Kolagen

KOLAGÉN V LIEČBE REUMATICKÝCH CHORÔB

M. Stančíková, J.Rovenský, R.Stančík

Národný ústav reumatických chorôb, Piešťany

Kolagény

Kolagény sú základnou bielkovinovou komponentou medzibunkovej hmoty

spojivových tkanív ako sú: chrupky, šľachy, ligamentá, kosť, koža a ďalšie.

Molekuly kolagénu sa ukladajú do supramolekulových štruktúr a dodávajú týmto tkanivám jedinečné biomechanické vlastnosti.Spoločným znakom kolagénov je prítomnosť

trojitej špirály v molekule – -hélixu

Výskyt kolagénu typu I a II

Šlachy Kosť Koža Dentálna hmota Ligamentá Cievy Chrupky ()Intervertebrálne disky Sklovec

50% kolagénu v tele je V kostiach

% pacientov s protilátkamiPočet pacientov

Kolagén typu I Kolagén typu II

RA (31) 13 29

OP (31) 23 30

PD (24) 13 29

OA (18) 5 11

Frekvencia protilátok proti kolagénom u pacientov s reumatickými chorobami

Charriére G a kol., Arthritis Rheum, 31, 1988, s.325-332

Malé dávky natívneho kolagénu typu II (3 µg na potkana), ktoré sa podávajú potkanom per os

opakovane v priebehu 2 týždňov pred imunizáciou významne inhibujú vývoj artritídy.

Podobný účinok majú aj niektoré peptidické fragmentyy kolagénu typu II a kolagén typu I.

U zvierat sa znižuje T-bunková odpoveď aj hladina protilátok proti kolagénu typu II.

Thompson,HSG,Staines,NA. Clin Exp Immunol, 1985;64:581-6

Klinické štúdie s orálnym kol. typu II pri RA

Autor Počet pacientov

Denná dávka Trvanie RA

Výsledky

Trentham, 1993 28 Kol, 31 P 0,1 mg – 1 m, 0,5 mg – 2 m

10 rokov

Sign. < opuch. a stuhnutých kĺbov

Sieper,1996 30/30 Kol, 30 P*

1 alebo 10 mg, 12 týždňov

< 3 roky

ACR 20%, Nebol rozdiel medzi kol. a plac.

Barnett, 1998 217 kol, 57 P 20,100, 500, 2500 g, 6 mes

10 – 13 rokov

Sign. Zlepš. V skupine 20 g – Paulusove krit.

Mc Known,1999 95 kol, 95 P 0,1 mg – 1 mes, 0,5 mg - 5 mes

12 – 14 rokov

ACR 20% Nebol rozdiel medzi kol. a plac.

Barnett, 1996 Otv. Štúdia 10 JRC

0,1 mg – 1 mes, 0,5 mg - 2 mes

4,3 rokov

Redukcia kĺbového skóre 8/10

Klinické štúdie s orálnym kol. typu II pri RA

Autor Počet pacientov

Denná dávka Trvanie RA

Výsledky

Choy 2001 30 Kol, 15 P 0,05, 0,5, 5 mg, 0,5 mg, 6 m

2 rokov

ACR 20%, Signif. zlepšenie v skupine pacientov s 0,5 mg

Ausar 2001

Wei 2009

20 Kol,

326 Kol.,MTX 177

0,5 mg, 12 týždňov

0,1 mg, MTX 10 mg /za týždeň, 24 týždňov

< 3 roky

<3 roky

Sign. zlepšenie klin. parametrov u 90% pacientov.TNF-, RF

ACR- 20, Signif. zlepšenie v obidvoch skupináchACR-50, MTX>Kol.

Multicentrická, dvojito slepá, randomizovaná, kontrolovaná – klinická štúdia III – fáza, s

kolagénom typu II u pacientov s RA• Štúdie sa zúčastnilo 503 pacientov, 326 v kolagénovej

skupinea 177 MTx skupine. • Pacienti v kolagénovej skupine dostávali 0,1 mg

kolagénu typu II (z kuracích chrupiek) a v MTX skupine dostávali jednorázovo 10 mg MTX za týždeň.

