İlaç Tasarımında Kuantum Kimya Uygulamaları - I Doç.Dr. Hatice CAN Gebze Yüksek Teknoloji Enstitüsü Fen Fakültesi, Kimya Bölümü Gebze-Kocaeli
İlaç Tasarımında Kuantum Kimya Uygulamaları - I
Doç.Dr. Hatice CANGebze Yüksek Teknoloji Enstitüsü
Fen Fakültesi, Kimya BölümüGebze-Kocaeli
İçerik
• 1. Moleküler Model Oluşturulması
• 2. Geometri Optimizasyonu
• 3. Konformasyonel Tarama
• 4. Hesapsal Kimya Metodları
4.1. Moleküler Mekanikler (MM) 4.2. Semi-Empirikler4.3. Ab-initio4.4. Yoğunluk Fonksiyonel Teorisi
(DFT)
Hesapsal (Computational) Moleküler Model?
Bir molekülün,
*Atomik pozisyonlarının (atomların kartezyan koordinatları, bağ uzunlukları, bağ açıları ve dihedral açıları)
*Moleküler yüzeylerinin (atom pozisyonları ve atom yarıçaplarına bağlı olarak)
*Enerjilerinin (atomik mesafelerin, atom tipleri, bağ düzenlenmelerinden türetilmiş)
matematiksel olarak ifade edilmesidir.
Moleküler Modelleme
• Teorik metodlarla bilgisayar üzerinde moleküllerin özelliklerinin ve davranışlarının hesaplanması ve simüle edilmesidir.
Tarihçe
1. Smith, S. J.; Sutcliffe B. T., (1997). "The development of Computational Chemistry in the United Kingdom". Reviews in Computational Chemistry 70: 271–316.
İlk teorik hesaplamalar 1927’de Walter Heitler & Fritz London
1940’larda bilgisayar ile karmaşık atomik sistemlerin dalga fonksiyonu çözümü
1950’lerde semi-empirik atomik orbital hesaplamaları bilgisayar yardımıyla İngiltere’de yapılmıştır.1
Moleküler Modelleme ile Neler Hesaplanabilir?
Moleküler geometri
Moleküllerin geçiş halleri ve enerjileri
Kimyasal reaktivite
IR, UV ve NMR spektrumları
Substrate-enzim etkileşimleri
Self-assembly sistemlerin morfolojik özellikleri
Fizikokimyasal özellikler
Moleküler Modellemenin Uygulamaları
• Termokimyasal Hesaplamalar
• Kinetik Hesaplamalar
• QSAR/QSPR/QSRR
• Host-Guest Sistemleri
• İlaç Tasarımı
• Malzeme Dizaynı
Termokimyasal Hesaplamalar
Oluşum ısısıAtomizasyon ısısıProton afinitesiİyonlaşma potansiyeliAktivasyon enerjisiReaksiyon enerjisiBağ kırılma enerjisi
Kinetik Hesaplamalar
Reaksiyon mekanizmasıTransition state’in bulunması
QSAR/QSPR/QSRR Hesaplamaları
İlaç etkinliği
Toksisite tahmini
Enzim bağlanması
Fiziksel özellik tahmini(erime, donma noktaları vb.)
Kromatografi alıkonma indisleri tahmini
Host-Guest Sistemleri
İlaç-Protein
Zeolit-Reaktant
Sensör-Sens Edilen Molekül
İlaç Tasarımı
Yapısını bilinen ilaçları daha etkin kılmakYapısı bilinmeyen yeni bir ilaç molekülüİlaç etkinlik mekanizmasının aydınlatılması
Malzeme Dizaynı
Optik, manyetik, termo-elektrik iletkenlikMekanikTribolojikKatalitik özelliklerAdsorplama
Endüstriyel Uygulamaları
İlaç Tasarımı ve GeliştirilmesiHastalık Tanısı
Hastalığa sebepolan proteinin eldesi
(2-5 yıl)
Sorumlu proteine aitetkili ilaç bulma
(2-5 yıl)
Klinik öncesi testler(1-3 yıl)
Fomülasyon &Üretim
İnsan üzerinde denemeler(2-10 yıl)
USA-FDA onayı(2-3 yıl)
Doğru teknikler kullanılırsa deneysel sonuçlarla uyumlu veriler elde edilir.
