LE TOSSICITÀ EMATOLOGICHE, EMESI ED ESITI CHIRURGICI Claudia Marchetti Claudia Marchetti , Laura Salerno, Angela , Laura Salerno, Angela Musella, Violante Di Donato, Federica Tomao, Musella, Violante Di Donato, Federica Tomao, Innocenza Palaia, Filippo Bellati, Innocenza Palaia, Filippo Bellati, Pierluigi Pierluigi Benedetti Panici Benedetti Panici
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LE TOSSICITÀ EMATOLOGICHE, EMESI ED ESITI CHIRURGICI Claudia Marchetti, Laura Salerno, Angela Musella, Violante Di Donato, Federica Tomao, Innocenza Palaia,
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LE TOSSICITÀ EMATOLOGICHE, EMESI ED ESITI CHIRURGICI
Claudia MarchettiClaudia Marchetti, Laura Salerno, Angela Musella, , Laura Salerno, Angela Musella, Violante Di Donato, Federica Tomao, Innocenza Violante Di Donato, Federica Tomao, Innocenza Palaia, Filippo Bellati, Palaia, Filippo Bellati, Pierluigi Benedetti PaniciPierluigi Benedetti Panici
In regime chemioterapico, le donne tendondo a lamentare gli effetti collaterali più degli uomini sottoposti al medesimo trattamento Questo è un problema complesso, toccando tutti gli aspetti biologici e psicologici del cancro… Marosi, WMW, 2006
Percezione del paziente Percezione del paziente della Fatiguedella Fatigue
Quale di questi sintomi o effetti collaterali si ripercuote di più sulla sua vita quotidiana? DOLORE, NAUSEA, ASTENIA O DEPRESSIONE??
“L’anemia è la principale causa della FATIGUE cancro-correlata”
Campos, Ann Onc, 2011
“L’anemia è la principale causa della FATIGUE cancro-correlata”
Campos, Ann Onc, 2011
Opzioni terapeutiche
Trasfusione di emazie
Agenti eritropoietici
Terapia marziale
TRASFUSIONI di EMAZIE
La trasfusione è il metodo più rapido per alleviare La trasfusione è il metodo più rapido per alleviare i sintomi causati dall’anemiai sintomi causati dall’anemia
•Reazioni trasfusionali febbrili non emolitiche•Emolisi acuta•Allergia•Anafilassi•Graft-versus-host disease
Upile, T, et al. Clinical Advances in Hematology & Oncology Volume 7, Upile, T, et al. Clinical Advances in Hematology & Oncology Volume 7, Issue 10 October 2009Issue 10 October 2009
•Suscettibilità ad infezioni nel perioperatorio•Infezioni virali •Aumento recidive•Peggior prognosi
0 18 20 22 24
16
14
12
10
8
6 8 10 12 14 162 4
Hb (g/dl)
6 Red Cell Transfusions
Erythropoiesis Stimulating Substances (ESAs)
Opzioni terapeutiche
weeks
Opzioni terapeutiche
Trasfusione di emazie
Agenti eritropoietici
Terapia marziale
rHuEPOsTYPE OF SYNTETIC TYPE OF SYNTETIC ERYTHROPOIETINERYTHROPOIETIN
COMMERCIAL NAMECOMMERCIAL NAME MOLECULARE MOLECULARE STRUCTURESTRUCTURE
HALF - HALF - LIFELIFE
EPOETIN EPOETIN αα Eprex®Eprex®
Epogen®Epogen®
Procrit®Procrit®
aa sequence identical to aa sequence identical to endogenous Epo.endogenous Epo. Different composition and Different composition and arrangements of the sugar arrangements of the sugar moieties.moieties.
7 – 8 h 7 – 8 h
EPOETIN EPOETIN ββ NeoRecormon®NeoRecormon® Higher MW than Epoetin Higher MW than Epoetin αα Lower number of Lower number of sialylated glycan residuessialylated glycan residues
4 – 12 h4 – 12 h
DARBEPOETIN DARBEPOETIN αα Aranesp®Aranesp® 2 N- lynked glycosylation 2 N- lynked glycosylation sites, above and beyond the sites, above and beyond the 3 normally present in 3 normally present in endogenous Epoendogenous Epo
24 h 24 h
EPOETIN EPOETIN δδ Dynepo®Dynepo® Human- type glycosylation Human- type glycosylation profile (engineered in profile (engineered in human fibrosarcoma cell human fibrosarcoma cell line HT - 1080)line HT - 1080)
Hb di partenzaHb di partenza ≤ ≤ 10 g/dl (CT)10 g/dl (CT) 9 – 11 g/dl in pazienti 9 – 11 g/dl in pazienti sintomaticisintomatici
≤≤10g/dL in pazienti 10g/dL in pazienti sintomaticisintomatici
Hb target Hb target 12 g/dl 12-13 g/dl 12g/dL
rHuEPO dose di base
EPOIETIN: alfa 150 U/Kg SC TIW or 40,000 U SC weekly
DARBOPOETIN
2.25 μg/kg SC weekly
Or 500μg SC Q3W
EPOIETIN ALPHA/BETA:
30,000–40,000 IU/week O DARBEPOETIN
ALFA:
2.25 lg/kg/week
Eritropoietina ALPHA/BETA10000U 3 volte/settimana oppure 30000/40000 U 1 volta/settimana
Quanto la dose Quanto la dose dovrebbe essere dovrebbe essere ridotta/sospesaridotta/sospesa
Quando l’aumento di Hb è >1g/dL in sole due settimane o quando il volore di Hb >11g/dL
Quando il valore target di emoglobina è raggiunto il trattamento deve essere sospeso.
