www.biologisbetter.blogspot.com Lisa Fradisa, S.Si Apoptosis 1 BAB I PENDAHULUAN A. Latar Belakang Setiap organisme yang hidup terdiri dari ratusan tipe sel, yang semuanya berasal dari fertilisasi sel telur dengan sel sperma. Selama perkembangannya sejumlah sel bertambah secara dramatis yang kemudian akan membentuk berbagai jaringan dan organ. Seiring dengan pembentukan sel yang baru tersebut, sel yang mati merupakan proses regulasi yang normal pada sejumlah sel dan jaringan. Pengendalian terhadap eliminasi sel-sel yang mati ini disebut dengan kematian sel yang terprogram atau lebih sering disebut apoptosis. Kematian sel yang terprogram atau apoptosis merupakan suatu komponen yang normal pada perkembangan dan pemeliharaan kesehatan pada organisme multiseluler. Sel yang mati ini merupakan respon terhadap berbagai stimulus dan selama apoptosis sel ini dikontrol dan diregulasi, sel yang mati kemudian difagosit oleh makrofag. Apoptosis berbeda dengan nekrosis, pada nekrosis terjadi kematian sel tidak terkontrol. Sel yang mati pada nekrosis akan membesar dan kemudian hancur dan lisis pada satu daerah yang merupakan respon terhadap inflamasi. Pada apoptosis sel-sel yang mati memberikan sinyal yang diperantarai oleh beberapa gen yang mengkode protein untuk enzym pencernaan yang disebut dengan caspase. Gen caspase ini merupakan bagian dari cystein protease yang akan aktif pada perkembangan sel maupun merupakan sinyal untuk aktiif pada destruksi sel tersebut. Kematian sel yang telah terprogram di dalam sel ini merupakan hal yang terjadi secara alami. Selain itu, dengan mekanisme ini memungkinkan tubuh manusia untuk “membiarkan mati” sel -sel yang beresiko menyebabkan kanker. Dalam makalah ini akan dipaparkan apoptosis sebagai kematian sel yang terprogram secara
This document is posted to help you gain knowledge. Please leave a comment to let me know what you think about it! Share it to your friends and learn new things together.
Transcript
www.biologisbetter.blogspot.com Lisa Fradisa, S.Si
Apoptosis 1
BAB I
PENDAHULUAN
A. Latar Belakang
Setiap organisme yang hidup terdiri dari ratusan tipe sel, yang semuanya
berasal dari fertilisasi sel telur dengan sel sperma. Selama perkembangannya
sejumlah sel bertambah secara dramatis yang kemudian akan membentuk berbagai
jaringan dan organ. Seiring dengan pembentukan sel yang baru tersebut, sel yang
mati merupakan proses regulasi yang normal pada sejumlah sel dan jaringan.
Pengendalian terhadap eliminasi sel-sel yang mati ini disebut dengan kematian sel
yang terprogram atau lebih sering disebut apoptosis.
Kematian sel yang terprogram atau apoptosis merupakan suatu komponen
yang normal pada perkembangan dan pemeliharaan kesehatan pada organisme
multiseluler. Sel yang mati ini merupakan respon terhadap berbagai stimulus dan
selama apoptosis sel ini dikontrol dan diregulasi, sel yang mati kemudian difagosit
oleh makrofag. Apoptosis berbeda dengan nekrosis, pada nekrosis terjadi kematian
sel tidak terkontrol. Sel yang mati pada nekrosis akan membesar dan kemudian
hancur dan lisis pada satu daerah yang merupakan respon terhadap inflamasi.
Pada apoptosis sel-sel yang mati memberikan sinyal yang diperantarai oleh
beberapa gen yang mengkode protein untuk enzym pencernaan yang disebut dengan
caspase. Gen caspase ini merupakan bagian dari cystein protease yang akan aktif pada
perkembangan sel maupun merupakan sinyal untuk aktiif pada destruksi sel tersebut.
