LA DEGRADAZIONE DELLE PROTEINE • Proteine di membrana o da sistemi con membrana--> VIA LISOSOMIALE • Prot. citoplasmatiche--> VIA UBIQUITINA/PROTEASOMA ENZIMI LISOSOMIALI (idrolasi acide- pH 4.8): Degradano macromolecole in monomeri. LSD (Lysosomial Storage Diseases)
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LA DEGRADAZIONE DELLE PROTEINE
• Proteine di membrana o da sistemi con membrana--> VIA LISOSOMIALE • Prot. citoplasmatiche--> VIA UBIQUITINA/PROTEASOMA
ENZIMI LISOSOMIALI (idrolasi acide- pH 4.8): Degradano macromolecole in monomeri.
LSD (Lysosomial Storage Diseases)
IL BLOCCO DELLA ATTIVITA’ DEL PROTEASOMA PROVOCA EFFETTI ASPECIFICI E SPECIFICI
• degradazione generalizzata delle proteine
• produzione di peptidi antigenici da presentare sulla superficie cellulare legati al complesso MHC
• degradazione specifica di fattori coinvolti nel ciclo cellulare - cicline (mitosi)
- proteine controllo replicazione (sintesi DNA)
LA VIA CITOSOLICA COMPRENDE DUE COMPONENTI PRINCIPALI: - Ubiquitina (segnale di degradazione) - Proteasoma (proteasi di degradazione)
LE PROTEINE VANNO INCONTRO AD UN CONTROLLO DI QUALITA’
UBIQUITIN!
Aaron Ciechanover Avran Hershko Irwin Rose
2004 Nobel Chimica
L’ubiquitina è una proteina di 76 aminoacidi presente negli eucarioti. E’ molto conservata dal lievito ai mammiferi.
Ha una struttura rigida tranne che al C-terminale dove porta un
tetrapeptide mobile che termina con Gly76
La aggiunta di residui di ubiquitina (reversibile) indirizza le proteine verso la degradazione nel proteasoma
(1) Formazione legame tioestere Ubq-E1
(richiede ATP)
(2) Trasferimento tioestere ad E2
(3) Formazione legame
amidico con ε-NH2 substrato
COME AVVIENE IL LEGAME TRA UBIQUITINA E PROTEINA BERSAGLIO?
LA FORMAZIONE DELLE CATENE DI POLI-UBIQUITINA AVVIENE PER REAZIONE CON UN RESIDUO DI LISINA
CONSERVATA (Lys48)
Il sistema ubiquitina comprende diverse attività enzimatiche
E1= enzima che attiva Ubq (UBA)
E2= enzima che trasporta Ubq (UBC)
E3= Ubq ligasi
E4= fattore di assemblaggio
SOLO LE PROTEINE MODIFICATE CON POLI-UBIQUITINA
VENGONO DEGRADATE NEL PROTEASOMA
Il sistema ubiquitina è un sistema a cascata
E1= 1 tipo (UBA)
E2= 13-20 tipi (UBC)
E3= Ubq ligasi- Specificità di substrato Molte famiglie: Hect -->p53 RING-finger --> possiede Cys-His conservate Multi-subunità: APC= anaphase promoting complex and SCF=Skp1/cullin F-box protein
HECT
RING
IL PROTEASOMA E’ UN COMPLESSO DI MOLTE SUBUNITA’ ORGANIZZATE IN ANELLI EPTAMERICI
ALFA
BETA
ALFA
ARCHEOBATTERI
NEGLI EUCARIOTI:
26S --> Subunità catalitiche (20S) proteasi Subunità regolative (19S) ATPasi unfoldasi
IL PROTEASOMA E’ UNA IDROLASI
Idrolasi a nucleofilo N-terminale (treonina). Anche altre attività proteolitiche (proteasi a serina) Ampia specificità Sintetizzata come zimogeno (nella maggior parte dei casi).
STADI DELLA DEGRADAZIONE PROTEICA SUL PROTEASOMA
ALCUNI ESEMPI DEL RUOLO BIOLOGICO DEL SISTEMA
UBIQUITINA PROTEASOMA
LE CICLINE SONO PROTEINE CHE REGOLANO IL CICLO CELLULARE
APC (anaphase promoting complex) è una UBIQUITINA LIGASI specifica per la ciclina M
INGRESSO IN ANAFASE
UBIQUITINA ED APOPTOSI
PRODUZIONE DI PEPTIDI ANTIGENICI
LA SCELTA TRA FOLDING E DEGRADAZIONE E’ MEDIATA DA FATTORI SPECIFICI
Questi fattori posseggono siti di legame sia alle chaperonine che al
proteasoma (e/o attività ubiquitina ligasi)
SE IL CONTROLLO DI QUALITA’ NON FUNZIONA………
LA VIA UBIQUITINA-PROTEASOMA OFFRE ANCHE MOLTE POSSIBILITA’ REGOLATIVE
CICLO CELLULARE RISPOSTA INFIAMMATORIA PRESENTAZIONE ANTIGENI
ALTERAZIONI: TUMORI, MALATTIE EREDITARIE
IL SISTEMA UBIQUITINA E’ ANCORA PIU’ COMPLESSO…………
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