Se l’Hb subisce un incremento>1g/dL in due settimane la dose di ESA deve essere ridotta del 25-50%. Il trattamento deve essre interrotto al raggiungimento dei 12g/dL di Hb.
Studio Osservazionale Caso-Controllo
98 pazienti consecutive (1999-2005)
98 pts. gruppo di studio (1999-2005)
98 pts. Coorte Storica prima del 1997
(matching per Hb + 1g/dl)
VS.
anemiche non anemicheVS.
Studio Prospettico Longitudinale
EPO No EPO
EpoGFs in pazienti con carcinoma alla cervice sottoposte a chemioterapia neoadiuvante
Bellati F & Benedetti Panici.et al., Annals of Oncology, 2007
Bellati F & Benedetti Panici.et al., JAMA, 2007
Bellati F & Benedetti Panici.et al., Annals of Oncology, 2007
EpoGFs in pazienti con carcinoma alla cervice sottoposte a chemioterapia neoadiuvante
N. di pz trasf. con AETN. di pz trasf. con AET N. di pz trasf. Con ETN. di pz trasf. Con ET Tot.Tot.
2 AET2 AET 9 (100%)9 (100%) 00 99
1 AET1 AET 2 (29%)2 (29%) 5 (71%)5 (71%) 77
.
17% delle pts depositano AET17% delle pts depositano AET
NO differenza significativa tra anemiche e non anemiche:NO differenza significativa tra anemiche e non anemiche:10/56 (18%) anemiche Vs 6/42 (14%) non anemiche10/56 (18%) anemiche Vs 6/42 (14%) non anemiche
EpoGFs in pazienti con carcinoma alla cervice sottoposte a chemioterapia neoadiuvante
ENHANCE ENHANCE 20032003‡‡
DAHANCA DAHANCA 12/0612/06††
EPO-CAN-20 EPO-CAN-20 20072007‡‡
BEST BEST 20052005‡‡
20000161 20000161 4/05, 4/074/05, 4/07††
20010103 20010103 1/071/07††
GOG-191 GOG-191 20072007† †
PREPARE PREPARE 11/0711/07† †
Survival, Tumor Progression, TVE*
*8 trials selected by FDA for label inclusion out of 57 total, ‡ publication date, † = date data reported to FDA
ANC <1000/μL (<1.0 109/L) e previsto peggioramento a 500/μL (0.5 109/L) entro le successive 48 h
Febbre
Temperatura orale 38.3°C (100.9oF),singola misurazioneo38.0°C (100.3oF), persistente >1 h
Neutropenia febbrile
Febbre+ Netropenia
Kuderer NM et al. Kuderer NM et al. CancerCancer 2006;106:2258–2266 2006;106:2258–2266 Chirivella I et al. Chirivella I et al. J Clin OncolJ Clin Oncol 2006;24;abstract 668 2006;24;abstract 668 Bosly A et al. Bosly A et al. Ann HematolAnn Hematol 2008;87:277- 2008;87:277-283283
Neutropenia febbrile Ridurre o rinviare la dose di chemioterapia
Riduzione relative dose intensity (RDI)
Infezioni e prolungate ospedalizzazioni
NEUTROPENIA
Ridotta sopravvivenza
Neutropenia indotta dalla chemioterapia e complicazioni
Profilassi:Profilassi: Ridurre/rimandare la dose di chemioterapiaRidurre/rimandare la dose di chemioterapia AntibioticiAntibiotici Fattori di crescita mieloidiFattori di crescita mieloidi
UNA CHEMIOTERAPIA OTTIMALE MIGLIORA LA UNA CHEMIOTERAPIA OTTIMALE MIGLIORA LA SOPRAVVIVENZASOPRAVVIVENZA
La riduzione delle dosi di La riduzione delle dosi di chemioterapia in pazienti chemioterapia in pazienti affette da ESBC trattate affette da ESBC trattate con antracicline con antracicline RIDUCE RIDUCE L’OSL’OS. .