Avantajlar
Tehlike arzetmez Zamandan ve maddi kaynaklardan tasarruf Daha hızlı ve kolay veri elde edilmesi
Dezavantajları
Yanlış yöntem hata getirir Teorinin getirdiği sınırlamalar Her yöntem her moleküle uymamaktadır
Moleküler Modelleme
Moleküler Modelleme Basamakları
1. Moleküler Model Oluşturulması
2. Geometri Optimizasyonu
3. Moleküle ya da reaksiyona ait özelliklerin hesaplanması
1. Moleküler Model Oluşturulması
Moleküle ait yapının programa tanıtılması için:
a) Kartezyen Koordinatları
Atomların x,y,z, koordinat eksenindeki pozisyonları kullanılarak molekül tanımlanır.
b) Internal Koordinatlar Molekülün geometrisi Z-matrisi tipindeki bir matrisle ifade
edilebilir.Bu matriste atomların pozisyonları, atom numarası, bağ uzunluğu, bağ açısı ve dihedral açısı ifade edilir.
Bu koordinantları pratik olarak programa girilebilmek için Grafiksel Kullanıcı Arayüz “Graphical User Interface, GUI” kullanılır. GUI aracılığıyla molekülün geometrisi ekrana çizilerek programa tanıtılır.
Moleküler Modelleme Basamakları
1. Moleküler Model Oluşturulması
a) Kartezyen Koordinatları
Moleküler Modelleme Basamakları
Moleküler Modelleme Basamakları
1. Moleküler Model Oluşturulması
b) Internal Koordinatlar
Örnek: Formaldehitin z-matrisinin oluşturulması
*K. Takagi and T. Oka, "Millimeter wave spectrum of formaldehyde", J. Phys. Soc. Japan, 18 (1963) 1174.
Bağ uzunlukları (Å)C--O 1.208
C-H 1.116
Bağ açıları (derece) H-C-O 121.8
H-C-O-H 180.0
Moleküler Modelleme Basamakları2. Geometri Optimizasyonu
geometri optimizasyon=enerji optimizasyon=enerji minimizasyon
Minimum enerjili stabil moleküler yapı (konfigürasyon)
Geometri optimizasyonu sırasında moleküler yapıda:
Bağ uzunlukları
Bağ açıları optimize edilerek değerleri değişir.
Dihedral açıları
2. Geometri Optimizasyonu
Geometri optimizasyonu sırasında molekül yapısında meydana gelen değişiklikler (molekülün konformasyonu) ve mevcut geometriye karşılık gelen molekülün toplam enerjisi, o molekülün “Potensiyel Enerji Yüzeyi” (Potential energy Surface, PES)’ni oluşturur.
Optimizasyon başlamadan önce GUI kullanılarak oluşturulan molekül geometrisi dengede olmayan yani stabil olmayan bir yapıdır. Geometri optimizasyonu, bu yapının geometrik parametrelerini (bağ uzunlukları, bağ açıları ve dihedral vb…) değiştirerek moleküler sistemin enerjisini minimum hale getirecek şekilde matematiksel bir prosedürün uygulanmasıdır.
Geometrik parametrelerin (bağ uzunlukları, bağ açıları ve dihedral vb…) değiştirilmesi atomaların hareket ettirilmesi ile gerçekleşir.
Moleküler Modelleme Basamakları
2. Geometri Optimizasyonu
• Potensiyel Enerji Yüzeyi (PEY)
PEY, bütün mümkün atomik düzenlenişler üzerinden atomlar topluluğunun potansiyel enerjisi yoluyla belirlenen çok boyutlu yüzeydir. N atomdan oluşan bir sistemin potansiyel enerji yüzeyi 3N-6 tane koordinat boyutuna sahip olacaktır. Bu boyut sayısıkartezyen uzayın üç boyutlu olmasının bir sonucudur. PEY, bağuzunlukları, açılar ve torsiyon açıları cinsinden yani iç koordinatlar ile tanımlanabilir.
