Lecture Wirawan Ing Clinical Trial 2009

CLINICAL TRIALSStudi Intervensi/ Experimental Perlakuan/exposure is assigned by the investigator

Did investigator assign exposures?Experimental studyRandom allocation?Observational studyComparison group?Analytical studyDescriptive studyDirection?YesNoYesNoYesNoExposure and outcome at the same timeExposure OutcomeExposure Outcome

EXPERIMENTAL STUDY1. True (murni) experimental2. Quasi (semu) experimental All variables (independent and confounding) can be manipulated by the investigator It can only be implemented for animal or plant Not all confounding variable can be manipulated by the investigator It can not be implemented to study disease risk factors. Only to study the efficacy of treatment, prevention and diagnostic tools

Trials two approaches Individual (clinical trial) Group of people (community trial)

COMMUNITY TRIALS Kecamatan AKecamatan BPerlakuan (intervention)Edu-cationClean water provi-sionOutcomeIR diareIR diare

CLINICAL TRIALS (INDIVIDUAL)1000 children < 5 yearsPerlakuan (intervention)VaccinePlacebo (with out vaccine)Number of sample/subjectOutcomeIR pneumoniaIR pneumoniaProspective1000 children < 5 years

Medication Vaccine New technique of surgery New treatment protocol New diagnostic tools Patient nursing method Public health programStudy group (X)Control group (Y) Placebo (substance with out effect) Standard medication Standard protocol With out intervention Etc, etc, etc Etc, etc, etc

Perlakuan (interventionOutcome (efficacy)ProspectiveStudy groupControl groupXY Cure rate Disease IR Mortality rate Length of treatment Accuracy of diagnostic tools Etc, etc, etc

Tujuannya: untuk mengetahui efek buruk obat/vaksina) Fase I : pada sedikit sukarelawan (20 50 orang) untuk mengetahui efek buruk pada manusiab) Fase II : pada lebih banyak sukarelawan (100 - 200 orang) untuk mengetahui efektivitas obat/vaksinc) Fase III : 1000 - 2000 subyek memakai pembandingd) Fase IV : pasca pasar untuk mengetahui efek buruk jangka panjang dan pada pemakai dgn jml besar

Skema/diagram pelaksanaan uji klinis Fase III

REFERENCE POPULATIONSAMPLE POPULATIONEXPERIMENTAL POP. (SAMPEL)BERSEDIA IKUT (PARTISIPAN)TIDAK BERSEDIAINFORMED CONCENTKELOMPOK INTERVENSIKELOMPOK PEMBANDINGTIDAK MEMENUHI SYARATINCLUSION (EXCLUSION) CRITERIA TIDAK MEMENUHI SYARATMENERIMA INTERVENSITIDAKMENERIMAMENERIMA PLASEBOTIDAK MENERIMARANDOMISASIOUTCOME DIKETAHUITIDAK DIKETAHUIOUTCOME DIKETAHUITIDAK DIKETAHUIATTRITION (LOST OF FOLLOW-UP)ATTRITIONFase III

Reference Population Sering dipakai pula istilah: TARGET- POPULATION, POPULASI PENELITIAN, GENERAL POPULATION Yaitu populasi, dimana hasil penelitian nantinya akan di generalisir Bisa dibuat luas, bisa pula dipersempit Bila luas, hasil penelitian bisa di generalisir pada populasi yang luas, bila sempit hanya bisa di generalisir pada populasi yang terbatas (sempit)

Menyempitkan reference population bisa seperti contoh ini:

Contoh: ref. pop. sample pop. sampel (trials obat untuk orang sakit)

Contoh: ref. pop. sample pop. sampel (trials utk orang sehat : vaksin, makanan, dll)

SAMPEL (SUBYEK YANG DITELITI)

