Referat KortikosteroidDavid Dwiadiputra Hartanto (406138086)
BAB IPENDAHULUAN
1.1 Latar BelakangMeskipun hormon adrenokortikotropin (ACTH) dan
adrenokortikosteroid (kortikosteroid) berasal dari kelenjar yang
berlainan, dalam hal ini akan dibicarakan bersama karena fungsi
fisiologik dan efek farmakologiknya sangat berhubungan. Juga
dibicarakan beberapa analog sintetiknya dan beberapa senyawa yang
dapat menghambat biosintesis kortikosteroid.Fungsi fisiologik
kelenjar adrenal yang penting dikenal sejak tahun 1855 ketika
Addison melihat gejala klinik pasien dengan kerusakan kelenjar
tersebut, yang kemudian disebut sebagai Addison Disease. Bagian
korteks mengeluarkan hormon-hormon steroid yaitu glukokortikoid
(kortisol dan kortikosteron oleh zona fasikulata) dan
mineralokortikoid (aldosteron oleh zona glomerulosa) yang efeknya
berlainan. Hormon kortisol dan kortikosteron terutama berpengaruh
pada metabolisme karbohidrat, sedangkan aldosteron pada
keseimbangan air dan elektrolit yaitu kemampuannya meretensi
natrium. Steroid lain yang dihasilkan adalah dehydroepiandrosterone
(DHEA) dan bentuk sulfatnya (DHEAS) yang merupakan androgen adrenal
utama yang lemah, berubah di perifer menjadi testosteron,
dehidrotestosteron, estradiol, estron. Androgen adrenal adalah
sumber utama estrogen pada menopause dan gangguan fungsi ovarium
pada usia muda.Cushing (1932) menemukan gejala hiperkoi- isme
akibat hipersekresi kortikosteroid. Gejala tersebut dikenal sebagai
sindrom Cushing. Pas penggunaan kortikosteroid yang berlebihan
gejala yang sama akan muncul.
BAB IITINJAUAN PUSTAKA2.1 Korteks Adrenal
Sherhood edisi 7
Sekitar 80% kelenjar adrenal terdiri dari korteks yang tersusun
dari tiga lapisan, yaitu zona glomerulosa, zona fasikulata, dan
zona retikularis. Korteks adrenal menghasilkan bermacam macam
hormone adrenokorteks yang semuanya adalah steroid dan berasal dari
preursor yang sama, yaitu kolesterol. Berdasarkan efek primernya
steroid adrenal dapat dibagi menjadi tiga kategori: (1)
mineralokortikoid (terutama zona glomerulosa), terutama aldosterone
yang mempengaruhi keseimbangan mineral, (2) glukokortikoid
(terutama zona fasikulata), terutama kortisol, yang berperan
penting dalam metabolism glukosa serta metabolisme lemak dan
protein. (3) hormone seks yang identic atau serupa dengan yang
dihasilkan oleh gonad (testis pada pria dan ovarium pada
wanita).
2.1 Adrenokortikotropin (ACTH)2.1.1 Biosintesis, dan pengaturan
sekresiACTH merupakan suatu rantai lurus polipeptida, yang pada
manusia terdiri dari 39 asam amino. Pada keadaan basal kecepatan
sekresi ACTH diatur oleh mekanisme umpan balik negatif hormon
korteks adrenal (terutama kortisol) dalam darah. Pada defisiensi
hormon korteks adrenal ini, misalnya pada pasien Addison, produksi
dan sekresi ACTH akan meningkat. Pengaturan sekresi ACTH juga
diatur olah corticotropin releasing hormone (CRH) yang diproduksi
di hipotalamus (median eminens). CRH sampai ke hipofisis anterior
melalui pembuluh darah portal hipotalamohipofisis. Gambar di bawah
ini memperlihatkan hubungan antara hipotalamus, adenohipofisis dan
kelenjar adrenal. Produksi androgen dan aldosteron oleh korteks
adrenal hanya sedikit dipengaruhi ACTH, dan sebaliknya kedua hormon
tersebut tidak mempengaruhi sekresi ACTH.Sekresi ACTH juga
dipengaruhi oleh ber- bagai rangsang saraf yang sampai pada median
eminens hipotalamus melalui serabut aferen dan menyebabkan
pengeluaran CRH. Sebagai contoh, rangsangan pada reseptor rasa
nyeri diteruskan ke saraf aferen perifer dan traktus
spinotalamikus, akhirnya sampai pada median eminens hipotalamus dan
menyebabkan sekresi CRH yang kemu- dian dialirkan ke adenohipofisis
yang kemudian melepas ACTH. Reaksi emosi (takut, marah, cemas)
melalui saraf aferen yang menuju ke hipotalamus juga dapat
merangsang sekresi hormon korteks adrenal. Mungkin ini dapat
menjelaskan mengapa orang yang sering dilanda emosi cen- derung
menderita iritasi lambung, karena pada pemberian hormon
kortikosteroid sering ditemukan efek samping iritasi lambung.Kadar
kortisol darah dalam keadaan basal mengalami alun (variasi)
diurnal, yaitu pada pagi hari paling tinggi sedangkan pada malam
hari paling rendah. Mungkin alun diurnal ini secara tidak langsung
berhubungan dengan aktivitas individu. Pengobatan menggunakan
kortikosteroid sekali sehari dilakukan meniru keadaan fisiologis
ini, yaitu dengan pemberian obat pada pagi hari.