Kematian sel yang telah terprogram di dalam sel ini merupakan hal yang
terjadi secara alami. Selain itu, dengan mekanisme ini memungkinkan tubuh manusia
untuk “membiarkan mati” sel-sel yang beresiko menyebabkan kanker. Dalam
makalah ini akan dipaparkan apoptosis sebagai kematian sel yang terprogram secara
www.biologisbetter.blogspot.com Lisa Fradisa, S.Si
Apoptosis 2
alami, protein yang berperan dalam peristiwa apoptosis serta bagaimana mekanisme
kerja dari protein-protein tersebut.
B. Tujuan Makalah
Tujuan dari pembuatan makalah ini adalah sebagai berikut:
1. Memberikan informasi tentang kematian sel yang terprogram (Apoptosis)
2. Memberikan informasi tentang apoptosis di mediasi oleh cascade proteolitik
intraseluler
3. Memberikan informasi tentang procaspases diaktifkan oleh adanya ikatan
dengan protein adaptor
4. Memberikan informasi tentang protein Bcl-2 dan protein IAP adalah regulator
intraselular utama dari program kematian sel
www.biologisbetter.blogspot.com Lisa Fradisa, S.Si
Apoptosis 3
BAB II
PEMBAHASAN
A. Kematian Sel yang Terprogram (Apoptosis)
Sel-sel organisme multiseluler adalah anggota dari sebuah komunitas yang
sangat terorganisir. Jumlah sel dalam komunitas ini adalah diatur ketat, tidak
hanya dengan mengendalikan laju pembelahan sel, tetapi juga dengan mengendalikan
laju kematian sel. Jika sel tidak diperlukan lagi, mereka melakukan bunuh diri dengan
mengaktifkan program kematian intraseluler. Proses ini kemudian disebut kematian
sel yang terprogram, walaupun lebih sering disebut apoptosis (dari kata Yunani yang
berarti "gugur", seperti daun dari sebuah pohon).
Jumlah apoptosis yang terjadi dalam mengembangkan jaringan hewan
dewasa dapat menjadi hal yang mencengangkan. Dalam sistem saraf vertebrata yang
sedang berkembang, sebagai contoh separuh atau lebih banyak sel syaraf secara
normal mati segera setelah mereka dibentuk. Pada manusia dewasa yang sehat,
milyaran sel mati pada sumsum tulang dan pada usus setiap jamnya. Tampaknya
sangat boros karena begitu banyak sel mati, terutama karena sebagian besar adalah
sangat sehat ketika mereka bunuh diri. Apakah tujuan dari kematian sel besar
tersebut?.
Dalam beberapa kasus, jawabannya sudah jelas. Contohnya pada cakar
tikus, yang dikikis oleh kematian sel selama perkembangan embrio: dimulai sebagai
struktur spadelike dan pemisahan tiap-tiap jari hanya dengan kematian sel-selnya
(Gambar 1). Pada kasus lain, sel-sel mati ketika struktur mereka tidak lagi
diperlukan. Ketika seekor berudu berubah menjadi katak, sel-sel di bagian ekor mati,
dan ekor yang tidak diperlukan pada katak menghilang (Gambar 2). Pada banyak
kasus lainnya, kematian sel membantu mengatur jumlah sel. Dalam perkembangan
sistem saraf misalnya, kematian sel menyesuaikan jumlah sel saraf untuk
www.biologisbetter.blogspot.com Lisa Fradisa, S.Si
Apoptosis 4
menyesuaikan dengan jumlah sel target yang memerlukan inervasi. Pada semua kasus
ini, sel-sel tersebut mati karena apoptosis.
Gambar 1. (A) Cakar pada embrio tikus telah diwarnai dengan pewarna yang secara
khusus memperlihatkan sel-sel yang telah mengalami apoptosis. Sel-sel
apoptosis ditandai sebagai titik hijau terang antara jari yang berkembang.
(B) Kematian sel interdigital menghilangkan jaringan antara jari yang
berkembang, seperti yang terlihat satu hari kemudian, sedikit atau ada sel
apoptosis yang dapat dilihat (Alberts B dkk, 2002).