Il risultato di questa analisi retrospettica indica che l’effetto
dose-risposta è un fattore cruciale nella gestione di piani terapeutici anthracycline-based per la chemioterapia adiuvante del carcinoma alla mammella. Perciò la sospensione o la riduzione delle dosi di
chiemioterapia dovrebbe essere evitata,quando è possibile,per ottenere il
massimo beneficio.
FATTORI DI CRESCITA MIELOIDI DISPONIBILI:
STRATEGIE TERAPEUTICHE:
FILGRASTIMLENOGASTRIM
PEGFILGRASTIM SARGRAMOSTIM
Recombinant methionyl human G-CSF
Covalent conjugate of recombinnt methionyl human G-CSF and monomethoxypolyethylene
Recombinant yeast-expressed human GM-CSF
175 amminoacidi 175 amminoacidi 127 amminoacidi
Emivita 3,5h circa Emivita :15-80h Emivita 60m circa
CONTROVERSICONTROVERSILeucemia mieloide acuta (è una associazione Leucemia mieloide acuta (è una associazione epidemiologica, ma non confermata da studi epidemiologica, ma non confermata da studi prospettici randomizzati)prospettici randomizzati)
La neutropenia è il più importante fattore di La neutropenia è il più importante fattore di rischio per le infezioni, riduce la chemotherapy rischio per le infezioni, riduce la chemotherapy dose delivery e quindi si associa con una riduzione dose delivery e quindi si associa con una riduzione della sopravvivenzadella sopravvivenza
La profilassi con CSFs è necessaria in pazienti con La profilassi con CSFs è necessaria in pazienti con rischio significativo di neutropenia febbrile (>20%)rischio significativo di neutropenia febbrile (>20%)
Sono necessari studi prospettici per analizzarela Sono necessari studi prospettici per analizzarela RDI(relative dose intensity) della chemioterapia e RDI(relative dose intensity) della chemioterapia e gli effetti nei pazienti oncologici.gli effetti nei pazienti oncologici.
CINV acuta CINV acuta nausea e vomito che si manifestano entro le prime 24 ore dopo nausea e vomito che si manifestano entro le prime 24 ore dopo
la somministrazione della chemioterapiala somministrazione della chemioterapia CINV ritardata CINV ritardata
nausea e vomito che si manifestano oltre le 24 ore successive nausea e vomito che si manifestano oltre le 24 ore successive alla somministrazione della chemioterapia, usualmente dal 2° al alla somministrazione della chemioterapia, usualmente dal 2° al 5° giorno del ciclo;5° giorno del ciclo;
CINV anticipatoria CINV anticipatoria nausea e vomito precedenti la somministrazione della nausea e vomito precedenti la somministrazione della
chemioterapia (si possono manifestare nei pazienti che non chemioterapia (si possono manifestare nei pazienti che non hanno avuto un adeguato controllo della CINV con la hanno avuto un adeguato controllo della CINV con la chemioterapia precedente). chemioterapia precedente).
Fattori di rischio per CINV
Fattori legati al pazienteFattori legati al paziente Giovane età (<50 anni)Giovane età (<50 anni) Sesso femminileSesso femminile Scarso consumo di alcoliciScarso consumo di alcolici Anamnesi positiva per cinetosi o per nausea in gravidanza Anamnesi positiva per cinetosi o per nausea in gravidanza
Fattori legati al trattamentoFattori legati al trattamento Potenziale emetizzante del farmacoPotenziale emetizzante del farmaco Dose, via di somministrazione, schedula di infusioneDose, via di somministrazione, schedula di infusione Scarso controllo della CINV durante cicli di chemioterapia Scarso controllo della CINV durante cicli di chemioterapia
precedentiprecedenti L’incidenza di CINV acuta aumenta il rischio di CINV L’incidenza di CINV acuta aumenta il rischio di CINV
ritardataritardata
Gralla RJ et al J Clin Oncol 1999;17:2971–2994. Hesketh PJ et al J Clin Oncol 1997;15:103–109. Goedhals L et al Ann Oncol 1998;9:661–666. Pisters KM et al. In: Principles and Practice of Supportive Oncology. Lippincott-Raven. 1998;165–177.
