Le traitement médical dans la stratégie thérapeutique

Adenis, oct 08

Le traitement médical dans la stratégie thérapeutique

• lors du diagnostic : 2/3 sont inopérables– état général– bilan carcinologique

• malades opérés– 13 % (Bedenne 1986, registre de la Côte d ’Or)– 26 % (Calament 1993, registre du Finistère)

• 4/5 des malades doivent bénéficier d’un traitement non chirurgical

Adenis, oct 08

Quel est le traitement conservateur de référence ?

Adenis, oct 08

d34-49

RTCRT

d29-32

RT

d33

Cycle 2

d22-26

RTRT

d15-19

CRT

d1-4

RT

d5 d8-12

RT

Cycle 1

CT

d71-74

Cycle 4

CT

d50-53

Cycle 3

S 1 S 5

Evaluation

S 8 S 11 S 15

Schéma du RTOG

• 2 cycles of FU/CDDP on wk 1 and 5 of XRT

• 2 cycles of FU/CDDP on wk 8 and 11 (1 cycle each 3 wks)

• XRT: 50.4 Gy / 1.8 Gy/F, 28 F, 5.5 sem

Herskovic NEJM 1992

Adenis, oct 08

La RCT concomitante est plus efficace que la RT exclusive

• RTOG 8501• n = 123 (+69), 20% d ’ADK• RT 64 Gy vs XRT 50 Gy + FU/CDDP

RT-CT RTsurvie 5 ans 26 % 0 %survie 8 ans 22 % 0 %récidive loco-régionale 45 % 66 %

Herskovic NEJM 1992, Al Sarraf JCO 1997, Cooper JAMA 1999

Adenis, oct 08

La RCT concomitante est plus efficace que la RT exclusive

Al Sarraf JCO 1997

Adenis, oct 08

Complications (essai RTOG 85-01)

échelle RTOG Aigues (%) Tardives (%)

n = 129 (A) n=117 (T) 34 5 3 4 5

œsophage 232 0 17 2 1

peau 30 0 0 0 0

poumon 10 0 1 0 0

larynx 20 0 0 0 0

cœur 00 0 0 0 0

hématologique 195 1 5 1 0

SNC 10 0 0 0 0

autres 41 1 2 0 1

40% des patients ont eu une toxicité aiguë sévère2% de DC toxiques

Al Sarraf JCO 1997, Cooper JAMA 1999

Adenis, oct 08

RCT concomitanteUn traitement parfois « rude »...pour certains patients

• cf. toxicité essais RTOG et INT 0123• la perte pondérale est un facteur indépendant de survie

(RTOG 8501: n=179, RR 1.66, p=0.045)

• Alberts, Eur J Cancer 1993– Tt sympto vs RT (20Gy x 2) + FU-CDDP– n= 20 inop. pour K évolué, n= 8 « small mediastinal fistulae »– 3 DC toxiques arrêt précoce étude– survie : 19 sem vs 11 sem (RCT)

Adenis, oct 08

Contre-indications à la RCT

• amaigrissement > 15 %• PS OMS < 2• coronarien non équilibré• insuffisance cardiaque• insuffisance rénale

• « âge > 75 »• « fistule oeso-trachéale ou oeso-bronchique »

!!!! Les pts en pratique clinique sont souvent différents des pts inclus dans les essais thérapeutiques !!!

Adenis, oct 08

Comment améliorer le rapport risque / bénéfice des traitements

conservateurs ?En réduisant l’incidence et la sévérité

des effets indésirables ?

Adenis, oct 08

Complications de la RCT exclusive(schéma RTOG)

RTOG 8501R RTOG 8501 INT 0123Bras 50 Gy

oeso gr.3-4 tardif 21% 20% ?

« mucites » gr.3-4 20% 30% ?

toxicités aiguës gr.4 8% 4% « 31% »

DC toxiques 2% 0 2%

Al Sarraf JCO 1997, Cooper JAMA 1999; Minsky JCO 2002

Adenis, oct 08

Se passer de FU et introduire le paclitaxel ?

Adenis, oct 08

Le paclitaxel améliore-t-il la RCT des K de l’œsophage par comparaison (non randomisée) avec une RCT à base de FU ?

CT n Tox. 3-4 hospi pCR SV3 ms

FU - 72 Mucite*Oesophagite*

25% 27% 36% 17

PacliT - 40 NeutroP*NeutroP fébrile*Thrombopénie*

48% 23% 30% 15

…abandon des programmes à base de paclitaxelAdelstein, J Clin Oncol 2000

Adenis, oct 08

• 72/84 patients évaluables inclus en 4 ans par 36 centres !• SSC:25/ADK:47, non opérables ou non opérés.