Sherwood, Human physiology edition 7th(6)
2.1.2 Mekanisme KerjaSetelah ACTH bereaksi dengan reseptor
hormon yang spesifik di membran sel korteks adrenal, terjadi
perangsangan sintesis adrenokortikosteroid pada jaringan target
tersebut melalui peningkatan aktivitas adenil-siklase sehingga
terjadi peningkatan sintesis siklik-AMP. Tempat kerja siklik-AMP
pada steroidogenesis ialah pada proses pemecahan rantai cabang
kolesterol dengan oksidasi, proses ini menghasilkan pregnenolon
(Gambar 32-2).Pengaruh ekstra-adrenal ACTH antara lain dapat
dilihat pada warna kulit kodok yang diisolasi. Hormon ini dapat
menyebabkan warna kulit tersebut menjadi lebih hitam. Hal ini
mungkin disebab- kan karena pada hewan gugus asam amino ke-1 sampai
ke-13 identik dengan gugus asam amino yang terdapat pada a-MSH
(melanocyte-stimulating hormone). Pada manusia hiperpigmentasi
akibat ACTH dapat terjadi pada penyakit Addison karena adanya
aktifitas a-MSH intrinsik pada ACTH.
2.1.3 FarmakokinetikACTH tidak efektif bila diberikan per oral
karena akan dirusak oleh enzim proteolitik dalam saluran cema. Pada
pemberian IM, ACTH diabsorpsi dengan baikSetelah pemberian IV, ACTH
cepat meng- hilang dari sirkulasi; pada manusia masa paruhnya
kira-kira 15 menit. ACTH yang ditemukan dalam urin tidak mempunyai
aktivitas biologis yang ber- arti. Ini menunjukkan bahwa hormon
tersebut mengalami inaktivasi di jaringan.Besarnya efek ACTH pada
korteks adrenal tergantung dari cara pemberiannya. Pemberian infus
ACTH 20 unit terus menerus selama waktu yang bervariasi dari 30
detik sampai 48 jam, menyebabkan sekresi adrenokortikosteroid yang
linier sesuai dengan waktu infus. Bila ACTH diberikan secara IV
cepat, sebagian besar hormon ini tidak akan bekerja pada korteks
adrenal.Saat ini ada ACTH sintetik yang lebih terpilih untuk
pemakaian klinik yaitu kosintropin.
2.1.4 IndikasiACTH banyak digunakan untuk membedakan antara
insufisiensi adrenal primer dan sekunder. Pada insufisiensi primer
kelenjar adrenal mengalami gangguan, sehingga pemberian ACTH tidak
akan menyebabkan peninggian kadar kortisol dalam darah. Sebaliknya,
pada insufisiensi sekunder gangguan ter- letak di kelenjar
hipofisis, sehingga pemberian ACTH akan menyebabkan peninggian
kadar kortisol darah.Dahulu ACTH sering digunakan untuk meng- obati
insufisiensi adrenal dan penyakit nonendokrin lain yang memerlukan
glukokortikoid, tetapi hasil- nya kurang dapat dipercaya dan kurang
menye- nangkan bila dibandingkan dengan pemakaian kortikosteroid.