Potenziale emetogeno dei farmaci Potenziale emetogeno dei farmaci antitumorali IVantitumorali IV
(>90%)
(31 - 90%)
GRADO ALTO (>90%)
MODERATO(31-90%)
BASSO (10-30%)
MINIMO(<10%)
FARMACO •Cisplatino>50mg/m2•Ciclofosfamide>1500mg/m2•Regimi AC o EC(pazienti con ca mammella)
ERITRODISESTESIA PALMO-PLANTAREClassificazione Common Toxicity Criteria, version 4, 2009
INCIDENZA: 29% to 49% dei pazienti sottoposti a PLD,
Inizio generamente dopo 2-3 cicli di CT
Prima del II ciclo Due settimanedopo il II ciclo
EZIOLOGIAEZIOLOGIAPLD ha tropismo per le ghiandole sudoripare palmo-plantari, facilitati dallo PLD ha tropismo per le ghiandole sudoripare palmo-plantari, facilitati dallo strato idrofilico dei liposomistrato idrofilico dei liposomiExtravasazione di PLD dai capillari profondi a causa dei microtraumi locali Extravasazione di PLD dai capillari profondi a causa dei microtraumi locali conseguenti all’attività quotidianaconseguenti all’attività quotidianaLa penetrazione del farmaco e l’accumulo nello strato corneo determina una La penetrazione del farmaco e l’accumulo nello strato corneo determina una reazione infiammatoria locale, probabilmente medianta dalle reazione infiammatoria locale, probabilmente medianta dalle ciclossigenasi(COX-2)ciclossigenasi(COX-2)
I più importanti fattori di rischio per HFS in pazienti sottoposti a PLD sono:
- Lo schema terapeutico - La dose cumulativa
HFS e PLD: c’è correlazione?HFS e PLD: c’è correlazione?
Lorusso et al Annals of Oncology 2007
Roger von Moos et al EJC 2008
Precoce Precoce individuazione!!!!!
individuazione!!!!!
Ipotetica ma non confermata efficacia di:- Pyridoxinea- corticosteroidi -regional cooling
-Per ora:
-Utilizzo giornaliero e costante di creme emollienti
MLD (manual lymph drainage )* compressive therapy è utile per la riduzione dell’ edema degli arti inferiori (p 0.02) (non effetto su dolore, senso di tensione e pesantezza, QoL)
STRONG EVIDENCE (I): L’ESERCIZIO FISICO NON PEGGIORA IL LINFEDEMA MENTRE MIGLIORA I SINTOMI, IL DOLORE E LA QoL
MODERATA EVIDENZA (II): IL BENDAGGIO COMPRESSIVO miligliora il linfedema degli arti superiori ed inferiori
La PERDITA DI PESO riduce significativamenti il linfedema degli arti inferiori
RADIOTERAPIA VS NACT + CHIRURGIA RADIOTERAPIA VS NACT + CHIRURGIA
Plotti , Benedetti Panici, J Sex Med 2010
CONCLUSIONICONCLUSIONI
Trattamento di Trattamento di efficacia sovrapponibile efficacia sovrapponibile alla CT/RT concomitantealla CT/RT concomitante
in termini di sopravvivenza in termini di sopravvivenza
Minor incidenza di complicanze e Minor incidenza di complicanze e minor impatto sulla QoLminor impatto sulla QoL
LA SCELTA DEL GOLD STANDARD TERAPEUTICONON PUO’ PRESCINDERE DALL’ASSESSMENT
DELLA QUALITA’ DI VITA E DALLA FUNZIONE SESSUALE
SAREBBE AUSPICABILE CHE LA STRATEGIASAREBBE AUSPICABILE CHE LA STRATEGIATERAPEUTICA TERAPEUTICA
CON NACT + ISTERECTOMIA RADICALE CON NACT + ISTERECTOMIA RADICALE FOSSE ADOTTATA COME TRATTAMENTO DI SCELTA FOSSE ADOTTATA COME TRATTAMENTO DI SCELTA
SOPRATTUTTO NELLE GIOVANI DONNESOPRATTUTTO NELLE GIOVANI DONNE
Plotti , Benedetti Panici, J Sex Med 2010
Negli ultimi anni molti presidi terapeutici e Negli ultimi anni molti presidi terapeutici e farmacologici sono stati individuati per la farmacologici sono stati individuati per la terapia di supportoterapia di supporto
La qualità della vita del paziente oncologico La qualità della vita del paziente oncologico deve essere un obiettivo perseguibile deve essere un obiettivo perseguibile insieme alla cura della patologiainsieme alla cura della patologia
I prossimi studi devono essere orientati al I prossimi studi devono essere orientati al “tailoring” della terapia di supporto e “tailoring” della terapia di supporto e chirurgicachirurgica
Il dialogo con la paziente è un “ausilio Il dialogo con la paziente è un “ausilio terapeutico” che consente di terapeutico” che consente di individualizzare la terapia di supportoindividualizzare la terapia di supporto
ConclusioniConclusioni
Università di Roma “Sapienza” Università di Roma “Sapienza”