Pada jaringan dewasa, kematian sel hampir menyeimbangkan pembelahan
sel. Jika tidak demikian, jaringan akan tumbuh atau menyusut. Jika bagian dari hati
akan dihapus dalam tikus dewasa, maka proliferasi sel hati meningkat untuk menebus
kehilangan sel tersebut. Sebaliknya, jika tikus diobati dengan obat Fenobarbital yang
merangsang pembelahan sel hati (dengan demikian terjadi pembesaran hati) dan
kemudian pengobatan fenobarital dihentikan, apoptosis pada hati meningkat sampai
hati telah kembali ke ukuran aslinya, biasanya dalam seminggu atau lebih. Jadi, hati
yang ada pada ukuran konstan melalui regulasi tingkat kematian sel dan regulasi
tingkat kelahiran sel.
www.biologisbetter.blogspot.com Lisa Fradisa, S.Si
Apoptosis 5
Gambar 2. Apoptosis selama metamorfosis berudu menjadi katak. Perubahan berudu
menjadi katak, sel-sel di ekor kecebong diinduksi untuk menjalani
apoptosis, sebagai konsekuensinya, ekor akan hilang. Semua perubahan
yang terjadi selama metamorfosis, termasuk induksi dari apoptosis pada
ekor, dirangsang oleh peningkatan hormon tiroid dalam darah (Alberts B
dkk, 2002).
B. Apoptosis Dimediasi oleh Cascade Proteolitik Intraseluler
Sel yang mati sebagai akibat dari cedera akut biasanya membengkak dan
meledak. Sel tersebut mengeluarkan isinya di seluruh sel disekitarnya, proses ini
disebut nekrosis pada sel yang disebabkan oleh respon inflamasi yang berpotensi
merusak. Sebaliknya, sel yang mengalami apoptosis meninggal dengan rapi, tanpa
merusak sel tetangganya. Sel tersebut akan menyusut dan memadat. Sitoskeleton
akan runtuh, membran nukleus akan dibongkar, dan DNA pada nukleus pecah
menjadi fragmen-fragmen. Yang paling penting, permukaan sel akan diubah sehingga
menampilkan sifat yang menyebabkan kematian sel akan dipercepat oleh fagositosis,
baik oleh sel tetangga atau oleh makrofag (sel fagositik khusus) sebelum kebocoran
isinya terjadi (Gambar 3). Hal ini tidak hanya menghindari konsekuensi kerusakan
berupa nekrosis sel tetapi juga memungkinkan komponen organik dari sel mati
tersebut untuk didaur ulang oleh sel yang mencerna tadi.
www.biologisbetter.blogspot.com Lisa Fradisa, S.Si
Apoptosis 6
Gambar 3. Kematian Sel. Mikrograf elektron ini menunjukkan sel-sel yang telah
mati oleh (A) nekrosis, (B dan C) Apoptosis. Sel-sel dalam (A) dan (B)
meninggal mati wadah kultur, sedangkan sel di (C) meninggal
dalam jaringan berkembang dan ditelan oleh sel tetangga. Sel pada
(A) tampaknya telah meledak,sedangkan dalam (B) dan (C) telah
memadat tapi tampak relatif utuh. Vakuola esar terlihat dalam
sitoplasma di dalam sel (B) adalah ambaran dari apoptosis (Courtesy
of Julia Burne.)
