Les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI) Pr Xavier Hébuterne Pôle digestif, Hôpital de l’Archet, CHU de Nice [email protected]
Jan 12, 2016
Les maladies inflammatoires chroniques
de l’intestin (MICI)
Les maladies inflammatoires chroniques
de l’intestin (MICI)Pr Xavier Hébuterne
Pôle digestif, Hôpital de l’Archet, CHU de Nice
Epidémiologie des Maladies Inflammatoires Cryptogénétiques de
l’Intestin (MICI)
Epidémiologie des Maladies Inflammatoires Cryptogénétiques de
l’Intestin (MICI)
Maladie de Crohn et RCH
Touche adulte jeune
Incidence en augmentation
Gradient classique Nord-Sud
Formes familiales
Rôle du tabac +++
Incidence des MICI en FranceIncidence des MICI en France
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
Nord (1988) Puy-de-Dôme
(93/94)
Bretagne(94/95)
Midi-Pyrénées(97/98)
Corse(2002-03)
MCRCH
Incid
en
ce n
om
bre
de c
as/1
00.0
00/a
n
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 Y X
IBD loci
IBD7IBD3
IBD2
IBD4 IBD8
SLC22A4/5
IBD6
DLG5
CARD15
Card15/Nod2 agit en réseau Intégré avec la voie des TLR et les autres voies (TAK1, CLAN).
Rôle de Card15/Nod2 dans l’activation de la caspase 1 et de la production d’IL1b.
Proportion de malades mutésProportion de malades mutés
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
CD (n=453) UC (n=159) controls (n=103)
2 mutations1 mutation0 mutation
Estimation du risque de maladie de Crohn en fonction du nombre de mutations
Estimation du risque de maladie de Crohn en fonction du nombre de mutations
Nombre de mutations
0 1 2
Hugot et al. 1 3 40
Ogura et al. 1 1.5 17.6
Hampe et al. 1 2.6 42
Facteurs d’environnement étudiés au cours de la maladie de Crohn
Facteurs d’environnement étudiés au cours de la maladie de Crohn
Tabac Sucres raffinés Fast-food et Cola Microparticules Dentifrice Chewing-gum Margarine Fibres Levure de boulanger Alcool Café Corn-flakes Curry
Eau chaude Réfrigération Infections périnatales Infections dans l’enfance Antibiotiques Adénoïdectomie Allaitement Evènements de vie Contraceptifs Rougeole Vaccination rougeole Mycobactéries Yersinia E Coli
Le réfrigérateur ? Le réfrigérateur ?
Hugot et al Lancet 2003
Signes digestifs et généraux révélateurs d’une maladie de Crohn
Signes digestifs et généraux révélateurs d’une maladie de Crohn
Diarrhée 87%
Douleurs abdominales 85%
Amaigrissement 65%
Fissures, abcès fistules anales
25%
Syndrome occlusif 18%
Hémorragie digestive 11%
Syndrome dysentérique 3%
Signes digestifs et généraux révélateurs d’une RCH
Signes digestifs et généraux révélateurs d’une RCH
Diarrhée 78%
Rectorragies 74%
Douleurs abdominales 72%
Amaigrissement 59%
Syndrome dysentérique,
proctalgie
51%
Alternance diarrhée-constipation
12%
Vomissements 10%
Signes extra-digestifsSignes extra-digestifs
Articulaires : Oligo-arthrite périphérique : 15-20% Sacroiliite isolée : 10% SPA : 1-5%
Cutanés Erythème noueux : 10-15% Aphtes buccaux : 5-10% Pyoderma gangrénosum : 1-3%
Autres Anomalies biologiques hépatiques : 10-30% Cholangite sclérosante primitive 1-5% Atteinte oculaire : 4-10% Thromboses vasculaires : 1-7% Amylose 1%
Différences morphologiques entre maladie de Crohn et rectocolite
hémorragique
Différences morphologiques entre maladie de Crohn et rectocolite
hémorragique
Crohn RCHLésions discontinues
Lésions continues
Atteinte rectale fréquente (50%)
Atteinte rectale constante
Atteinte iléale fréquente (50%)
Pas d’atteinte iléale
Sténose segmentaire fréquente
Pas de sténose
Fistules fréquentes Fistules rares
Lésions anales fréquentes (50%)
Lésions anales rares(< 5%)
Différences histologiques entre MC et RCH
Différences histologiques entre MC et RCH
Crohn RCHLésions focales Lésions diffuses
Lésions hétérogènes Lésions homogènes
Abcès cryptiques possibles en foyers
Abcès cryptiques nombreux +++
Granulomes épithélioïdes typiques (30%) +++
Pas de granulomes
Réduction fréquente de la mucosécrétion +++
Mucosécrétion conservée
Amas lymphoïde basal rare
Amas lymphoïde basal fréquent
Maladie de Crohn : aspects observés lors de la colonoscopie
Maladie de Crohn : aspects observés lors de la colonoscopie
RCH : aspects observés lors de la colonoscopie
RCH : aspects observés lors de la colonoscopie
Lésions ano-périnéales de Crohn
Iléite Terminale (abcès du dome vésicalRégion de l’ouraque !)
