BAB I PENDAHULUAN I.1. Latar Belakang Penghantaran obat ke reseptor atau tempat bekerjanya obat sering terhambat dengan adanya efek samping obat ataupun karena pelepasan obat tidak sesuai pada tempat kerjanya. Untuk itu, obat dibuat dalam bentuk controlled release atau sediaan lepas terkendali. Sediaan lepas terkendali ini mengatur pelepasan obat di dalam tubuh yang dimaksudkan untuk meningkatkan efektifitas obat pada reseptornya. Sediaan sustained release atau sediaan lepas lambat merupakan bagian dari bentuk controlled relese. Sediaan lepas lambat merupakan sediaan yang menyebabkan obat terlepas ke dalam tubuh dalam waktu yang lama. Untuk membuat sediaan lepas lambat ini, dibutuhkan eksipien atau bahan tambahan yang dapat membuat zat aktif atau obat dapat dilepaskan secara perlahan ke dalam tubuh. Untuk itu, makalah ini akan membahas mengenai bahan tabahan untuk membuat sediaan lepas lambat. I.2. Rumusan Masalah 1. Apa definisi dari sediaan sustained release? 2. Bagaimana mekanisme dari sediaan sustained release? 1
This document is posted to help you gain knowledge. Please leave a comment to let me know what you think about it! Share it to your friends and learn new things together.
Transcript
BAB I
PENDAHULUAN
I.1. Latar Belakang
Penghantaran obat ke reseptor atau tempat bekerjanya obat sering terhambat
dengan adanya efek samping obat ataupun karena pelepasan obat tidak sesuai
pada tempat kerjanya. Untuk itu, obat dibuat dalam bentuk controlled release atau
sediaan lepas terkendali. Sediaan lepas terkendali ini mengatur pelepasan obat di
dalam tubuh yang dimaksudkan untuk meningkatkan efektifitas obat pada
reseptornya.
Sediaan sustained release atau sediaan lepas lambat merupakan bagian dari
bentuk controlled relese. Sediaan lepas lambat merupakan sediaan yang
menyebabkan obat terlepas ke dalam tubuh dalam waktu yang lama.
Untuk membuat sediaan lepas lambat ini, dibutuhkan eksipien atau bahan
tambahan yang dapat membuat zat aktif atau obat dapat dilepaskan secara
perlahan ke dalam tubuh. Untuk itu, makalah ini akan membahas mengenai bahan
tabahan untuk membuat sediaan lepas lambat.
I.2. Rumusan Masalah
1. Apa definisi dari sediaan sustained release?
2. Bagaimana mekanisme dari sediaan sustained release?
3. Eksipien apa saja yang dapat digunakan untuk membuat sediaan sustained
release?
4. Bagaimana sifat dari eksipien yang digunakan untuk membuat sediaan
sustained release?
I.3. Tujuan Penulisan
1. Untuk mengetahui definisi dari sediaan sustained release.
2. Untuk mengetahui mekanisme dari sediaan sustained release.
3. Untuk mengetahui apa saja eksipien yang dapat digunakan untuk membuat
sediaan sustained release.
1
4. Untuk mengetahui sifat-sifat eksipien yang digunakan untuk membuat
sediaan sustained release.
I.4. Metode Penulisan
Metode yang digunakan penyusun dalam membuat makalah ini adalah
metode studi pustaka, yaitu dengan mencari informasi dari buku-buku referensi
serta mencari data dari situs internet yang terkait.
I.5. Sistematika Penulisan
BAB I PENDAHULUAN
I.1. Latar Belakang
I.2. Rumusan Masalah
I.3. Tujuan Penulisan
I.4. Metode Penulisan
I.5. Sistematika Penulisan
BAB II PEMBAHASAN
II.1. Definisi Sustained Release
II.2. Keuntungan dan Kerugian Sustained Release
II.3. Sifat Fisikokimia dan Biologis Sediaan
II.4. Mekanisme Pelepasan Sediaan Lepas Lambat
II.5. Metode formulasi sediaan lepas lambat
II.6. Bahan Pembantu Pelepasan Sediaan Sustained Release
BAB III PENUTUP
III.1. Kesimpulan
2
BAB II
PEMBAHASAN
II.1. Definisi Sustained Release
Sustained release merupakan bentuk sediaan yang dirancang untuk melepaskan
obatnya ke dalam tubuh secara perlahan-lahan atau bertahap sehingga
pelepasannya lebih lama dan memperpanjang aksi obat (Ansel, 1989). Sehingga
pengertian sediaan sustained release yaitu sediaan yang dirancang untuk
memberikan aktivitas terapetik diperlama dengan cara pelepasan obat secara
terus-menerus selama periode tertentu dalam sekali pemberian.