Farklı molekül geometrilerinin molekül enerjisi üzerindeki etkisi, moleküle ait (PEY)’lerinin incelenmesi ile görülür. Molekülün enerjisi, çekirdeklerinin konumlarının bir fonksiyonudur.
Moleküler Modelleme Basamakları
2. Geometri OptimizasyonuPotensiyel Enerji Yüzeyi (PEY)
Moleküler Modelleme Basamakları
PEY üzerinde özellikle incelenen noktalar en uygun moleküler yapılara karşılık gelen yerel minimumlar (local minimum), tüm PEY üzerindeki en düşük enerjili nokta olan global minimumlar (global minimum) ve geçiş yapısına karşılık gelen eyer noktalarıdır (saddle point). Eyer noktaları minimumları birleştiren yollar üzerindeki en düşük enerjili bariyerlerdir ve dolayısıyla geçişdurumları ile doğrudan ilgilidirler.
Siklohegzanın PEY’i
Local maxima
Global minimum
Global maxima
Local minima
2. Geometri Optimizasyonu
Bir molekülün özelliklerini hesaplamak için moleküler geometriyi çok iyi tanımlamak bunun için de PEY üzerinde minimumlara karşılık gelen noktaların koordinatlarını bulmak gereklidir. PEY üzerinde minimum aramaya karşılık gelen bu işlem geometri optimizasyondur. Geometri optimizasyonu başlangıç geometrisindeki moleküler yapı ile başlar ve optimizasyon süreci boyunca PEY’i tarar.
• Bunun için ilk olarak Ep potansiyel enerji, X1m, X2
m,…. minimum enerjili noktalara karşılık gelen konumlar olmak üzere gradyan vektörü g
Moleküler Modelleme Basamakları
2. Geometri Optimizasyonu
Sonraki adımda ise gradyan vektörünü sıfır yapan noktalara ulaşılmalıdır. Bu noktalar minimum enerjili durumlara karşılık gelir.
g = (0,0,...)PEY üzerindeki bir noktada enerji ve gradyan hesabı yapıldıktan sonra bir sonraki adımda gidilecek yöne karar verilir. Çoğu optimizasyon algoritması enerjinin konuma gore ikinci türevi olan kuvvet sabitlerinden oluşan Hessian matrisi de hesaplar.Kuvvet sabitleri yüzey eğriliğini tanımladıkları için sonradan gidilecek yön ile ilgili bilgi içerirler. Optimizasyon, kuvvetin sıfır olduğu noktaya yakınsandığında süreç tamamlanmış olur. Geometri optimizasyonunda en sık kullanılan üç yöntem;
1. Basamaklı İniş (Steepest Descent)2. Eşlenik Gradyan (Conjugte Gradient)3. Newton-Raphson yöntemleridir.
Moleküler Modelleme Basamakları
Konformasyon Analizi
• Konformasyon Nedir?Bir molekülde sadece sigma bağı (tek bağ) etrafında dönmeler vardır.Sigma bağı etrafında grupların dönmesinden meydana gelen geçici molekül şekillerine molekülün konformasyonlarıdenir. Grupların sigma bağı etrafında dönmeleri sonucu molekülün uğradığı enerji değisiminin analizine ise konformasyon analizi denir.
Moleküllerin farklı konformasyonları onların farklı özellikler göstermesine sebep olabilir. Örneğin bir biyomolekülün bir fonksiyonu için o molekülün berlirli bir konformasyonda bulunması gerekir. Buda genellikle düşük enerjili konformasyonlarıdır.
Büyük biyomoleküllerin düşük enerjili haldeki konformasyonlarınıbulmak için konformasyonel analiz yapmak gerekir.