Double sténoseSténose pré-valvulaire très serrée (bézoard de fibres alimentairesexpliquant le syndrôme de Koenig d’il y a qq jours)
Caecum(sain)
Caecum(sain)
Aspect radiologique de la maladie de Crohn
Mme C. Crohn colique gauche + MAPHémicolectomie Gauche coelioscopique
Colon sain muqueuse saine5cm en amont et en aval
Colon sain muqueuse saine5cm en amont et en aval
Orifice 2° fistuleux
Nécrose des tissus celluleux de La fosse ischio rectale G
M. G trois semaines après infliximabFesse G saillante luisante CrépitationsAspect de cellulite
Air en sous lévatorien Dt et G
Drainage de la fosse ischio rectale GAprès excision des tissus nécrotiques
Drainage rétro-anal vers la Dte Zone de fusée nécrotique vers La Dte
Drainage en séton de la fistule anale causale
La vidéo-capsuleLa vidéo-capsule
Suspicion de Maladie de Crohn
Suspicion de Maladie de Crohn
Suspected Crohn’s disease
Colonoscopyileoscopy
Negative Positive
Obstructive symptoms
Stop
Positive Negative
CapsuleEndoscopy
Other modalities
Maladie de CrohnMaladie de Crohn
Sténose jéjunale à l’entéroscopie
Dilatation d’une Sténose jéjunale
Complications de la maladie de Crohn
Complications de la maladie de Crohn
Digestives: sténose, hémorragie, perforation
Cancer du côlonConséquences osseuses et
musculairesConséquences nutritionnelles Complication des traitementsConséquences sociales
Risque de développer un cancer chez un malade présentant une dysplasie de bas
grade
Risque de développer un cancer chez un malade présentant une dysplasie de bas
grade
Ullman et al Gastroenterology 2003
15 à 25% des patients avec une
atteinte pancolique feront
un cancer dans les 30 ans, ce
qui justifie une surveillance
intensive
Prévalence de l’ostéopénie au cours des MICI dans les principales études publiées
Prévalence de l’ostéopénie au cours des MICI dans les principales études publiées
Auteur MC/RCH PrévalencePigot 27/34 60%
Ghosh 15/15 50%
Bernstein 26/24 50-60%
Abitbol 34/50 43%
Silvennoinen 78/67 30%
Bjarnasson 44/35 51-77%
Jahnsen 60/60 30-50%
Cowan 21/11 47%
Bischoff 61/22 45%
Pollak 63/41 42%
Schulte 104/45 36%
MICI et os : les suspectsMICI et os : les suspects
Tabac
Corticoïdes
Inflammation Chronique (cytokines)
Diminution de l’activité physique
Malabsorption (atteinte étendue, résections, cholestyramine)
Dénutrition
Régimes pauvres en calcium et vitamine D
Carence en oestrogènes
Conséquences osseuses et musculaires de la maladie de Crohn
Conséquences osseuses et musculaires de la maladie de Crohn
28,6
3,6
0
5
10
15
20
25
30
MC Témoins
Pré
vale
nce
de
l’ost
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(%
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stéo
pén
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%)
62,8
21,4
0
10
20
30
40
50
60
70
MC Témoins
Pré
vale
nce
de
la s
arco
pén
ie (
%)
Pré
vale
nce
de
la s
arco
pén
ie (
%)
Sarcopénie Ostéopénie
Schneider et al. Inflam Bowel Dis sous presse
Les moyens thérapeutiques Les moyens thérapeutiques
Anti-inflammatoires intestinaux (5ASA) Corticoïdes Immunosuppresseurs Les biothérapies Autres traitements potentiellement utiles Traitements endoscopiques Traitements chirurgicaux Traitements symptomatiques ou adjuvants Autres facteurs
Anti-inflammatoires intestinauxAnti-inflammatoires intestinaux
Dérivés salicylés qui ont une action topique
La molécule active est l’acide 5-aminosalicylique (5 ASA ou
mésalazine)
Absorption duodéno-jéjunale totale qui nécessite des artifices
techniques pour la délivrer au niveau des sites intestinaux atteints