• Objectif principal: SV 1 an – faire passer de 60% (RTOG) à 77.5% pour passer en phase 3

• 2 schémas (avec ou sans FU) de CT puis XRT-CT

– 2 cy FUc 700mg/m²/j J1-J5, CDDP 15 mg/m²/j J1-J5, paclitaxel 200 mg/m² J1, cycle: 4 sem. Avec XRT (50.4Gy, 1.8/F, 28F, 5 sem): 5 cy hebdo de FUc 300mg/m²/j J1-J5, paclitaxel 50 mg/m² J1

– 2 cy CDDP 75 mg/m²/j J1, paclitaxel 175 mg/m² J1, cycle: 3 sem. Avec XRT: 6 cy hebdo de CDDP 30mg/m²/j, paclitaxel 60 mg/m² J1

R

Adenis, oct 08

Ajani, J Clin Oncol 2008

Ajani 08CT-RCT (FU)

Ajani 08CT-RCT (sans FU)

Al-Sarraf 98RCT

SV 1a 76% 69% 66%

Médiane 28.7 m 14.9 m 18.8 m

Tox. AigueGr. 3-4

71%* 80%* 40%

* % oesophagite idem

pas de phase 3 aucun des 2 schémas n’est conseillé FU “pilier” du traitement médical

Adenis, oct 08

Intérêt de la pharmacocinétique ?

index thérapeutique étroit grande variabilité inter-individuelle

« …adapter les posologies, c’est se donner les moyens concrets pour atténuer les effets de cette variabilité. »

Adenis, oct 08

5FU (VADS) : PK/PD auteurs Pts PK Relation

Thyss 1986 89 ASC (>30000 ng/ml.h) tox. hémato &digestive

Gamelin 1991 133 Css (>450 ng/ml) toxicité

Milano 1995 186 ASC (>29000 ng/ml.h) réponse, survie

• N=30 K œsophage traités par RCT, Pk FU et CDDP• réduction apparente de l’incidence des toxicités aigues • 22% vs 44%, comparaison historique Deligny, Adenis, ASCO 2003

Adenis, oct 08

Comment améliorer le rapport risque / bénéfice des traitements

conservateurs ?En accroîssant l’efficacité thérapeutique ?

Adenis, oct 08

Augmenter la dose de RT ?

Adenis, oct 08

Augmenter le contrôle local par l’escalade de dose Essai INT 0123

• n = 236 XRT-CT 50 Gy vs 64 Gy

• toxicités G1G2G3 33 % 44 %• toxicités G4 31 % 26 %• toxicités G5 2 % 9 %• décès par cancer 33 % 26 %• survie médiane 17.5 m 12.9 m• survie 2 ans (ns) 33 % 24 %

Minsky, JCO 2002

Adenis, oct 08

Modifier le type de fractionnement ?

Adenis, oct 08

Split-course :

Conventionnelle:

Adenis, oct 08

Survie sans récidive locale

Etude NON randomisée !!

Conventionnelle

Split-course

Adenis, oct 08

standart split p

SSR 2 ans 33% 23% 0,025

SG 2 ans 37% 23% 0,058

RT classique plutôt que RT split-course

• N=202 non opérables, stades I/II-III : 49%/51%– 50Gy/25F/5sem + FU-CDDP semaines 1, 5, 8– vs 20Gy/5F x 2, sem 1 et 5 + FU-CDDP sem 1, 5, 8

Jacob et FNCLCC - FFCD, ASCO 1999

Etude randomisée !!

Adenis, oct 08

Les conditions d’irradiations RT ?

Adenis, oct 08

Optimiser les conditions de délivrance de la radiothérapie

• Intérêt TEP-scan ???– Pas pour les ADP médiastinales– pour rechercher des patients avec métastases ?

• Améliorer la contention (réduction des marges)

• irradiation 3D conformationnelle ++– scanner dosimétrique, définition des volumes, – contourage des organes à risque – choix des plans de traitement (DVH: Dose Volume HistoG)

• modulation d’intensité (IMRT) via tomothérapie ?– meilleure conformation– homogénéité dans le volume cible– possibilité escalade de dose– réduction des marges – réduction de l ’irradiation des tissus sains

Adenis, oct 08

Comment améliorer le rapport risque / bénéfice des traitements

conservateurs ?

