite studije sprovedene sa velikim brojem slučajeva nisu pokazale povećanje rizika za malformacije kod beba čije su majke uzimale ergotamin tokom trudnoće. Sumnju je izazvao niz izvještaja slučaja koji su opisivali malformacije koje se mogu pripisati hipovaskularizaciji, kao što je intestinalna atrezija, cerebralna atrofija, i multipla artrogripoza. Ova oštećenja su, u stvari, u skladu sa vazokonstrikcijskim efektima lijeka i slična su oštećenjima izazvanim na životinjskim modelima. Mogući teratogeni efekat bi stoga mogao biti povezan sa dozom i toksičnošću kod majke.
Nesteroidni antiinflamatorni lijekovi Upotreba nesteroidnih antiinflamatornih lijekova tokom drugog i
trećeg trimestra je povezana sa oligohidramniozom i anurijom i, pred porođaj, preranim zatvaranjem Botallo-vog kanala (ducts arteriosus), sa kasnijim razvojem plućne hipertenzije, intrakranijalnim krvarenjem i nekrotizirajućim enterokolitisom
Prema FDA klasifikaciji, NSAIL spadaju u kategoriju B lijekova a COX-2 inhibitori u kategoriju C. Ukoliko se NSAIL /COX-2 inhibitori uzimaju tokom trudnoće, njihova upotreba treba biti obustavljena 6-8 nedjelja prije porođaja, najbolje u 32 nedjelji
Tokom trudnoće lijek izbora za analgeziju, antiinflamatorno i antipiretičko djelovanje je paracetamol
Jodidi i jod
Ekspozicija tokom trudnoće prekomjernim količinama jodida, koja bi se mogla dogoditi u slučajevima hronične upotrebe nekih ekspektoranasa ili topikalnih dezinficijenasa izaziva gušavost i hipotireoidizam u novorođenčeta, čak u vrlo jakim formama.
Oštećenje tireoidee fetusa je moguće samo od 10-te nedjelje trudnoće. Izlaganje prije 10-te nedjelje ne treba smatrati opasnom pošto ne postoji preuzimanje joda u tiroideu.
Polu-život joda koji se upotrebljava u dijagnostičkim i terapijskim procedurama je osam dana. Doze koje se normalno upotrebljavaju u dijagnostičkim procedurama teško da bi mogle prouzrokovati oštećenje radijacijom zbog toga što oni pruzrokuju mnogo niže ekspozicije embriona nego što je nivo koji se smatra opasnim. Međutim, terapijske doze mogu prouzrokovati veće rizike za abortus, malformacije, ablaciju tiroidee kod fetusa, kao i mentalnu retardaciju i neplazme, prije svega leukemiju .
Litijum
Upotreba litijuma tokom trudnoće je povezana sa povećanjem rizika od kardiovaskularnih malformacija i, posebno Ebstein-ove anomalije.
Moguci su: gušavost novorođenčeta, diabetes insipidus, srčane aritmije, kongestivna srčana insuficijencija. U jednoj studiji, izloženo odojče je bilo praćeno do njegove 5 godine. Nije bilo razvojnih abnormalnosti u poređenju sa bratom /sestrom koje nije bilo izloženo lijeku
Doza litijuma u trudnoci se odrzava na najnižim mogućim nivoima uz kontrolu koncentracije litijuma u plazmi jednom mjesečno, u toku prve polovine trudnoće, a zatim jednom nedjeljno do porođaja i nakon porođaja
Kod nekih dobro odabranih slučajeva i kada se trudnoća planira, trebalo bi pokušati zamijeniti litijum drugim antipsihoticima ili tricikličnim antidepresivima.