Keuntungan sediaan sustained release ini antara lain sediaan tersebut dapat
dikonsumsi dengan tidak begitu sering dibandingkan sediaan yang diformulasikan
untuk lepas segera dengan komposisi obat yang sama dan sediaan ini dapat lebih
terjaga secara terus-menerus dalam aliran darah. Tablet sustained relesase
diformulasikan di mana bahan-bahan aktif dilingkupi dengan lapisan matriks tak
larut sehingga proses pelarutan bahan obat terjadi melalui suatu lubang pada
matriks. Pada beberapa formulasi, matriks dibuat mengembang menjadi bentuk
gel sehingga obat terlebih dahulu akan larut pada matriks kemudian keluar
melalui lapisan matriks terluar.
II.2. Keuntungan dan Kerugian Sediaan Sustained Release
Sediaan lepas lambat mempunyai beberapa keuntungan dibanding bentuk sediaan
konvensional, yaitu :
o Frekuensi pemberian obat untuk mendapatkan efek tertentu berkurang.
o Efek terapetik yang diperoleh lebih lama.
o Lebih disukai dibanding sediaan konvensional karena lebih efisien.
3
o Efek merugikan dari obat dapat ditekan karena berkurangnya frekuensi
pemberian obat (tidak ada fluktuasi kadar obat dalam darah).
Sedangkan kerugian bentuk sediaan lepas lambat antara lain :
Biaya produksi lebih tinggi sehingga harga obat
lebih mahal
Efektifitas pelepasan obat dipengaruhi dan dibatasi
oleh lama tinggal di saluran cerna
Jika sediaan gagal memberikan pelepasan
diperlambat, maka konsentrasi toksik dari obat dapat terlampaui
Jika penderita mendapat reaksi samping obat atau
secara tiba–tiba mengalami keracunan maka untuk menghentikan obat dari
sistem tubuh akan lebih sulit dibanding sediaan konvensional
Tidak dapat digunakan untuk obat yang memiliki
dosis besar (500 mg)
II.3. Sifat Fisikokimia dan Biologis Sediaan
Sifat fisikokimia dan biologis dari bahan obat yang akan diformulasikan sebagai
tablet lepas lambat merupakan faktor yang perlu diperhatikan.
Sifat-sifat fisikokimia ini akan mempengaruhi sifat fisikokimia tablet yang akan
dihasilkan (Lee dan Robinson, 1978) :
Dosis
Produk yang digunakan peroral dengan dosis lebih besar dari 500 mg sangat
sulit untuk dijadikan sediaan lepas lambat karena pada dosis yang besar akan
dihasilkan volume sediaan yang terlalu besar yang tidak dapat diterima
sebagai produk oral.
Kelarutan
Obat dengan kelarutan dalam air yang terlalu rendah atau terlalu tinggi tidak
cocok untuk sediaan lepas lambat. Batas terendah untuk kelarutan pada
sediaan lepas lambat adalah 0,1 mg/ml.
4
Koefisien partisi
Obat yang mudah larut dalam air memungkinkan tidak mampu menembus
membran biologis sehingga obat tidak sampai ke tempat aksi. Sebaliknya,
untuk obat yang sangat lipofil akan terikat pada jaringan lemak sehingga
obat tidak mencapai sasaran.
Stabilitas obat
Bahan aktif yang tidak stabil terhadap lingkungan yang bervariasi di
sepanjang saluran cerna (enzim, variasi pH, flora usus) tidak dapat
diformulasikan menjadi sediaan lepas lambat.
Beberapa sifat biologis yang perlu diperhatikan dalam pembuatan sediaan lepas
lambat (Lee dan Robinson, 1978):
Absorbsi
Obat yang lambat diabsorbsi atau memiliki kecepatan absorbsi yang
bervariasi sulit untuk dibuat sediaan lepas lambat. Batas terendah harga
konstanta kecepatan absorbsi untuk sediaan oral adalah sekitar 0,25/jam
dengan asumsi waktu transit gastrointestinal 10-12 jam.
Volume distribusi
Obat dengan volume distribusi yang benar-benar tinggi dapat mempengaruhi
kecepatan eliminasinya sehingga obat tersebut tidak cocok untuk dibuat
sediaan lepas lambat.