Mesin intraseluler yang bertanggung jawab untuk apoptosis sama pada
semua sel hewan. Mesin ini tergantung pada protease yang memiliki sistem pada situs
aktifnya dan membelah protein target mereka pada asam aspartat spesifik. Mesin itu
disebut caspase. Caspase disintesis di dalam sel sebagai prekursor yang tidak aktif,
atau procaspase, yang biasanya diaktifkan dengan pembelahan pada asam aspartat
oleh caspases lainnya (Gambar 4A). Setelah diaktifkan, caspase akan membelah, dan
dengan demikian mengaktifkan procaspase lain, sehingga memperkuat suatu kaskade
proteolitik (Gambar 4B). Beberapa caspase yang aktif kemudian membelah protein
kunci lainnya di dalam sel. Beberapa pembelahan lamina nukleus misalnya,
menyebabkan kerusakan irreversibel pada lamina nukleus, pembelahan protein lain
yang secara normal memegang enzim degradasi DNA (a DNase) pada bentuk tidak
aktif, membebaskan DNase untuk memotong DNA di dalam nukleus. Dengan cara
www.biologisbetter.blogspot.com Lisa Fradisa, S.Si
Apoptosis 7
ini, sel membongkar dirinya sendiri dengan cepat dan rapi, dan sel yang telah mati
tersebut secara cepat diserap dan dicerna oleh sel lain.
Aktivasi jalur kematian sel intraseluler, seperti memasuki tahap baru dari
siklus sel, biasanya dipicu dengan cara yang komplek. Kaskade protease tidak hanya
merusak diri tetapi juga irreversibel, sehingga setelah sel mencapai titik kritis dan
bergerak menuju kehancuran maka sel itu tidak bisa kembali baik lagi.
C. Pro Caspase Diaktifkan oleh Adanya Ikatan dengan Protein Adaptor
Semua sel hewan bernukleus mengandung benih-benih kehancuran mereka
sendiri, dalam berbagai bentuk procaspases inaktif yang menunggu sinyal untuk
menghancurkan sel. Oleh karena itu tidak mengherankan bahwa aktivitas caspase
sangat diatur di dalam sel untuk memastikan bahwa program kematian sel diadakan
saat pengecekan dan sampai proses tersebut dibutuhkan.
Bagaimana procaspase diaktifkan untuk memulai kaskade caspase?. Suatu
prinsip umum bahwa aktivasi dipicu oleh protein adaptor yang membawa beberapa
salinan procaspase spesifik, yang disebut dengan inisiator procaspases, yang saling
berdekatan pada suatu kompleks atau kumpulan. Pada beberapa kasus, procaspase
inisiator terdapat pada jumlah yang kecil pada aktivitas protease, dan memaksa
mereka bersama-sama ke dalam kompleks yang menyebabkan mereka untuk
membelah satu sama lain dan memicu aktivasi bersama mereka. Pada kasus lain,
kumpulan ini diduga menyebabkan perubahan konformasi yang mengaktifkan
procaspase tersebut. Pada beberapa saat, caspase aktif yang terdapat pada bagian atas
membelah procaspases untuk memperkuat sinyal kematian dan menyebar ke
seluruh sel (Gambar 4B).
www.biologisbetter.blogspot.com Lisa Fradisa, S.Si
Apoptosis 8
Gambar 17.38. (A) Setiap protease bunuh diri dibuat sebagai proenzim inaktif
(procaspase), yang biasanya diaktifkan oleh pembelahan proteolitik
oleh anggota keluarga caspase lainnya. Sebagaimana ditunjukkan,
dua fragmen pembelahan berasosiasi untuk membentuk situs aktif
caspase tersebut. Enzim aktif dianggap sebagai dua tetramer dari
unit-unit lainya (tidak ditampilkan). (B) Setia molekul caspase yang
diaktifkan bisa membelah banyak molekul procaspase, sehingga
menjadi aktif. Dengan cara ini, aktivasi awal dari sejumlah kecil
molekul procaspase (disebut caspase inisiator) dapat memimpin,
melalui memperkuat reaksi berantai (kaskade), untuk aktivasi
sejumlah besar molekul procaspase. Beberapa caspase yang
diaktifkan (disebut caspase efektor) kemudian membelah sejumlah
protein penting dalam sel, termasuk protein sitosol spesifik dan
lamina nukleus yang menyebabkan kematian terkontrol dari sel.