Pemberian ACTH juga akan me- rangsang sekresi mineralokortikoid
sehingga dapat menyebabkan retensi air dan elektrolit. Berbeda
dengan pemberian glukokortikoid, penggunaan ACTH menyebabkan
jaringan memperoleh bukan hanya glukokortikoid, tetapi juga
mineralokortikoid dan androgen. Karena alasan tersebut di atas,
ACTH jarang digunakan untuk pengobatan yang bertujuan mendapatkan
efek glukokortikoid.ACTH sekarang ini masih digunakan antara lain
untuk mengatasi : neuritis optika, miastenia gravis, dan sklerosis
multipel.
2.1.5 Efek SampingACTH dapat menyebabkan timbulnya ber- bagai
gejala akibat peningkatan sekresi hormon korteks adrenal. Selain
itu hormon ini dapat pula menyebabkan reaksi hipersensitivitas,
mulai dari yang ringan sampai syok dan kematian. Reaksi ter- hadap
kosintropin lebih jarang terjadi. Peningkatan sekresi
mineralokortikoid dan androgen menyebabkan lebih sering terjadi
alkalosis hipokalemik (akibat retensi Na) dan akne bila
dibandingkan dengan pemberian kortisol sintetik.
2.1.6 SediaanKortikotropin USP, larutan steril untuk pemakaian
IM atau IV. Sediaan ini berasal dari hipofisis
mamalia.Kortikotropin repositoria, merupakan larutan ACTH murni
dalam gelatin untuk suntikan IM atau SK, dengan dosis 40 unit,
diberikan sekali sehari.Kortikotropin seng hidroksida USP, suspensi
untuk pemberian IM. Diberikan sekali sehari dengan dosis 40
unit.Kosintropin, peptida sintetik yang dapat diberikan IM atau IV,
dosis 0,25 mg ekuivalen dengan 25 unit.
2.2 Adrenokortikosteroid dan analog sintetiknyaDalam hal
pengobatan kortikosteroid sistemik akan dibahas lebih khusus kepada
penggunaan glucokortikoid karena kegunaannya dalam terapi
dermatologis, karena sifatnyayang immunosuppressive dan
antiinflamasi
Glukokortikoid Sistemik2.2.1 Mekanisme KerjaGlukokortikoid utama
yang natural adalah kortisol (hydrocortisone). Kortisol disintesis
dari kolesterol dari korteks adrenal. Normalnya, kurang dari 5
persen kortisol yang bersikulasi tak terikat; kortisol yang bebas
ini adalah kortisol yang aktif. Sisanya adalah yang tidak aktif
karena terikat dengan kortisol binding globulin (transkortin) atau
dengan albumin. Kortisol disekresi 10 20 mg per hari dengan irama
diurnal sekitar jam 8 pagi. Waktu paruhnya adalah 90 menit.
Kortisol dimetabolisme oleh hati. Kortikosteroid bekerja dengan
mempengaruh kecepatan sintesis protein. Molekul hormon memasuki sel
melewati membran plasma secara difusi pasif. Hanya di jaringan
target hormon ini bereaksi dengan reseptor protein yang spesifik
dalam sitoplasma sel dan membentuk komplek reseptor-steroid.
Kompleks ini mengalami perubahan konformasi, lalu bergerak menuju
nukleus dan berikatan dengan kromatin. Ikatan ini menstimulas
transkripsi RNA dan sintesis protein spesifik Induksi sintesis
protein ini yang akan menghasilkan efek fisiologik steroid.Pada
beberapa jaringan, misalnya hepar hormon steroid merangsang
tranksripsi dan sintesis protein spesifik; pada jaringan lain,
misalnya sel limfoid dan fibroblast, hormon steroid merangsang
sintesis protein yang sifatnya menghambat atau toksik terhadap
sel-sel limfoid, hal ini menimbulkan efek katabolik.2.2.2
FarmakokinetikKetika hydrocortisone diberikan dalam dosis sedang ke
besar, efek mineralokortikoidnya dapat merusak karena itu analog
sintetik dari kortisol sedang dikembangkan untuk menghasilkan efek
antiinflamasi dan sedikit retensi sodium2.2.3 Indikasi Timbulnya
vesikel yang banyak dan serius (blistering), seperti pada penyakit
pefigus, pemfigoid bulosa, herpes gestational, epidermolysis
bullosa acquista, erythema multiforme, TEN) Penyakit jaringan ikat
(Dermatomiositis, SLE, relapsing polychondritis) Vaskulitis
Urticaria/AngiooedemGlukokorikoid kerja cepat digunakan pada kasus
dermatitis yang berat; Dermatitis kontak Dermatitis alergi
Photodermatitis EritrodermaPenggunaan pada dosis rendah pada kasus
kasus tidak respon pada terapi koservatif. Acne dan
histutismePenggunaan yang masih kontroversial Erythema nodosum
Lichen planus Discoid lupus erthematosa2.2.4 Dosis dan Cara
PakaiSistemik glukokortikoid dapat diberikan secara intralesi,
oral, intramukular, dan intravena. Pemberiannya disesuaikan dengan
penyakit yang sedang diatasi. Glukokortikoid seacara intralesi
memungkinkan pemberikannya langsung ke tempat lesi. Ada beberapa
kekurangan penggunaan seacara intramuskular yang dikarenakan
absorbsi yang tak menentu dan kurangnya pengendalian dosis. Karena
kenalog memiliki masa aktif yang lebih panjang dari prednisone,
maka akan ada lebih banyak kemungkinan terjadinya efek samping
termasuk supresi hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) dan myopathy.