Durasi
Obat dengan waktu paro yang pendek dan dosis yang besar tidak cocok
untuk dijadikan sediaan lepas lambat sedang obat dengan waktu paro yang
panjang dengan sendirinya akan mempertahankan kadar obat pada indeks
terapetiknya sehingga tidak perlu dibuat sediaan lepas lambat. Bahan aktif
berwaktu paruh biologis relatif pendek, misalnya 1 jam, mungkin sulit
diformulasi menjadi sediaan lepas lambat karena ukurannya juga menjadi
terlalu besar.
Indeks terapetik
5
Obat dengan indeks terapi yang kecil memerlukan kontrol yang teliti
terhadap kadar obat yang dilepaskan dalam darah, sehingga tidak sesuai
untuk sediaan lepas lambat karena berisiko tinggi terjadinya efek toksik.
Oleh karena itu, sediaan lepas lambat dapat berperan dalam mengontrol
pelepasan obat agar tetap dalam indeks terapetiknya.
II.4. Mekanisme Pelepasan Sediaan Lepas Lambat
Difusi
Pada mekanisme ini, obat dapat berdifusi keluar melalui sistem matriks..
Pada sistem reservoir, inti obat dienkapsulasi dalam membran polimer,
sehingga difusi obat melalui membran dapat dikendalikan kecepatan
pelepasannya. Mekanisme pelepasan obat yang terjadi berawal dari
terlarutnya obat di dalam membran dan diikuti oleh difusi dan terlepasnya
obat dari permukaan pada sisi lain dari membran.
Jika polimer tidak larut air, maka kelarutan obat dalam membran
merupakan faktor penting yang mendorong terjadinya difusi melintas
membran. Sedangkan jika membran merupakan polimer larut air, sebagian
polimer akan terlarut membentuk saluran-saluran yang merupakan panjang
lintasan difusi yang bersifat konstan.
Gambar 1. Pelepasan obat melalui kontrol difusi melintas membran polimer tidak larut air
Gambar 2. Pelepasan obat melalui kontrol difusi melintas membran polimer larut air
6
Disolusi
Obat disalut dalam bahan polimerik dan kecepatan disolusi polimer
menentukan kecepatan pelepasan obat. Sistem ini dapat digunakan untuk
menahan pelepasan obat melalui cara yang berbeda-beda. Salah satunya
dengan menempatkan partikel-partikel obat ke dalam penyalut yang
masing-masing memiliki ketebalan yang bervariasi, akibatnya pelepasan
obat akan terjasi secara bertahap. Partikel obat yang memiliki lapisan
penyalut yang paling tipis akan memberikan pelepasan yang segera,
sehingga dapat memenuhi konsentrasi obat yang dibutuhkan pada tahap
awal pemberian dosis, sedangkan lapisan penyalut yang lebih tebal akan
memenuhi kadar obat yang dibutuhkan utuk menjaga agar konsentrasi obat
tetap konstan di dalam tubuh.
Osmosis
Penempatan membran semipermeabel di sekeliling tablet, partikel atau
larutan obat, menyebabkan adanya pembentukan perbedaan tekanan
osmotik antara bagian dalam dan bagian luar tablet sehingga memompa
larutan obat keluar dari tablet melalui celah kecil dan memberikan sifat
pelepasan obat yang diperlama.
Pada sistem ini, membran semipermeabel digunakan untuk mengendalikan
kecepatan pelepasan obat. Kecepatan pelepasan obat dapat konstan selama
konsentrasi obat melewati membran juga tetap.
7
Swelling
Ketika suatu polimer kontak dengan air, maka terjadi penyerapan air yang
menyebabkan polimer dapat mengembang, sehingga obat yang terdispersi
di dalam polimer akan berdifusi keluar. Akibatnya, pelepasan obat
bergantung pada dua proses kecepatan yang simultan yaitu antara proses
berdifusinya air ke dalam polimer dan peregangan rantai polimer.
Proses Erosi
Pada sistem ini, polimer pada matriks akan mengalami erosi atau
pengikisan karena terbentuk ikatan labil akibat reaksi yang terjadi secara
hidrolisis maupun enzimatis. Seiring dengan terkikisnya polimer, maka
obat akan dilepaskan ke dalam medium di sekitarnya.