Aktivasi procaspase dapat dipicu dari luar sel oleh aktivasi reseptor
kematian pada permukaan sel. Limfosit pembunuh misalnya, dapat menginduksi
apoptosis dengan memproduksi protein yang disebut Fas ligan, yang berikatan ke
www.biologisbetter.blogspot.com Lisa Fradisa, S.Si
Apoptosis 9
reseptor kematian yaitu protein Fas pada permukaan sel target. Protein Fas
berkerumun kemudian merekrut protein adaptor intraselular yang mengikat dan
mengumpulkan molekul procaspase-8, yang membelah dan saling mengaktifkan satu
sama lain. Molekul caspase-8 yang telah diaktifkan kemudian mengaktifkan
procaspase ujung untuk menginduksi apoptosis (Gambar 5A). Beberapa sel yang stres
atau rusak, bunuh diri dengan memproduksi Fas ligan dan Fas protein, sehingga
memicu kaskade caspase intraseluler.
Ketika sel-sel rusak atau stres, mereka juga dapat membunuh diri mereka
sendiri dengan memicu agregasi procaspase dan aktivasi dari dalam sel. Dalam jalur
yang terbaik untuk dipahami, mitokondria yang diinduksi untuk melepaskan protein
pembawa elektron yaitu sitokrom c ke dalam sitosol, dimana protein ini mengikat dan
mengaktifkan sebuah protein adaptor yang disebut Apaf-1 (Gambar 5B). Jalur
mitokondria dari aktivasi procaspase ini disebut sebagai bentuk apoptosis yang paling
baik untuk memulai atau mempercepat dan memperkuat kaskade caspase. Kerusakan
DNA misalnya, seperti yang dibahas sebelumnya, dapat memicu apoptosis. Respon
ini biasanya membutuhkan protein p53, yang dapat mengaktifkan transkripsi gen
yang mengkode protein yang mendorong pelepasan sitokrom c dari mitokondria.
Protein ini termasuk dalam keluarga Bcl-2.
www.biologisbetter.blogspot.com Lisa Fradisa, S.Si
Apoptosis 10
Gambar 5. Apoptosis oleh stimulus intraseluler dan ekstraseluler.
(A) Aktivasi Ekstraseluler. Sebuah limfosit pembunuh membawa Fas ligan yang
berikatan dan mengaktifkan Fas protein pada permukaan sel target. Adaptor protein
berikatan ke wilayah intraseluler dari kumpulan Fas protein, menyebabkan agregasi
molekul procaspase-8. Dan kemudian membelah satu sama lain untuk memulai
kaskade caspase.
(B) Aktivasi Intraselular. Mitokondria menghasilkan sitokrom c, yang berikat dan
menyebabkan agregasi dari protein adaptor Apaf-1. Apaf-1 berikatan dan
mengumpulkan molekul procaspase-9, yang mengarah pada pembelahan molekul ini
dan memicu kaskade caspase. Protein lain yang berkontribusi pada apoptosis juga
dihasilkan dari ruang intermembrane mitokondria.
D. Protein Bcl-2 dan Protein IAP adalah Regulator Intraselular Utama dari
Program Kematian Sel
Keluarga Bcl-2 dari protein intraseluler membantu mengatur aktivasi
procaspase. Beberapa anggota dari keluarga ini, seperti Bcl-2 itu sendiri atau Bcl-XL,
menghambat apoptosis, setidaknya sebagian dengan memblokir pelepasan sitokrom c
www.biologisbetter.blogspot.com Lisa Fradisa, S.Si
Apoptosis 11
dari mitokondria. Anggota lain dari keluarga Bcl-2 tidak termasuk inhibitor kematian,
tapi malah mendorong aktivasi procaspase dan kematian sel. Beberapa promotor
apoptosis, seperti Bad, berfungsi dengan mengikat dan menonaktifkan anggota
keluarga inhibitor kematian, sedangkan yang lain, seperti Bax dan Bak, merangsang
pelepasan sitokrom c dari mitokondria. Jika gen pengkode Bax dan Bak tidak aktif,
sel-sel yang sangat resisten terhadap sebagian besar ransangan induksi apoptosis,
menunjukkan pentingnya pentingnya protein ini dalam induksi apoptosis. Bax dan
Bak ini diaktifkan oleh anggota pendorong apoptosis lainnya dari keluarga Bcl-
2 seperti Bid.