En réduisant l’incidence et la sévérité des effets indésirables ET en augmentant l’efficacité ?

Adenis, oct 08

FOLFOX-XRT

CRT

d29-30

RT

d31-33 d36-40

RT

Cycle 3

d22-26

RTCRT

d15-16

RT

d17-19

Cycle 2

CRT

d1-2

RT

d3-5 d8-12

RT

Cycle 1

CT

d71-72

Cycle 6

CT

d57-58

Cycle 5

CT

d43-44

Cycle 4 Evaluation

S 15

• 6 weekly cycles of FOLFOX 4, • 3 cycles concomitant with 5 weeks of RT

Adenis, Conroy, GI ASCO 2007

Adenis, oct 08

Safety: Main severe toxicities

• With FU-CDDP, trend with more severe:– asthenia– thrombopenia– oesophagitis

• With Folfox, more neurotoxicity

Adenis, Conroy, GI ASCO 2007

Adenis, oct 08

Results: Endoscopic response rate

4 (10%)6 (13%)Not Assessed **

2 (5%)2 (4%)Not Evaluable *

22 (55%)18 (38%)No Complete Response

12 (30%)21 (45%)Complete Response

Herskovic regimenn = 40

Number of patients (%)

FOLFOX regimenn = 47

Number of patients (%)

Adenis, Conroy, GI ASCO 2007

Adenis, oct 08

Survie sans progression

Folfox arm 15.2 mos [9.9-18.9]

5-FU / Cisplatin arm 9.4 mos [7.2-ongoing]

5-FU / Cisplatin armFolfox arm

Adenis, Conroy, GI ASCO 2007

Adenis, oct 08

Prodige 5Centres inclueurs ds phase IIICAC Caen CHU ReimsCAC Lille CHU RouenCAC Lyon CHU DijonCAC Nancy St-BrieuxCAC NiceCAC Rennes

,p

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

PRODIGE 5 - ACCORD 17/0707 - Inclusions mensuelles

131

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

200

220

240

260

oct-04

déc-04

févr-0

5

avr-0

5

juin

-05

août-0

5

oct-05

déc-05

févr-0

6

avr-0

6

juin

-06

août-0

6

oct-06

déc-06

févr-0

7

avr-0

7

juin

-07

août-0

7

oct-07

déc-07

févr-0

8

avr-0

8

juin

-08

août-0

8

oct-08

déc-08

févr-0

9

avr-0

9

juin

-09

août-0

9

oct-09

déc-09

févr-1

0

avr-1

0

PRODIGE 5 - ACCORD 17/0707- Courbe des Inclusions Phase II et III

Point au 15/12/08

Adenis, oct 08

Quels sont les patients qui vont tirer le plus grand bénéfice du

traitement conservateur ?

Adenis, oct 08

• n = 105 (épidermoïde : 82,9 %)- 30 % ont une perte de poids > 10 % au diagnostic- 60 % de RC par radiochimiothérapie (50-55 Gy)

• 1 facteur prédictif de réponse en Cox : albuminémie > 35 g/L (p<0,01)

• Facteurs prédictifs de survie : p HR

dysphagie grade 0-1 0,008 2,57IMC > 18 0,003 7,09radiothérapie > 50 Gy <0,0001 8,9réponse complète <0,0001 11,33

Am J Gastroenterol 2007

Adenis, oct 08

La perte pondérale pendant la RCT est un facteur pronostique de survie

chez les patients en RC après RCT exclusive

• 106 patients en réponse complète après RCT exclusive• SV2a: 57%, SV5a: 29%, médiane: 2,5 ans

Romano, Mirabel, Adenis, COL 2008

0% 1-5% 6-10% >10%

SV 3a 67.4% 56.5% 40% 32.4%

Médiane 4.8a 3a 2.1a 1.3a

4 classes: p=0.001 en survie, p=0.04 en SSR2 classes: p=0.025 en survie

Adenis, oct 08

• N=108 pts traités par RCT exclusive

• TNM clinical staging (??)

• évaluation de la réponse (OMS+JapSED)

• moyens: TGO, endo, TDM

• UniV/Cox sur facteurs pronostiques de réponse

• construction d’un score prédictif

Adenis, oct 08

Facteurs indépendants prédictifs de réponse et construction d’un score

• Nutrition (sol/liq/IV)p<0.02

• T (1-2 vs 3)p<0.04

• M (0 vs 1) p<0.05

• PhAlc (<250 vs >250) p<0.02

Kogo, DDS 2008

Adenis, oct 08

….en gros, ceux qui:- mangent normalement = 2 pts- ont des petites tumeurs = 1 pt- et n’ont pas de métastases = 1 pt

------------- 4 pts

……ont une plus grande chance d’avoir une RC !