II.5. Metode formulasi sediaan lepas lambat
Untuk formulasi sediaan lepas lambat digunakan suatu barrier kimia atau fisika
untuk mendapatkan pelepasan yang lambat dari dosis maintenance, diantaranya
adalah dengan penyalutan, matrik lemak atau plastik, mikroenkapsulasi, ikatan
kimia dengan resin penukar ion, dan sistem pompa osmotik.
Teknologi yang sering digunakan dalam formulasi tablet lepas antara lain :
1. Sistem matriks
Sistem matriks merupakan sistem yang paling sederhana dan sering
digunakan dalam pembuatan tablet lepas lambat. Bahan aktif didispersikan
secara homogen di dalam pembawa. Bahan pembawa yang sering digunakan
dapat digolongkan menjadi bahan pembawa tidak larut air bersifat lilin/wax
dan hidrofilik pembuatan gel. Campuran tersebut kemudian dicetak menjadi
tablet.
Beberapa matriks yang digunakan untuk tablet matriks
Karakteristik matriks Bahan
Matriks Hidrofobik Polietilen
PVC
Kopolimer metil akrilat-metakrilat
8
etilselulosa
Matriks Lemak Lemak karnauba
- Stearil alkohol, as.stearat, PEG
Lemak kastor
- PEG monostearat
Trigliserida
Hidrofilik Metilselulosa, HEC, HPMC, Na CMC,
Na alginat, karboksipolimetilen.
2. Penyalutan
Teknologi penyalutan sering digunakan pada bahan aktif berbentuk serbuk,
pellet mengandung bahan aktif atau tablet. Lapisan penyalutan ini berfungsi
mengendalikan ketersediaan bahan aktif dalam bentuk larutan. Ketebalan
lapisan yang berbeda dicampurkan untuk menghasilkan campuran dengan
karakteristik pelepasan obat yang diharapkan.
3. Pompa osmotis
Penyalut tablet yang mengandung bahan aktif dengan membran semi
permeabel. Membran ini dapat dilalui hanya oleh molekul-molekul air tetapi
tidak oleh bahan aktif terlarut. Membran tersebut dilubangi dengan Bor
laser. Melalui lubang inilah larutan bahan aktif didorong keluar dari tablet
bersalut oleh tekanan osmosa yang berasal dari bahan aktif osmosis.
II.6. Bahan Pembantu Pelepasan Sediaan Sustained Release
II.6.1. Etilselulosa
1. Sinonim
Aquacoat; E462; Ethocel; Surelease
2. Nama Kimia
Cellulose ethyl ether
3. Berat Molekul
454.50912 [g/mol]
9
4. Kelarutan
Larut dalam air dingin, praktis tidak larut dalam kloroform, etanol (95%)
dan eter; namun larut dalam campuran etanol dan iklorometana, campuran
metanol dan diklorometana, dan campuran air dan alkohol. Larut dalam
larutan aseton encer, campuran diklorometana dan propan-2-ol, dan
pelarut organik lain.
5. Struktur
6. Pemerian
Tidak berasa, mudah mengalir, serbuk putih
7. Fungsi
Agen penyalut, pengikat tablet, dan peningkat viskositas.
8. Aplikasi dalam Formulasi Farmasetik
Digunakan dalam sediaan formulasi oral dan topikal
Dalam formulasi oral digunakan sebagai agen penyalut hidrofobik
untuk tablet dan granul
Penyalutan dengan ethylcellulose digunakan untuk modifikasi
pelepasan obat, menutupi rasa tidak enak, atau untuk memberikan
stabilitas dalam formulasi contohnya ethylcellulose dilarutkan dalam
propan-2-ol digunakan sebagai penyalut granul asam askorbat untuk
mencegah oksidasi.
10
Digunkana sebagai bahan tambahan dalam kosmetik dan produk
makanan
Dalam formulasi topical, digunakan sebagai thickening agent
dalam krim, lotion, gel
Dalam formulasi tablet, digunkaan sebagai bahan pengikat yang
dicampur kering atau granulasi basah dengan pelarut etanol 95%
Etilselulosa dengan viskositas tinggi digunakan dalam obat
mikroenkapsulasi
9. Mekanisme sebagai sustained release
Modifikasi pelepasan sediaan tablet dapat juga dibuat dengan mengunakan
etilselulosa sebagai pembentuk matriks. Etilselulosa dilarutkan dalam
pelarut organic yang dapat digunakan secara tunggal untuk membuat
lapisan yang tidak larut air. Dengan viskositas yang tinggi dapat membuat
lapisan yang lebih kuat dan lebih tahan . Lapisan etilselulosa dapat
dimodifikasi untuk mengubah kelarutannya dengan penambahan
hidroksipropil metilselulosa atau plastisizer. Dispersi cair polimer dari
etilselulosa seperti Aquacoat dapat digunakan untuk membuat lapisan
etilselulosa tanpa membutuhkan pelarut organic. Dengan terbentuk lapisan
etilselulosa yang terhidrasi, akan mengontrol difusi air selanjutnya ke
dalam metriks. Difusi obat melalui lapisan matriks yang terhidrasi akan
mngontrol kecepatan pelepasan obat. Lapisan matrils terhidrasi akan
mengalami erosi sehingga menjadi terlarut. Konsentrasi yang digunakan
dalam tablet salut sustained release adalah 3-20%.