Keluarga penting lainnya dari regulator apoptosis intraseluler adalah IAP
(inhibitor dari apoptosis). Protein ini diduga menghambat apoptosis dengan dua cara:
(1) mereka mengikat beberapa procaspase untuk mencegah aktivasi mereka, dan (2)
mereka mengikat caspase untuk menghambat aktivitas mereka. Protein IAP awalnya
ditemukan sebagai protein yang diproduksi oleh virus serangga tertentu yang
digunakannya untuk mencegah sel yang terinfeksi dari bunuh diri sebelum virus
memiliki waktu untuk bereplikasi. Ketika mitokondria melepaskan sitokrom c untuk
mengaktifkan Apaf-1, mereka juga melepaskan sebuah protein yang menghalangi
IAP, sehingga sangat meningkatkan efisiensi proses aktivasi kematian.
Program kematian sel intraseluler juga diatur oleh sinyal ekstraseluler, yang
dapat mengaktifkan atau menghambat apoptosis itu. Molekul-molekul sinyal
terutama bertindak dengan mengatur level atau aktivitas anggota keluarga Bcl-2 dan
IAP.
E. Pengendalian Ekstraseluler Pada Pembelahan Sel, Pertumbuhan Sel, dan
Apoptosis
Sebuah telur tikus dibuahi dan ovum manusia yang dibuahi memiliki ukuran
yang sama , namun mereka menghasilkan hewan sangat berbeda ukuran. Faktor-
faktor apakah yang mengontrol sel pada manusia dan tikus sehingga memiliki
www.biologisbetter.blogspot.com Lisa Fradisa, S.Si
Apoptosis 12
perbedaan ukuran? Itu pertanyaan mendasar untuk setiap organ dan jaringan dalam
tubuh hewan. Faktor-faktor apa yang mengendalikan pertumbuhan sel pada panjang
belalai gajah, ukuran otak atau hatinya? Pertanyaan ini sebagian besar terjawab,
setidaknya sebagian telah dijleskan dalam sel dan perkembangan biologi. Itu
menyatakan kenapa pertanyaan itu harus dijawaban.
Ukuran organ atau organisme tergantung pada massa sel, yang menyangkut
jumlah total sel dan ukuran sel. Sel tersebut tergantung pada jumlah pembelahan sel
dan kematian sel. Organ dan ukuran tubuh ditentukan oleh tiga proses dasar:
pertumbuhan sel, pembelahan sel, dan kematian sel. Masing-masing secara khusus
diatur baik oleh proses intraseluler dan molekul sinyal ekstraseluler oleh yang
mengontrol program-program tersebut.
Molekul-molekul sinyal ekstraseluler yang mengatur ukuran sel dan jumlah
sel yang umumnya mensekresikan protein, protein berikatan pada permukaan sel,
atau komponen matriks ekstraseluler. Faktor-faktor yang mempengaruhi
pertumbuhan organ atau organisme dapat dibagi menjadi tiga kelompok utama:
1. Mitogens, yang merangsang pembelahan sel, terutama dengan menghilangkan
pengaturan negatif intraseluler yang menghalangi proses siklus sel.
2. Faktor pertumbuhan, yang merangsang pertumbuhan sel (peningkatan massa sel)
untuk sintesis protein dan makromolekul lainnya dan mendegradasi penghambat.
3. Faktor ketahanan, yang mempengaruhi kelangsungan hidup sel dengan menekan
apoptosis.
Beberapa molekul sinyal ekstraseluler yang mempengaruhi proses
pertumbuhan. Memang, faktor pertumbuhan sering digunakan untuk menggambarkan
banyak aktivitas. Bahkan buruk, pertumbuhan sel sering digunakan untuk
peningkatan jumlah sel, atau proliferasi sel.