Ketika oral glukokortikoid diberikan, prednisone adalah yang paling
sering dipilih. Glukokortikoid biasanya diberikan setiap hari atau
dua hari sekali meskipun pada penyakit yang akut dosis harian yang
terbagi dapat diberikan. Dosis inisial sehari untuk mengontrol
penyakit biasanya berkisar dari 2.5mg sampai beberapa ratus
milligram perharinya. Glukokortikoid yang diguakan kurang dari 3
sampai 4 minggu dapat dihentikan tanpa tapering off. Dosis rendah
dari kortikosteroid kerja cepat dapat diberikan pada saat dua hari
sekali saat pagi untuk meminimalkan efek samping (sekitar jam 8
pagi), HPA aksis hanya sedikit tersupresi dengan penggunaan
demikian. Kadar rendah glukokortikoid saat malam hari menyebabkan
terjadinya sekresi normal dari ACTH. Prednisone dosis rendah (2.5
5mg)saat waktu tidur sudah digunakan untuk mensupresi kelenjar
adrenal dalam kasus akne dan hirsutisme yang disebabkan oleh
kelainan dari kelenjar adrenal.Intravena glukokortikoid digunakan
pada dua situasi; situasi yang pertama adalah pada pasien yang
sedang sakit akut dan pasien yang sedang menjalani operasi
sedangnkan situasi yang satu lagi adalah pada pasien yang mengalami
penyakit tertentu seperti resistant pioderma gangrenosum, pemphigus
yang parah, sistemik lupus eritematos yang berat.(2)2.2.4 Terapi
InisialSebelum terapi dimulai, keuntungan dan efeksamping dari
glukokortikoid perlu ditimbang timbang. Perlu juga dipikirkan
apakah ada terapi alternative terutama untuk pengobatan jangka
panjang. Penyakit yang sudah ada juga harus dipikirkan seperti
diabetes, hipertensi, dan osteoporosis.(2)Nama PenyakitMacam
Kortikosteroid dan Dosisnya Sehari
Dermatitis Eruspsi alergi obat ringanSindrom Stevens Johnson
berat dan NETEritoderma Reaksi lepraLupus eritematosa
diskoidPemfigoid bulosa Pemfigus vulgarisPemfigus foliaseusPemfigus
ertematosaPsoriasis pustulosaReaksi Jarish-HerxheimerPrednison 4x5
mg atau 3x10 mgPrednison 3x10 mg atau 4x10mgDexametason
6x5mgPrednison 3x10 mg atau 4x10mgPrednison 3x10 mgPrednison 3x10
mg Prednison 40-80 mgPrednison 50-150 mgPrednison 3x20 mgPrednison
3x20 mgPrednison 4x10 mgPrednison 20-40 mg
Buku penyakit kulit dan kelamin2.2.4 Faktor Resiko dan
Pencegahan DietDiet seharusnya menggunakan kalori rendah, lemah,
dan garam, dan tinggi protein, kalium, dan kalsium. Penggunaan
alcohol, kopi, dan nikotin seharusnya diminimalkan. Olahraga
direkomendasikan. Komplikasi GastrointestinalMeskipun ada
kontroversi mengenai apakan glukokortikoid dapat meningkatkan
insiden dari peptic ulcer sebaiknya pasien diberikan profilaksis
untuk mencegahnya dengan menggunakan seperti antasida, H2-reseptor
bloker (cimetidine, ranitidine, nizatidine) atau proton pump
inhibitor (Prilosec atau Prevacid)
2.2.5 Komplikasi OsteoporosisOsteoporosis terkena pada 40% orang
yang menggunakan glukokortikoid terutama pada anak anak, remaja,
dan wanita post-menopausal. Avaskular NekrosisAvascular nekrosis