BEBERAPA PERTIMBANGAN KETIKA MENENTUKAN SAMPEL (EXPERIMENTAL POPULATION)1. Harus mempunyai ciri-ciri demografis yang serupa dengan reference population2. Pertimbangan kemudahan pelaksanaan trials (antara lain: jarak dengan lokasi peneliti, penyebaran penduduk secara geografis di lokasi penelitian, ada/tidaknya catatan pasien, dll)3. Angka insiden penyakit yang memadai untuk mendapat sampel yang cukup.4. Jumlah penduduk di lokasi penelitian juga untuk mendapat sampel yang cukup

Agar hasil penelitian bisa di generalisir ke reference population yang luas (Catatan: umat manusia dimanapun berada) dan agar ciri-ciri demografis sampel serupa dengan reference population

Dengan uji klinis multi center, maka:1. Jumlah sampel (orang sakit) yang diperlukan akan lebih cepat diperoleh (sehingga waktu penelitian tidak terlalu lama)2. Ciri-ciri demografis sampel akan lebih bervariasi akan lebih serupa dengan reference population (lebih representatif)

CARA MENETAPKAN JUMLAH SUBYEK (SAMPEL) YANG DIPERLU-KAN DALAM SUATU UJI KLINIS1. Ditetapkan sejak awal (pada saat penulisan proposal) dengan perhitungan statistik tentang besar jumlah sampel

Rumus bila variabel dependent-nya adalah variabel kontinyu (interval)n = 1/1-f [ 2 (Z + Z) x sdc2] (Xc Xt) 2. Ditetapkan tidak sejak awal tetapi jumlah sampel ditetapkan selama trials berlangsung dengan melakukan analisa data (uji statistik) secara berkala dan bila sudah dijumpai perbedaan yang signifikan trials dihentikan disebut rancangan SQUENTIAL TRIALS)

Keunggulan rancangan squential trialsAda kemungkinan akan lebih efisien dimana jumlah sampel yang diteliti menjadi lebih sedikit dibandingkan bila ditetapkan sejak awal (dengan memakai perhitungan statistik)

RANDOMISASIProses membagi (mengalokasikan) sampel (subyek yang diteliti) ke dalam kelompok intervensi dan ke dalam kelompok pembanding secara randomINFORMED CONCENTPenjelasan yang rinci dan jujur tentang seluk beluk (semua aspek penelitian) kepada subyek yang diteliti

TUJUAN RANDOMISASI1. Agar setiap anggota sampel mendapat kesempatan yang sama untuk masuk ke dalam kelompok studi/intervensi atau kelompok pembanding2. Agar kelompok studi/intervensi dan kelompok pembanding menjadi serupa (COMPARABLE) mirip ciri-cirinya dalam semua variabel confoundingMeniadakan atau mengurangi bias

YANG DIRANDOMISASI Bisa subyeknya (orangnya) Bila subyeknya telah tersedia sekali gus (subyek yang sehat) misalnya trials vaksin, makanan tambahan, dll Bisa intervensinya (perlakuannya) Bila subyeknya tidak tersedia sekali gus (orang sakit) misalnya trials obat, jenis operasi, dll Obat, nama jenis operasi, dll. dimasukkan dalam amplop amplop yang dirandomisasi

TEHNIK/CARA RANDOMISASI1. Simple randomization (randomisasi sederhana)2. Blocked randomization (randomisasi berkelompok)3. Stratified randomization (randomisasi berlapis)

RANCANGAN BLIND (BUTA)Dalam suatu uji klinis ada dua pihak:PIHAK PERTAMA: TIM PENELITI Peneliti utama (principal investigator) Pelaksananya (yang memberikan obat) Evaluator (yang menilai hasil) Yang melakukan analisa dataPIHAK KEDUA: SUBYEK YANG DITELITI

RANCANGAN BLIND (BUTA)Single blindBila hanya subyek saja yang tidak tahu (buta) apakah mereka mendapat perlakuan (obat, vaksin, dll) atau mendapat pembanding (plasebo), sedangkan pelaksana penelitian mengetahuinyaDouble blindBila baik subyek maupun semua pelaksana tidak mengetahui siapa mendapat obat dan siapa plaseboTUJUAN: MENGURANGI BIAS