Pada bagian ini, pertama-tama kita membahas bagaimana sinyal-sinyal
ekstraseluler menstimulasi pembelahan sel, pertumbuhan sel, dan kelangsungan hidup
sel, sehingga meningkatkan pertumbuhan suatu hewan dan organ-organnya. Kami
www.biologisbetter.blogspot.com Lisa Fradisa, S.Si
Apoptosis 13
kemudian mempertimbangkan bagaimana sinyal ekstraseluler lainnya dapat bertindak
dalam cara yang berlawanan, untuk menghambat pertumbuhan sel atau pembelahan
sel atau untuk merangsang apoptosis, pertumbuhan organ sehingga menghambat.
F. Mitogens Merangsang Pembelahan Sel
Organisme uniseluler cenderung tumbuh dan membelah secepat yang mereka
bisa, dan tingkat proliferasi tergantung pada ketersediaan nutrisi dalam lingkungan.
Sel-sel dari organisme multisel, hanya akan bereproduksi ketika ia membutuhkan
organisme lain. Dengan demikian, untuk proliferasi sel hewan ketika nutrisi tidak
cukup. Hal ini juga menerima stimulasi sinyal ekstraseluler, dalam bentuk mitogens,
dari sel lain, biasanya tetangganya. Mitogens bertindak untuk mengatasi mekanisme
intraseluler yang menghambat kemajuan melalui siklus sel.
Salah satu mitogens pertama yang diidentifikasi adalah platelet-derived
growth factor (PDGF), dan merupakan ciri khas yang banyak ditemukan. Bagian
isolasi dimulai dengan pengamatan bahwa fibroblast dalam media kulltur mengalami
proliferasi ketika diberi serum tetapi tidak ketika diberikan plasma. Plasma dibuat
dengan menghilangkan sel-sel dari darah tanpa membiarkan penggumpalan terjadi,
serum disiapkan dengan menyediakan darah untuk membeku dan mengambil sel-
bebas cairan yang tersisa. Ketika darah menggumpal, trombosit tergabung dalam
gumpalan yang dipicu untuk melepaskan isi vesikel sekretori mereka (Gambar 17-
40). Kemampuan besar serum untuk mendukung proliferasi sel memicu trombosit
mengandung satu atau lebih mitogens. Hipotesis ini dikonfirmasi dengan
menunjukkan bahwa ekstrak dari trombosit bisa merangsang fibroblast proliferasi.
Faktor penting dalam ekstrak ditunjukkan untuk menjadi protein, yang kemudian
dimurnikan dan bernama PDGF. Dalam tubuh, PDGF dibebaskan dari gumpalan
darah yang memiliki peran utama dalam merangsang pembelahan sel selama
penyembuhan luka.
www.biologisbetter.blogspot.com Lisa Fradisa, S.Si
Apoptosis 14
Gambar 17-40. Sebuah platelet. Platelet adalah miniature sel dengan satu nucleus.
Sirkulasi pada darah dan pemicu penggumpalan darah saat jaringan
rusak, dengan cara pencegahan pendarahan berlebihan. Hal ini juga
menjadi faktor pemicu penyembuhan. Platelet menunjukkan bagian
vesikel sekretori yang berisi platelet-derivat faktor pertumbuhan.
PDGF hanya salah satu dari lebih dari 50 protein yang dikenal untuk
bertindak sebagai mitogens. Banyak dari protein ini memiliki kekhususan, seperti
PDGF dan faktor pertumbuhan epidermal (EGF), yang dapat merangsang banyak sel
untuk membelah. Dengan demikian, PDGF bekerja pada berbagai jenis sel, termasuk
fibroblas, sel-sel otot polos, dan sel saraf. Demikian pula, EGF bertindak tidak hanya
pada sel epidermis, tetapi juga pada banyak jenis sel lain, termasuk sel-sel epitel dan
non epitel. Sebaliknya faktor khususan seperti erythropoietin menginduksi proliferasi
prekursor sel darah merah saja.
