La Lettre du Rhumatologue L’hypophosphatasie (HPP), une maladie génétique rare et de sévérité variable • Ostéopathie congénitale secondaire à une mutation inactivante du gène codant pour l’iso-enzyme (tissu non spécifique) de la phosphatase alcaline (ou TNSALP) – Des centaines de mutations sont connues à ce jour avec des formes autosomiques dominantes et des formes récessives • Cette mutation inactivante de la phosphatase alcaline entraîne une accumulation extracellulaire du pyrophosphate inorganique avec – Des troubles de la minéralisation des os et des dents, – Une chondrocalcinose – Des atteintes extra-osseuses ( neurologiques dont épilepsie, respiratoires par déformation thoracique) D'après Whyte M et al., Ann NY Acad Sci 2010;1192:190-200 Anomalies des métaphyses, incurvation des diaphyses, fissures spontanées surtout des métatarses et des fémurs de consolidation très lente
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L’ hypophosphatasie (HPP), une maladie génétique rare et de sévérité variable
L’ hypophosphatasie (HPP), une maladie génétique rare et de sévérité variable. D'après Whyte M et al., Ann NY Acad Sci 2010;1192:190-200. - PowerPoint PPT Presentation
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La Lettre du Rhumatologue
L’hypophosphatasie (HPP), une maladie génétique rare et de sévérité variable
• Ostéopathie congénitale secondaire à une mutation inactivante du gène codant pour l’iso-enzyme (tissu non spécifique) de la phosphatase alcaline (ou TNSALP)– Des centaines de mutations sont connues à ce jour avec
des formes autosomiques dominantes et des formes récessives
• Cette mutation inactivante de la phosphatase alcaline entraîne une accumulation extracellulaire du pyrophosphate inorganique avec– Des troubles de la minéralisation des os et des dents, – Une chondrocalcinose– Des atteintes extra-osseuses
( neurologiques dont épilepsie, respiratoires par déformation thoracique)
D'après Whyte M et al., Ann NY Acad Sci 2010;1192:190-200
Anomalies des métaphyses, incurvation des diaphyses, fissures spontanées
surtout des métatarses et des fémurs de consolidation très lente
La Lettre du Rhumatologue
Un nouveau-né sur 100 000 sera atteint d’une forme sévère parfois létale d’hypophosphatasie
• 5 formes cliniques de sévérité variable :– HPP périnatale : létale in utero ou rapidement à la naissance– HPP du nourrisson : avant 6 mois, troubles du développement et rachitisme
sévère– HPP pédiatrique : troubles de la marche, douleurs, rachitisme– HPP de l’adulte : âge moyen de la vie, souvent fractures de contrainte ne
cicatrisant pas avec édentation précoce et notion de rachitisme dans l’enfance – Odontohypophosphatasie : atteinte dentaire isolée sans signe radiologique
ou d’ostéomalacie
➜ Mortalité des formes périnatales et du nourrisson : de 58 à 100 % à 1 an
D'après Whyte M et al., Ann NY Acad Sci 2010;1192:190-200
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Extrême variabilité de la gravité de l’expression clinique de l’hypophosphatasie : série de 174 enfants (1)
• Étude rétrospective sur 25 ans de 174 enfants atteints d’hypophosphatasie (la mutation TNSALP a été retrouvée chez 105 des 107 enfants testés)– 13 survivants de forme du nourrisson, – 96 enfants atteints de forme pédiatrique (58 sévères, 38 légères), – 65 formes odontologiques, – aucun n’était un survivant d’une forme péri-natale ou porteur sain.