CONTOH-CONTOH JUDUL TRIALS DI JURNAL1. A randomised, prospective, double-blind, placebo-controlled trial of glyceryl trinitrate ointment in treatment of anal fissure 2. Randomised clinical trial of perioperative cefazolin in preventing infection after hysterectomy 3. Impact of improved treatment of sexually transmitted diseases on HIV infection in rural Tanzania: randomised controlled trial

ATTRITION (LOST TO FOLLOW-UP) Harus sudah dantisipasi (dipikirkan) sejak penulisan proposal penelitian diperhi- tungkan dalam penentuan besar sampel Bila jumlahnya banyak generalisasi hasil menjadi sulit Mengurangi attrition Usaha maksimal dikunjungi, ditelepon, dan cara-cara lain. Biaya untuk melakukan hal ini harus sudah diantisipasi sejak perencanaan biaya penelitian

Rancangan paralel dan rancangan cross-over TUJUAN: untuk meningkatkan komparabilitas kelompok studi dan kelompok pembanding Hanya bisa diterapkan pada penyakit-penyakit tertentu saja (mis: penyakit khronis seperti hipertensi, diabetes militus, dll)

ANALISA HASIL (OUTCOME)Dihitung PERBEDAAN/RATIO specific atau adjusted Perbedaan/ratio kesembuhan Perbedaan/ratio efektivitas Perbedaan/ratio A.I penyakit Perbedaan/ratio angka infeksi Perbedaan/ratio kegagalan Perbedaan/ratio mortalitas Perbedaan/ratio kualitas hidup

Angka kematian (27%) Angka kematian (18%)

BILA DIJUMPAI PERBEDAAN YANG SIGNIFIKAN DITELAAH SECARA KRITIS BEBERAPA KEMUNGKINAN1. Sampling error2. Bias (systematic error), misalnya: Kelompok studi dan kelompok pembanding tidak comparable (ciri-cirinya atau komposisi- nya berbeda dalam hal confounding variable) Tidak blind (sehingga cara menangani dan evaluasi berbeda)3. Memang betul karena efek intervensinya

Perbandingan ciri-ciri kelompok studi dan kelompok pembanding sehubungan dengan sejumlah variabel confoundingHospital care (27%)Home care (18%)Laki-laki65%55%Wanita35%45%Mean umur65,6 thn63,2 thnMean berat badan61,2 kg58,5 kgVariabel confoundingMean serangan sbl-nya 1,7 kali 2,1 kali

VaginalAbdominalPlaceboCefazolinPlaceboCefazolinJumlah subyek4244223206Mean umur pasien42 thn41 thn41 thn41 thnMean jumlah darah yang keluar pada saat operasi463 cc429 cc395 cc350 ccMean lama operasi1,1 jam1,1 jam1,2 jam1,2 jamProporsi pasien yang premenopause79%86%91%90%Proporsi pasien gemuk43%45%49%44%Jumlah pasien yang mengalami infeksi pasca histerektomi914729

Karena itu, pada setiap penelitian yang memakai kelompok pembanding: Ketika melaporkan hasil penelitiannya (laporan tertulis atau lisan) yang paling dulu dikemu- kakan adalah data tentang komparabiltas kelompok studi dan kelompok pembanding. Apakah kelompok studi sudah mirip atau sama atau tidak berbeda ciri-cirinya dengan kelompok pembanding Untuk mengetahui apakah berbeda atau tidak (mirip atau tidak) UJI STATISTIK.

Bila setelah UJI STATISTIK dijumpai PERBEDAAN YANG SIGNIFIKAN BERARTI TIDAK MIRIP atau tidak komparabel berarti masih ada efek variabel confounding tersebut (ini menjadi sumber bias pada hasil penelitian). UJI STATISTIK perbedaan signifikan berarti TIDAK KOMPARABEL (CIRINYA TIDAK MIRIP sehubungan dengan variabel tersebut) ini sumber bias. UJI STATISTIK perbedaan tidak signifikan berarti KOMPARABEL (CIRINYA MIRIP) sehubungan dengan variabel tersebut)