• Sledoval sa bolesť, ranná stuhnutosť, počet opuchnutých kĺbov, HAQ, hodnotil pacient aj lekár , ACR-20, a ACR-50.

• Trvanie štúdie 24 týždňov.Wei W, Zhang LL et al . Arthritis Res Ther 11,2009, R180.

Výsledky štúdie• Štúdiu dokončilo 454 pacientov.• V obidvoch skupinách klesla bolesť, stuhnutosť, počet

opuchnutých kĺbov a HAQ hodnotený pacientom aj lekárom.• V MTX skupine klesla sedimentácia a CRP, RF neklesol ani v jednej

skupine.• ACR-20 klesol v 41,55% pacientov v kolagénovej skupine a v

57,86% pacientov v MTX skupine. • ACR-50 kritéria splnilo 16,89% pacientov s kolagénom a 30,82%

pacientov s MTX. Medzi MTX skupinou a kolagénovou skupinou bol signifikantný rozdiel p<0,05 v prospech MTX.

• Výskyv nežiaducich účinkov bol signifikantne menší v kolagénovej skupine p<0,05.

Záver štúdie

• Kolagén typu II je účinný a bezpečný v liečbe RA u ľudí.

• Kolagén II účinkuje kontrolou zápalovej reakcie indukciou orálnej tolerancie.

Natívny kolagén typu I a II pri osteoartróze

Natívny kolagén II v liečbe OA – klinická štúdia

52 pacientov so symptom. gonartrózou

26 pacientov 10 mg kolagénu II vs. 26 pacientov glukozamín HCL + chondroitin sulfát

Crowley DC et al. Safety and efficacy of undenatured type II collagen in the treatment of osteoarthritis of the knee: clinical trial. Int J Med Sci, 2009, 6, 312-321.

Kolagen vs G+C(výsledky)

• WOMAC: Kolagen: po 3. mes. 38% (p<0.005) vs G+C: o 14% (ns.)• VAS: Kolagén: o 40% (p<0.05) vs G+C: o 15,4% (ns)• Lequesne index: Kolagen: o 20% (p<0.05) vs G+C: o 6% (ns.)

Zloženie preparátu Colafit®

• Colafit obsahuje čistý, 99,9% bovinný kryštalický atelokolagén typu I v natívnej nesieťovanej forme, vláknitej štruktúry.

• Obsahuje menej ako 0,1 % nekolagénových bielkovín.

• Jedna dávka preparátu Colafit obsahuje 8 mg kolagénu.

Colafit-klinická štúdia(NÚRCH 1998)

Otvorená, pilotná štúdia

20 pacientov s artrózou kolenného alebo bedr. kĺbu (I.-III.št)

Pacienti užívali jednu kocku Colafitu, t.j.8 mg kolagénu typ I ráno nalačno.

Lequesne index na začiatku, po 3. mes. kontinuálneho užívania preparátu a po následnej 3.mes pauze

10,25

7,45 7,5

0

2

4

6

8

10

12

Pred liečbou Po 3 mesiacoch Po 6 mesiacoch

Lequesnov index

Pred liečbou Po 3 mesiacochPo 6 mesiacoch

p<0,0005 p<0,005

Placebom kontrolovaná, dvojito slepá klinická štúdia s Colafitom u pacientov s

OA kolena

• Realizovaná v NÚRCH Piešťany a na Ortopedickom odd. NFDR Banská Bystrica

• Pacienti so symptomatickou gonartrózou II.-III. št (VAŠ>40mm)

Colafit vs Placebo –klinická štúdia

• I. Colafit: počet pacientov 29 (17 žien, 12 mužov),

1 tobolka (t.j. 8mg kolagén typ I) 1x denne• II. Placebo: 28 pac. (15 žien, 13 mužov)

• Dĺžka štúdie: 3 mesiace + 1 mesiac follow- up

Colafit vs placebo u pacientov s OA kolena

• Sledované parametre:• WOMAC, VAŠ na začiatku, po 3.mesiacoch

užívania štud. lieku liečby a po 4. mesiaci• Verbálne hodnotenie účinnosti pacientom• Bezpečnosť (NÚ)• Spotreba paracetamolu