Selain mitogens yang merangsang pembelahan sel, seperti beberapa dari
faktor-b pengubah pertumbuhan (TGF-b), bertindak pada beberapa sel untuk
merangsang proliferasi sel dan yang lainnya untuk menghambat, atau penghalang
antara satu sama lain. Seperti PDGF, banyak mitogens yang tidak hanya
menstimulasi pembelahan sel: mereka bisa merangsang pertumbuhan sel,
kelangsungan hidup, diferensiasi, atau migrasi, tergantung pada keadaan dan jenis sel.
www.biologisbetter.blogspot.com Lisa Fradisa, S.Si
Apoptosis 15
G. Sel Bisa Menunda Pembelahan dengan Tidak Melakukan Pembagian
Daerah Khusus
Dengan tidak adanya sinyal mitogenik untuk proliferasi, penghambatan Cdk
di G1 menahan siklus sel tersebut. Dalam beberapa kasus, sebagian sel-sel
membongkar sistem pengkontrolan siklus sel dan keluar dari siklus, nondividing
daerah yang disebut G0
Kebanyakan sel dalam tubuh kita berada di G0, tapi dasar molekuler dan
reversibilitas negara ini bervariasi dalam tipe sel yang berbeda. Neuron dan sel otot
rangka, untuk Misalnya, dalam keadaan G0 tersembuhkan dibedakan, di mana
mereka sel-siklus sistem kontrol benar-benar dibongkar: ekspresi gen pengkodean
Cdks berbagai siklin secara permanen dimatikan, dan pembelahan sel tidak pernah
terjadi. Tipe sel lainnya menarik diri dari siklus sel dan hanya transiently
mempertahankan kemampuan untuk memasang kembali sistem kontrol sel-siklus
cepat dan masuk kembali siklus. Sel-sel hati yang paling, misalnya, berada di G0,
tetapi mereka bisa dirangsang untuk membagi jika hati rusak. Masih lain jenis sel,
termasuk beberapa limfosit, menarik diri dari dan kembali memasuki siklus sel
berulang kali sepanjang masa hidupnya.
Hampir semua variasi pada siklus sel dalam tubuh orang dewasa terjadi
selama G1 atau G0. Sebaliknya, waktu yang dibutuhkan untuk awal fase S melalui
mitosis biasanya singkat (Biasanya 12 24 jam pada mamalia) dan relatif sama,
terlepas dari interval dari satu tahap ke yang berikutnya.
H. Mitogens Merangsang G1-Cdk dan Kegiatan G1/S-Cdk
Untuk sebagian besar dari sel-sel hewan, mitogens mengendalikan laju
pembelahan sel dengan dalam fase G1 dari siklus sel. Seperti telah dibahas
sebelumnya, beberapa mekanisme bertindak selama G1 untuk menekan aktivitas Cdk
dan dengan demikian menghambat masuknya ke fase S. Mitogens bertindak untuk
www.biologisbetter.blogspot.com Lisa Fradisa, S.Si
Apoptosis 16
melepaskan rem pada aktivitas Cdk, sehingga memungkinkan fase S untuk memulai.
Mereka melakukannya dengan mengikat reseptor permukaan sel untuk melakukan
pengaturan kompleks sinyal intraseluler masuk ke sitoplasma dan nukleus (dibahas
dalam Bab 15). Hasil akhir adalah aktivasi G1-Cdk dan kompleks G1/S-Cdk, yang
mengatasi penghambatan biasanya menghalangi perkembangan ke fase S.
Seperti yang kita bahas dalam Bab 15, merupakan langkah awal sinyal
mitogen yang sering mengaktivasi Ras GTPase kecil, yang mengarah pada aktivasi
MAP. Hal ini menyebabkan peningkatan regulasi protein dari gen Myc. Myc memicu
siklus sel masuk melakukan mekanisme tumpang tindih (Gambar 17-41). Hal ini
meningkatkan transkripsi gen yang menerjemahkan siklus G1 (D siklus), sehingga
meningkatkan G1-Cdk (siklus DCdk4). Selain itu, Myc meningkatkan transkripsi gen
yang mengkodekan suatu komponen dari ligase ubiquitin SCF. Mekanisme ini
mendorong degradasi protein p27 CKI, yang mengarah ke peningkatan aktivitas