Kogo, DDS 2008

Adenis, oct 08

Thésaurus: les indications

Adenis, oct 08

ThésaurusLes indications du tt conservateur par RCT exclusive

• Référence– tout K de l’œsophage non métastatique inopérable pour

raisons générales– K de l’œsophage thoracique st III : T3 N1, T4 N0-N1– “K de l’œsophage cervical”

• Alternative– adenocarcinome

Adenis, oct 08

Adenis, oct 08

• 9 available trials (n=1210 pts), median fw-up: 6.1 yrs [4.6-17.3]• Squamous Cell Carcinoma: 67.6%• tumor location: Middle 3rd: 39.8%, Lower 3rd / GE junction: 51.6%

Trial Name Author Accrual Period RT CT N Michigan Urba 1989-1994 45 Gy/30 CDDP/5FU/ VLB 100 EORTC 88-05 Bosset 1989-1995 37 Gy/10 CDDP 294 Rennes Le Prise 1988-1991 20 Gy/10 CDDP/5FU 91 Scandinavia 2 Nygaard 1983-1987 35 Gy/20 CDDP/Bleo 103 Korea Lee 1999-2000 40 Gy/20 CDDP/5FU 99 Australia Burmeister 1994-2000 35 Gy/15 CDDP/5FU 257 Ireland 1 Walsh 1990-1995 40 Gy/15 CDDP/5FU 113 Ireland 2 Walsh 1990-1997 40 Gy/15 CDDP/5FU 97 CALGB 97-81 Tepper-Krasna 1997-2000 50.4 Gy/28 CDDP/5FU 56

Individual patient data-based meta-analysis assessing the effect of preoperative chemo-radiotherapy

in resectable oesophageal carcinomaThirion P, Maillard E, Pignon JP and the metaanalysis group

Adenis, oct 08

(a) >= 100 patients

CategoryTria l

No. Deaths / No. EnteredRadio -chemo preop Control O -E Variance Hazard Ratio HR [95% CI]

Radio -chemo preop better |Control better

Scandinavia2 46/53 50/50 -8.6 23.1 0.69 [0.46;1.04]

Michigan 42/50 45/50 -5.6 21.2 0.77 [0.50;1.18]

EORTC 88 -05 105/148 109/146 -3.9 53.1 0.93 [0.71;1.22]

Ireland 1 46/58 53/55 -13.4 22.2 0.55 [0.36;0.83]

Australia 94/129 95/128 -6.2 46.9 0.88 [0.66;1.17]

Subtotal (a) 333/438 352/429 -37.7 166.5 0.80 [0.69;0.93]

(b) < 100 patients

Rennes 39/42 47/49 2.6 20.7 1.14 [0.74;1.75]

Ireland 2 39/45 50/52 -10.0 21.5 0.63 [0.41;0.96]

CALGB 9781 18/30 21/26 -7.0 8.7 0.44 [0.23;0.86]

Korea 35/49 30/50 4.7 16.1 1.34 [0.82;2.18]

Subtotal (b) 131/166 148/177 -9.7 67.0 0.86 [0.68;1.10]

Total (a ... b) 464/604 500/606 -47.4 233.4

Radio -chemo preop effect: p = 0.0019

0.82 [0.72;0.93]

0.25 1.00 4.00

Test heterogeneity: p=0.2547 I 2=25.01%

Test heterogeneity: p=0.0137 I 2=71.86%

Test heterogeneity: p=0.0381I2=50.95%

Adenis, oct 08

Individual patient data-based meta-analysis assessing the effect of preoperative chemo-radiotherapy

in resectable oesophageal carcinoma

• La RCT préopératoire des patients résécables:– améliore significativement la survie, et la DFS

qq soit l’age, l’EG, le type histologique…avec un plus grand bénéfice chez les femmes

– accroît le taux de résection R0 sans accroître la mortalité postOp.

Thirion, ESTRO 2008

Adenis, oct 08

K de l’œsophage opérableOn fait quoi maintenant ?

• Prédiction R0 +++

• Risque opératoire (rapport risque/bénéfice)

• on tient compte des études randomisées chez les patients porteurs de K localement avancés (Bedenne, Stahl)

• on défini COLLECTIVEMENT des recommandations cliniques APPLICABLES, en matière de traitement pré-opératoire (CT, RT, délais de prise en charge, etc...)