Relative Womac scores (% of baseline)

0

20

40

60

80

100

120

Day 0 Day 90 Day 120

ColafitPlacebo

*** ***

* * * p<0,001

Relative VAS scores (% of baseline)

0

20

40

60

80

100

120

Day 0 Day 90 Day 120

ColafitPlacebo

*** ***

* * * p<0,001

Výsledky WOMAC COLAFIT: pokles po 3 mesiacoch 38% (p<0,001), po

4 mesiacoch 37% (p<0,001) PLACEBO: pokles po 3 mesiacoch 10% (ns), po 4

mesiacoch 8% (ns) VAŠ COLAFIT: pokles po 3 mesiacoch 41% (p<0,001), po

4 mesiacoch 37% (p<0,001). PLACEBO: pokles po 3 mesiacoch 13% (ns), po 4

mesiacoch 11 (ns). Nežiadúce účinky: Colafit 1, Placebo 0

Kolagen v liečbe osteoartrózy(záver)

Kolagen (typ I aj II) účinný v liečbe OA, v porovnaní s placebom aj G+C

Výborná bezpečnosť & tolerancia, NÚ len v malej miere, nezávažné• Potreba väčších, dlhodobých štúdii

(DMOAD efekt?)

Orálna tolerancia(periférna,mukózna)

Pod pojmom orálna tolerancia rozumieme funkčné zmeny imunitného systému, ku ktorému

dochádza za určitých podmienok po kontakte antigénu so slizničným imunitným systémom

čreva. Orálna tolerancia je imunoregulačný

mechanizmus, ktorý chráni organizmus pred poškodením potravinovými antigénmi.

Vznik orálnej tolerancie vyžaduje:

•Prítomnosť vhodného antigénuAktívnu účasť lymfatického tkaniva asociovaného s črevom (GALT, Gut associated lymphoid tissue):epitelové bunky, intraepitelové lymfocyty, lymfocyty lamina propria črevabunky Peyerových plakov (M-bunky, lymfocyty T a B, dendritické bunky, makrofágy)

Primárne mechanizmy, ktorými sa orálna tolerancia riadi sú:

•Klonová delécia•Anergia•Aktívna bunková supresiaUrčujúcim faktorom pre daný proces je množstvo aplikovaného antigénu

Regulačné T-lymfocity

Dendritické bunky Peyerových plakov predkladajů T-lymfocitom kolagén za vzniku T-reg lymfocitov.

Pre vznik T-reg lymfocitov sú dôležité cytokýny IL-10, TGF-beta, indolamín 2,3 dioxygenáza, kyselina retinová a dalšie imunoregulačné molekuly.

Na indukcii T-reg lymfocitov sa zúčastňujú näjme CD11c+CD11b+DCs a IDO+DCs.

T-reg lymfocytyTreg (CD4+ CD25+), Tr1,Th3

• Regulujú imunitné reakcie pomocou:proti zápalových cytokinov IL-10,

TGF-betamechanizmom priameho kontaktu

bunka + bunkabystander supresiou.

„Bystander“ (nezúčastnená) supresia

Dej, pri ktorom regulačné T-lymfocyty, ktoré vznikajú pri indukcii orálnej

tolerancie na daný antigén, v mikroprostredí Ag, pomocou svojich

protizápalových cytokínov potláčajú imunitnú odpoveď aj na iný antigén,

pôsobia teda nešpecificky.

Orálna tolerancia

DeléciaVencovský,J:Reumatológia v teórii a praxi. Martin, Osveta 1998, s.878

Látky zvyšujúce orálnu toleranciu

• Chitosan• Probiotikum Lactobacillus casei.• Rekombinatný peptid obsahujúci 2 epitópy T-

bunkovej toleracie z kuracieho kolagénu typu II.

• Transgénová ryža obsahujúca toleragénny peptid z kolagénu typu II.

Práce publikované v roku 2008 – 2009.

Šľachy

Nechty

Vlasy

Koža,pleť

Kĺby

Kosti

Colafit

Kde pôsobí Colafit?

Ďakujem za pozornosť!