• Le signe clinique le plus fréquent est la perte prématurée des dents de lait avant l’âge de 5 ans avec en moyenne perte de– 4 dents pour la forme odontologique– 6 dents pour la forme pédiatrique légère– 7 dents pour la forme pédiatrique sévère– 9 dents pour la forme du nourrisson
ASBMR 2014 – D'après Whyte M et al., abstract FR0436, actualisé
La Lettre du Rhumatologue
Extrême variabilité de la gravité de l’expression clinique de l’hypophosphatasie : série de 174 enfants (2)
• Tous les paramètres mesurés (taille, poids, nombre et perte prématurée de dents, force musculaire, DMO basse) sont de plus en plus anormaux au fur et à mesure de la sévérité de l’HPP
ASBMR 2014 – D'après Whyte M et al., abstract FR0436, actualisé
Series1
-4
-3
-2
-1
0
1
2
3
Tai
lle
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sco
re
Odonto
Forme légèreenfance
Forme sévèreenfance
Nourrisson
p = 0,996 p = 0,0005 p = 0,0482
Series1
-3
-2
-1
0
DM
O z
-sco
re
DMO rachis z-score (ajusté selon âge de taille)
n =
7
Odonto
Forme légère
enfance
Forme sévère enfance Nourrisson
n =
35n =
27 n =
33
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L’hypophosphatasie n’est plus orpheline : enzymothérapie de substitution par asfotase alpha
• L’asfotase alpha est une phosphatase alcaline (TNSALP) recombinante humaine
• Cette protéine de fusion est administrée par voie sous-cutanée
• Une étude préliminaire ouverte avait rapporté l’expérience d’asfotase alpha pendant au maximum 1 an chez 11 enfants âgés de moins de 3 ans atteints de forme sévère à risque létal d’HPP avec – une cicatrisation des lésions osseuses – une amélioration de la minéralisation osseuse prouvée
par radiographies– une amélioration de la fonction pulmonaire, de la fonction physique et
du développement
D'après Whyte M et al., New Engl J Med 2012;366:904-13
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Effets soutenus à 3 ans de l’asfotase alpha sur le rachitisme, la fonction physique et les douleurs au cours de l’HPP sévère à haut risque létal (1)
• Il s’agit de la phase d’extension de l’étude ouverte princeps publiée en 2012
• Douze des 13 patients ont reçu 3 ans de traitement par asfotase alpha, jusqu’à 6 mg/kg/semaine en SC (comparés à des enfants d’une série historique suivis pendant 2 ans)
• A 3 ans– Amélioration de la fonction physique (test de marche de 6 minutes et tests
de force et de mobilité)– Nette amélioration du handicap, des scores de douleur et de la taille
ASBMR 2014 – D'après Madson K et al., abstract 1081 et Whyte M et al., abstract FR0435, actualisés
Z-score de Taille couchée/taille debout : variation moyenne/inclusion
PatientsZ-score baseline
Z-score à 3 ans
1 -2,1 -2,4
2 -3,6 -1,3
3 -9,2 -8,6
4 -3,1 –
5 -2,9 -4,3
6 -5,7 –
7 -0,7 -4,3
8 -4,5 -2,3
9 -3,7 -0,4
10 -5,2 -2,5
11 -4,8 -0,7
La Lettre du Rhumatologue
Effets soutenus à 3 ans de l’asfotase alpha sur le rachitisme, la fonction et les douleurs au cours de l’HPP sévère à haut risque létal (2)
• Amélioration significative du rachitisme pendant les 6 premiers mois avec un effet soutenu démontré en radiographie à 3 ans (p = 0,0078 versus série historique)
• La plupart des effets indésirables ont été des réactions légères à modérées au site d’injection
• Des anticorps anti-asfotase sont apparus chez les 12 enfants, dont 2 neutralisants mais sans impact sur l’efficacité
➜ Effet rapide et soutenu à 3 ans de l’asfotase alpha sur le rachitisme, la fonction, la douleur avec réduction du handicap
ASBMR 2014 – D'après Madson K et al. ASBMR 2014 Abst 1081 et Whyte M Poster FR0435 actualisé actualisé
Délai/inclusion Inclusion 1 an 2 ans 3 ans
La Lettre du Rhumatologue
Asfotase alpha dans l’hypophosphatasie sévère à risque létal de l’enfant : effet sur la survie
• Étude comparative de survie des enfants HPP de forme périnatale ou infantile – Traitement : enfants traités par asfotase dans les 2 études
de phase 2 en cours à ce jour (n = 37)– Historique: contrôle d’une série historique appariés pour l’atteinte
thoracique rachitique, l’insuffisance respiratoire et l’épilepsie (n = 48)
• Les critères analysés sont : – Critère principal : survie globale– Critère secondaire : survie sans ventilation mécanique
• En comparaison à la série historique, l’asfotase améliore la survie globale (p < 0,0001) et la survie sans ventilation mécanique (p < 0,0001)
ASBMR 2014 – D'après Whyte M et al., abstract 1097, actualisé
Courbe de survie globale (Kaplan-Meyer) des hypophosphatasies pédiatriques à haut-risque létal
Asfotase alfaSérie historique contrôle
p < 0,0001
ASBMR 2014 – D'après Whyte M et al., abstract 1097, actualisé
➜ Amélioration de la survie globale et de la survie sans ventilation mécanique des hypophosphatasies pédiatriques à haut-risque létal traitées par asfotase alpha