Metimazol
Različiti slučajevi kutane aplazije skalpa su izvještavani kod novorođenčadi čije su majke bile izložene metimazolu tokom trudnoće
Neki izvještaji slučaja i nedavna multicentrična studija su identifikovali mogući metimazol sindrom koga čine kraniostenoza, hipospadija, srčana oštećenja, atrezija choane, spina bifida i atrezija ezofagusa
Hipertireoidizam je patološko stanje koje može i majku i fetus izložiti ozbiljnom riziku ukoliko nije adekvatno liječeno. U ovim slučajevima izgleda da je lijek izbora propiltiouracil
Ovaj lijek ima istu efikasnost u kontrolisanju patološkog stanja kao metimazol, ali on otprilike četiri puta manje prolazi kroz placentu nego metimazol
Misoprostol
Misoprostol je sintetski analog prostaglandina E1, koji se koristi i u liječenju peptičkog ulcera i za indukciju trudova ili abortus. Većina studija ovog lijeka tiču se žena sa neuspjelim pokušajima abortusa, uglavnom u Južnoj Americi. Studije su pokazale jaku povezanost između lijeka i Moebius-ovog sindroma, sa anomalijama koje uključuju udove i CNS. Procenat rizika nije sasvim jasan ali bi
mogao biti minimalan kod izloženih subjekata
Hormoni sa androgenom aktivnošću
Upotreba hormonskih supstanci sa androgenom aktivnošću tokom perioda formiranja spoljnih genitalija kod embriona (8-10 nedjelja) može dovesti, u slučaju ženskog fetusa, do virilizacije različitog stepena. Rizik se ne može mjeriti i, svakako, zavisi od doze i vremena ekspozicije.
Većina kontraceptivnih pilula sadrže progesteronsku komponentu u tako ograničenoj količini koja teško da može dovesti do pojave androgenog efekta, čak i u kritičnom periodu razvoja embriona
Penicilamin
To je agens koji helira teške metale i koristi se kod Wilson-ovog sindroma i kod reumatoidnog artritisa. Zbog njegove sposobnosti vezivanja metala kao što su bakar i cink, on može prouzrokovati anomalije vezivnog tkiva kao što su cutis laxa (često reverzibilan sa godinama), slabost zglobova i preponsku herniju sa incidencom < 1%
Defekt je veoma specifičan i sličan onom koji je zapažen kod laboratorijskih životinja
Retinoidi
Retinoidi su najpoznatiji teratogeni poslije talidomida. Oni prouzrokuju malformacije i kod ljudi i kod životinja
Mogu prouzrokovati abortus i anomalije CNS-a sa psihomotornim zaostajanjem
Liposolubilni su, akumuliraju se u tijelu i zadržavaju dugo poslije davanja, neophodno je sačekati sa začećem određeni vremenski period nakon prestanka uzimanja lijeka
Izotretinoin
Dostupne studije na ljudima ukazuju da ekspozicija od 0.4-1.5 mg /kg /dnevno tokom prvog trimestra trudnoće izaziva abortus u 22% slučajeva i malformacije u 18%
Najčešće malformacije uključuju CNS, sluh i srce. Štaviše, facijalna dismorfija je često prisutna i novorođenčad koja su naizgled zdrava na porođaju mogu imati posljedice funkcionalnog tipa, kao što su mentalna retardacija, sljepilo i gluvoća dugo vremena poslije porođaja
Važno prije početka terapije isključiti mogućnost trudnoće i izbjegavati začeće najmanje jedan mjesec nakon prekida terapije.
Čini se da topikalna upotreba retinoida nije u vezi sa povećanjem prirodnog rizika čak iako je bilo izvještaja slučaja opisanih kongenitalnih anomalija
Preporučljivo je izbjegavati upotrebu takvih lijekova tokom trudnoće
Etretinat
Pokazano je da je etretinat veoma teratogen i kod eksperimentalnih životinja i kod ljudi i da prouzrokuje kraniofacijalne, malformacije CNS-a i udova.