manifetasinya adalah rasa sakit dan keterbatasan gerak sendi. Hal
ini dikarenakan terjadinya hipertensi intraosseus yang menyebabkan
iskemi tulang dan nekrosis AtherosklerosisGlukokortikoid menambah
parah factor resiko yang berkaitan dengan aterosklerosis seperti
pada arterial hipertensi, resistensi insulin, glukosa intoleran,
hyperlipidemia, dan obesitas sentral. Efek pada anak
anakGlukokortikoid menyebabkan retadarsi pertumbuhan dan
osteoporosis dini. Retardasi pertumbuhan dikarenakan reaksi
langsung dari metabolism sel, efek pada kalsium dan fosfor
metabolism, dan mengurangnya sekresi growth hormone Supresi
Hipotalamus-Pituitary-Adrenal AxisHPA axis secara cepat terjadi
supresi setelah penggunaan glukokortikoid. Namun jika terapi hanya
satu sampai tiga minggu perbaikannya akan terjadi secara cepat.
Jika lebih lama lagi, HPA aksis bisa tersupresi sampai satu tahun
setelah terapi dihentikan
TempatMacam efek samping
1. Saluran cerna
2. Otot3.Susunan saraf pusat
4. Tulang
5. Kulit
6. Mata7. Darah8. Pembuluh darah9.Kelenjar adrenal bagian
kortek10. Metabolisme protein, KH dan lemak11. Elektrolit
12. Sistem immunitasHipersekresi asam lambung, mengubah proteksi
gaster, ulkus peptikum/perforasi, pankreatitis, ileitis regional,
kolitis ulseratif.Hipotrofi, fibrosis, miopati
panggul/bahu.Perubahan kepribadian (euforia, insomnia, gelisah,
mudah tersinggung, psikosis, paranoid, hiperkinesis, kecendrungan
bunuh diri), nafsu makan bertambah.Osteoporosis,fraktur, kompresi
vertebra, skoliosis, fraktur tulang panjang.Hirsutisme, hipotropi,
strie atrofise, dermatosis akneiformis, purpura,
telangiektasis.Glaukoma dan katarak subkapsular posteriorKenaikan
Hb, eritrosit, leukosit dan limfositKenaikan tekanan darahAtrofi,
tidak bisa melawan stres
Kehilangan protein (efek katabolik), hiperlipidemia,gula
meninggi, obesitas, buffalo hump, perlemakan hati.
Retensi Na/air, kehilangan kalium (astenia, paralisis, tetani,
aritmia kor)Menurun, rentan terhadap infeksi, reaktivasi Tb dan
herpes simplek, keganasan dapat timbul.
Efek samping kortikosteroid sistemik secara umum(4)
Daftar Pustaka
1. Wolff K, Goldsmith LA, Katz SI, etc. 2006. Fitzpatricks
Dermatology in General Medicine 7th edition. New York :
McGraw-Hill. Page 2102-2105.2. Werth Victoria. 2006. Fitzpatricks
Dermatology in General Medicine 7th edition. New York :
McGraw-Hill. Page 2147-2153.3. Suherman SK, Ascobat P. 2007.
Farmakologi dan Terapi Edisi 5. Jakarta : FKUI. Hal 496-516.4.
Djuanda A. 2013. Ilmu Penyakit Kulit dan Kelamin. Jakarta : FKUI.
Hal 339-341.5. Hamzah M. 2013. Ilmu Penyakit Kulit dan Kelamin.
Jakarta : FKUI. Hal 346-349.6. Sherwood L. 2001. Fisiologi Manusia
dari Sel ke Sistem. Jakarta : EGC. Hal 651-657.
Kepaniteraan Klinik Ilmu Penyakit Kulit dan KelaminRumah Sakit
Umum Dareah KudusFakultas Kedokteran TarumanagaraPeriode 20 Oktober
22 November 2014