Konformasyon Analizi
Etanın Konformasyon Analizi
Hesapsal Kimya Metotları
Moleküler Mekanik
Klasik mekaniğin moleküllere uygulanmasıyla yapılan hesapsal yöntemler moleküler mekanik hesaplamalardır. Bu yöntemde atomlar küreler olarak düşünülür ve kütleleri elementlerin türüne bağlıdır. Bu yöntemde kimyasal bağlar ise yaylar olarak ele alınır ve bağların tekli, ikili, üçlü olmasına göre yayların sertliği değişir. Moleküllerde birbirine bağlı atomlar arasında farklı kuvvetler olabilmektedir. İtme ve çekmelere sebep olabilecek yükler bulunabilmektedir. Bu da bağ açısı, dihedral açılar gibi değişimlere neden olabilmektedir. Bu tür parametreleri tanımlamak içi deneysel ve teorik metotlar kullanılmaktadır.
Moleküler mekanikte klasik fizikten farklı olarak Kolomb etkileşimleri gibi bazı eşitliklerde kullanılır. Sistemin toplam enerjisini hesaplayabilmek için mümkün olabilecek tüm etkileşimler göz önünde bulundurulmalıdır. Her bir enerji terimini hesaplamada kullanılan eşitliklerin tamamı ve birleştirilmişparametreler kuvvet alanı olarak adlandırılmaktadır. Farklı molekül türleri için geliştirilmiş farklı kuvvet alanları bulunmaktadır.
Moleküler mekanik metodlar hızlı olması sebebiyle özellikle büyük moleküllerin hesaplanmasında oldukça iyi bir metottur. Fakat birçok bileşik çeşidi için elde edilebilecek parametrelerin eksik olmasından dolayı eksiklikleri bulunmaktadır. Bununla birlikte elektronları ve orbitalleri hesaba katmadığı için moleküllerin reaktivitesi ve kimyasal reaksiyonlar üzerinde çalışmalar için uygun değildir.
binlerce atomlu moleküllere, proteinlere
organikler, oligonucleotidler, peptidler, ve sakkaridler(metallo-organikler ve inorganikler)
vakum ve solvent ortamı
sadece temel hale
MD aracılığı ile termodinamik ve kinetik özelliklerin hesaplarında uygulanabilir.
Moleküler Mekanik
Moleküler mekanik çok hızlıdır.
Klasik fizik kanunlarının basit formülasyonlara sahip olması.
Kullanılan kuvvet alanları deneysel verilerle birleştirilmiştir.
Moleküler mekanik bağ yapmayan etkileşimleri belirleyemez.
Elektronik etkileri hesaba katmadığı için.
Moleküler mekanik ilaç tasarımında çok kullanılır.
Kenetlenme (docking) teknikleri moleküler mekaniğe dayanır.
Moleküler Mekanik
Moleküler Mekanik
Moleküler Mekanik
• Moleküler mekanik rutin olarak inorganik, biyolojik ve polimerik sistemlern – Yapı– Dinamik– Yüzey– Termodinamik özelliklerinin incelenmesinde kullanılır.
• Biyolojik aktivite tipleri olan Protein katlanması Enzim katalizi Protein stabilitesi Moleküler tanınma (DNA, protein ve membran komplekslerinde) Konformasyonel değişiklik (biyomoleküler fonksiyonla ilgili) Küçük moleküllerin büyük moleküllere bağlanma enerjilerinin
belirlenmesi Aminoasitlerin pKa’ları konularıyla ilgili hesaplamalarda kullanılır.
Moleküler Mekanik Uygulamaları
Moleküler Mekanik Metodunu İçeren Paket Programlar
HYPERCHEM
AMBER
GAUSSIAN
CHARMM
DL_POLY
GROMACS
LAMMPS
NAMD
XPLOR
Yaygın Kullanılan Kuvvet-Alanları (Force-Fields)
VİZULASYON PROGRAMLARI
MOLEKÜL GÖRÜNTÜLEMESİ İÇİN
GAUSSVIEW
MOLDEN
MOLEKELPYMOL
ECCE
ARGUSLAB
VMDVEGAZZ
DEEPVIEW
DISCOVERY STUDIO
JMOL
PERİYODİK SİSTEMLER İÇİNMATERIALS STUDIO
CRYSTAL MAKER
VMD
TEŞEKKÜRLER