Ovaj lijek ostaje prisutan u tijelu mnogo duže nego drugi retinoidi. U stvari, pronađeno je da je on još uvijek prisutan u krvi i poslije dvije godine od prekida terapije, iako njegovi dugotrajni teratogeni efekti nisu sasvim određeni. Zbog toga je preporučeno da se izbjegava začeće najmanje dvije godine nakon završetka liječenja
Visoke doze vitamina A Teratogenost vitamina A se već dugo ispituje. Do 1986. FDA je
primila informaciju o otprilike 18 slučajeva teratogenih efekata nakon upotrebe visokih doza vitamina A (18000-15000 IU /dnevno) sa karakterističnim malformacijama sličnim onim kod retinoida
Ovi rezultati se razlikuju od rezultata kolaborativne studije u kojoj je učestvovalo 312 beba čije su majke uzimale visoke doze vitamina A (oko 50000 IU /dnevno), bez bilo kakvih dokaza o teratogenosti
Zbog toga što eventualni teratogeni efekt vitamina A nije potpuno razjašnjen, Američko udruženje za teratologiju preporučuje da žene u reproduktivnom periodu ne uzimaju vitamin A u količinama većim od 8000 IU /dnevno)
Talidomid Talidomid je prototip za teratogene. .Pretpostavlja se da je otprilike 8000 beba širom svijeta rođeno sa
malformacijama prouzrokovanim talidomidom. Najvažniji poremećaji prouzrokovani ovim lijekom su: fokomelija, amelija,
srčani poremećaji, renalne i gastro-inestinalne malformacije, gluvoća, mikrotija, anotija, mentalna retardacija i autizam. Rizik za teratogenezu je najveći u periodu između 34. i 50. dana trudnoće, dostižući 20%. Trenutno se talidomid ispituje kao mogući tretman za AIDS, tuberkulozu, Behct-ov sindrom, lepru i druga patološka stanja
FDA je 1998. god. odobrila upotrebu talidomida za kutane forme lepre. Kao posljedica ovoga, u Brazilu su prijavljeni novi slučaja embriopatije prouzrokovane talidomidom
FDA klasifikacija teratogenosti
FDA je ustanovila sistem koji lijekove klasifikuje na bazi podataka dobijenih na humanim i životinjskim modelima
Lijekovi se rangiraju od klase A koja obuhvata supstance koje su dokazano bezbjedne u trudnoći, do klase X u kojoj su lijekovi za koje je dokazano da imaju teratogeno dejstvo.
Klasifikacija nedovoljno ažurno prati nova otkrića. Na primjer, doskora su kombinovani oralni kontraceptivi svrstavani u X klasu. Meta-analize su pokazale da ovakve kombinacije estrogena i progestina ne povećavaju generalan rizik za malformacije ploda, niti poseban rizik za razvoj genitourinarnih malformacija. Svake godine, hiljade žena ostaje trudne u toku uzimanja oralnih kontraceptiva, tako da fetusi bivaju izloženi ovim lijekovima u toku embriogeneze
Udruženje za teratologiju je zato predložilo da FDA napusti ovu klasifikaciju i primjeni novi, razumljiviji i na dokazima zasnovan sistem koji bi se sastojao od opisa efekata koji može da izazove pojedinačni lijek
Pregled kategorija lijekova u trudnoći
A
Odgovarajuća ispitivanja nisu pokazala rizik za fetus u prvom trimestru trudnoće i ne postoje podaci o rizicima u kasnijim trimestrima
B Ispitivanja na životinjama nisu pokazala rizik za fetus, ali nema
odgovarajućih ispitivanja na trudnicama ... ili ... u ispitivanjima na životinjama zabilježen je neželjeni efekat, ali odgovarajuća ispitivanja na trudnicama nisu pokazala rizik za fetus u 1. trimestru trudnoće i nema podataka o rizičnoj primjeni u kasnijim trimestrima
C
Ispitivanja na životinjama su pokazala neželjeni efekat za fetus, ali nema odgovarajućih ispitivanja kod ljudi; prednost primjene ovih lijekova kod trudnica može biti prihvatljiva uprkos mogućim rizicima ... ili ... ne postoje ispitivanja na reprodukciju životinja kao ni odgovarajuća ispitivanja na ljudima
D Postoje podaci o riziku za fetus kod ljudi, ali moguće prednosti
primjene ovih lijekova kod trudnica mogu biti prihvatljive uprkos njihovim mogućim rizicima
X Ispitivanja na životinjama ili ljudima su pokazala abnormalnosti
na fetusu, ili izvještaji o neželjenim reakcijama ukazuju na postojanje rizika po fetus. Rizik primjene u trudnica jasno prevazilazi svaku moguću korist