par la maladie
Intérêt décroissant pour la MC
Traitement de référence des RCH d’intensité modérée
Rôle anti prolifératif démontré
5 ASA et risque de cancer colo-rectal
5 ASA et risque de cancer colo-rectal
Traitement Dose Risque relatif Intervalle de confiance (95%)
P
5- ASA Toute dose O,25 0,13-0,48 <0,00001 Mesalazine <1,2 g/j 0,08 0,08-0,85 0,04 Mesalazine > 1,2 g/j 0,09 0,03-0,28 <0,00001 Sulfasalazine < 2 g/j 0,56 0,17-1,84 0,34 Sulfasalazine < 2 g/j 0,41 0,18-0,92 0,03 Olsalazine/ balsalazide
Toute dose 0,40 0,04-3,58 0,41
Efficacité des corticoïdes classiques par voie orale dans les poussées de Crohn et de RCHEfficacité des corticoïdes classiques par voie orale dans les poussées de Crohn et de RCH
Utilisés à la posologie de 0,75 à 1 mg/kg/j
pendant 3 à 6 semaines suivies d’une diminution
progressive
Efficacité élevée et rapide : environ 90% de
rémission
Risque de corticodépendance (20% des malades)
et de récidive précoce à l’arrêt (50% à 18 mois)
Utilisa
tion au lo
ng cours
imposs
ible
Azathioprine (Imurel) Azathioprine (Imurel)
Traitement de référence dans la maladie de Crohn
2 à 2,5 mg/kg/j pour l’AZA
Efficacité retardée 3 à 9 mois
Maintien en rémission : OR 2,27 (1,76-2,93)
Rechute à l’arrêt
Surveillance NFS, ASAT, ALAT
Risque théorique accru d’infection
Tératogène mais nombreuses grossesses sous Imurel
Métabolisme de l’azathioprineMétabolisme de l’azathioprine
AZA 6 MP
6-thioguane nucléotides
(6-TGN)Taux thérapeutiques>235 pmol/8x108 RBC
6-méthyl MP6-MMP
Acide 6-thiourique6-TU
Xanthine oxydaseDéficit : hypo-uricémie
Inhibition : allopurinol (CI)
Thiopurine S-méthyl-
Transférase(TPMT)
0,3% : inactivité11% : activité basse89% : activité hauteInduction : AZA, furosémideInhibition : 5-ASA
Hypoxanthine guaninePhosphoribosyl tranférase
(HGPRT) 6-thiosine5’
monophosphate
(6-TIMP)
6-méthylmer-captopurineribonucléoti
des(6-MMPR) TPMT
Toxicité hématologique
Efficacité
Toxicité hépatique
Infliximab et maladie de Crohn active : étude contrôlée
Infliximab et maladie de Crohn active : étude contrôlée
108 patients
MC réfractaire à un traitement médical conventionnel
CDAI 220-400
Traitement : une perfusion unique en 2 heures Placebo
5 mg/kg
10 mg/kg
20 mg/kg
010
2030
4050
607080
% de malades en rémission
Placebo
5 mg/kg
10 mg/kg
20 mg/kg
Targan et al. N Engl J Med 1997
RéponseCDAI diminué
de 70 pts
RémissionCDAI<150 pts
Résultats à 4 semaines
Infliximab et maladie de Crohn active : effet sur les lésions endoscopiques
Infliximab et maladie de Crohn active : effet sur les lésions endoscopiques
0
2
4
6
8
10
12
14
16
début semaine 4
CDEIS
Placebo
5 mg/kg
10 mg/kg
20 mg/kg
30 patients, MC chronique active, étude contrôlée
D’Haens et al. Gastroenterology 1999
Infliximab et maladie de Crohn fistuliséeInfliximab et maladie de Crohn fistulisée
94 patients
Fistules entéro-cutanées
périanales ou abdominales
depuis au moins 3 mois rebelles
aux traitements conventionnels
Traitement : trois perfusions à
S0, S2, S6
Placebo
5 mg/kg
10 mg/kg
0
10
20
30
40
50
60
70
Placebo5 mg/kg
10mg/kg
Réponse partielleRéponse complète
Present et al. N Engl J Med 1999
Questions posées par l’infliximabQuestions posées par l’infliximab
Qui traiter ?
Traitement de maintenance ?
Traitement de première ligne ?
Sécurité à long terme ?
Implications médico-économiques ?
Rôle d’un traitement immunosuppresseur classique associé ?
Importance des anticorps anti-infliximab ?
Intérêt d’une prémédication pour diminuer les réactions intolérance ?
Place des nouceaux anti TNF : adalilumab, certozilumab pegol
Places des autres molécules …
Molécules anti-TNF alpha
InfliximabAfelimomab
CDP571
Adalimumab
EtanerceptCertozi-lumab pegol
Murine sequences
Human sequences
Adalimumab : HumiraAdalimumab : Humira
AC anti-TNF humanisé
Voie sous-cutanée
AMM pour polyarthrite rhumatoïde
AMM récente pour la maladie de
Crohn
DRAFT SLIDES
DO NOT DISTRIBUTE
CLASSIC I : Résultats à 4 semaines
*P<0.05Clinical remission=CDAI<150Clinical response 70/ 100=CDAI decrease from baseline ?70 or ?100
18%
24%
36%
12%
54%59%
37% 34%
40%
50%
Pe
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**
*
*
25%
0
10
20
30
40
50
60
70
Placebo/placebo Adalimumab 40/20
Adalimumab 80/40 Adalimumab 160/80
59%
Clinical Remission Clinical Response, 70
Clinical Response, 100
*
Anticorps anti-interleukin-12
Mannon et al. N Engl J Med 2004
ENACT 1 trial : inductionNatalizumab 300mg IV w0, w4, w8
Natalizumab et maladie de Crohn : induction de la rémission
Sandborn et al. NEJM 2005
ENACT 2 trial : maintenanceNatalizumab 300mg IV every 4 weeks
Natalizumab et maladie de Crohn : maintien de la rémission
Natalizumab et maladie de Crohn : maintien de la rémission
Sandborn WJ et al. NEJM 2005
LEMP et Natalizumab : 3 cas (2 SEP, 1MC)
LEMP et Natalizumab : 3 cas (2 SEP, 1MC)
L’ADN du virus JC apparaît dans le sérum 3 mois après l’initiation du traitement anti-4
60 ans, MCDg initial = astrocytomeÉvolution fatale
Les traitements nutritionnelsLes traitements nutritionnels
La nutrition artificielle entérale ou parentérale
Les probiotiquesLes huiles de poissonLes anti-oxydants
Traitement chirurgical de la maladie de Crohn
Traitement chirurgical de la maladie de Crohn
Bien qu’elle ne guérisse pas le malade, la chirurgie est
nécessaire chez 75% des patients porteurs d’une maladie
de Crohn
Après résection, une récidive endoscopique et/ou
histologique est présente chez pratiquement tous les
malades
Le principe est d’éviter les exérèses trop étendues risquant
de mener le malade à un syndrome de grêle court (marge
de sécurité la plus courte possible)
Interventions le plus souvent proposées au cours des MICI
Interventions le plus souvent proposées au cours des MICI
La résection iléo-caecale avec anastomose latéro-latérale en un temps sous coelioscopie ou par une voie élective (Mac Burney)
La chirurgie proctologique
Les résections du grêle pour sténose
Les stricturoplasties
La colectomie totale en cas de colite aiguë
Les résections coliques segmentaires pour sténose
Les traitements symptomatiquesLes traitements symptomatiques
Essentiels pour l’amélioration de la qualité de vie des malades
Antidiarrhéïques, antispasmodiques, antalgiques
Régimes sans résidus au cours des poussées ou des sténoses
Prise en charge psychologique
Prise en charge nutritionnelle
Les traitements adjuvantsLes traitements adjuvants
Prise en compte de la dénutrition Eviter les erreurs de régime et supplémenter en vitamines Supplémentation orale Support nutritif entéral ou parentéral
Prophylaxie des thromboses veineuses profondes en cas de poussée sévère Traitement de l’anémie (fer, folates, B12), en cas de carence profonde : fer
IV + EPO Traitement de l’ostéopénie (calcium, vitamine D, bisphosphonates) Mesures associées à la corticothérapie :
Régime hyperprotidique, hypolipidique Supplémentation en potassium Supplémentation en calcium et vitamine D
Evaluation des apports en vitamines dans une population non sélectionnée de malades en
rémission
Evaluation des apports en vitamines dans une population non sélectionnée de malades en
rémission
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
200
Vit A Vit D Vit E Vit B1 Vit B6 Vit B12 Vit B9 Vit C Vit PP
% ANC
Filippi et al. Inflam Bow Dis 2004
Evaluation des apports en oligo-éléments et en fibres dans une population non sélectionnée de malades en
rémission
Evaluation des apports en oligo-éléments et en fibres dans une population non sélectionnée de malades en
rémission
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
200
Ca Mg Zn Fe Fibres
% ANC
Filippi et al. Inflam Bow Dis 2004
Effet de l’arrêt du tabac sur le cours évolutif de la maladie de Crohn
Effet de l’arrêt du tabac sur le cours évolutif de la maladie de Crohn
Cosnes et al. Gastroenterology 2001
ConclusionConclusion Des progrès importants au cours de ces dix dernières années
ont permis une amélioration de la prise en charge des malades porteurs d’une MICI Optimisation de l’utilisation de molécules anciennes Amélioration des stratégies thérapeutiques médicales chirurgicales et
endoscopiques Apparition de nouvelles molécules
La meilleure connaissance de la physiopathologie, le développement des biothérapies et les progrès dans le domaine de la recherche clinique devraient permettre des avancées au moins aussi importantes dans les dix prochaines années