10. Stabilitas dan Kondisi Penyimpanan
Stabil, sedikit higroskopik. Secara kimiawi, resisten terhadap alkali.
Sensitif terhadap bahan asam dibandingkan dengan ester selulosa.
Sebagian besar bahan harus disimpan dalam wadah kedap udara di tempat
yang kering pada temperatur 7-320C.
11. Metode Pembuatan
Ethylcellulose dibuat dari serbuk kayu dengan penambahan alkali dengan
cara etilasi dari alkali selulosa dengan chloroethane.
11
12. Inkompatibilitas
Inkompatibel dengan paraffin wax dan microcrystalline wax.
II.6.2. Polymethacrylates
1. Sinonim
Acryl-eze; Acryl-eze MP; Eastacryl 30D; Eudragit; Kollicoat MAE 30 D;
Kollicoat MAE 30 DP; polimer methacrylates.
2. Kelarutan
3. Pemerian
Menurut monografi USPNF, Eudragit RL dan Eudragit RS merupakan
kopolimer metakrilat ammonium yang disintesis dari asam-asam akrilik
dan ester methacrylic, dengan Eudragit RL (Tipe A) 10% dari kelompok
ammonium kuatener fungsional dan Eudragit RS (Type B) yang memiliki
12
5% dari kelompok ammonium kuaterner fungsional. Kelompok amonium
ini merupakan garam-garam dan menigkatkan permeabilitas pH dari
polimer. Kedua polimer larut air dan film dihasilkan dari Eudragit RL
bersifat permeabel terhadap air, sedangkan film dihasilkan dari Eudragit
RS hanya sedikit permeabel terhadap air. Keduanya dapat digunakan
dalam larutan Propan-2-ol-aseton (60: 40) dengan konsentrasi 12.5 %.
Larutannya tidak berwarna atau agak kuning, agak keruh, dan berbau khas.
Pelarut granul bebas (Eudragit RL 100 dan Eudragit RS 100) mengandung
≥ 97% dari berat kering polimer.
Eudragit RL PO dan Euragit RS PO berupa serbuk putih dengan bau
seperti amin. Keduanya merupakan polimer khas yang sama seperti
Eudragit RL dan RS. Mengandung ≥ 97% dari polimer kering.
Eudragit RL 30 D dan Eudragit RS 30 D adalah dispersi aqueous yang
merupakan kopolimer dari asam-asam akrilik dan ester methacrylic
dengan kelompok amonium kuaterner yang jumlahnya kecil. Dispersinya
mengandung 30% polimer. Film yang dihasilkan dari Eudragit RL 30 D
permeable terhadap air dan zat-zat aktif terlarut, sedangkan film yang
dihasilkan dari Eudragit RS 30 D kurang permeable terhadap air. Lapisan
film dari kedua polimer tersebut akan lepas pada pH tertentu sehingga
akan terjadi pelepasan zat aktif. Plasticizers umumnya ditambahkan untuk
memperbaiki sifat film. Konsentrasi yang digunakan untuk sediaan
sustained release antara 0.5-1.0 %.
Eudragit NE 30 D dan Eudragit NE 40 D adalah dispersi aqueous yang
merupakan copolymer netral dari ester asam polymethacrylic. Dispersinya
berupa cairan putih susu dengan viskositas rendah dan memiliki bau
aromatik lemah. Bila lapisan film yang terbentuk dari campuran Eudragit
tersebut diberi pH tertentu maka lapisan akan larut air dan membengkak
Larut dalam chloroform dan dichloromethane; praktis tidak larut dalam
ethanol (95%), minyak mineral, dan air.
4. Pemerian
Serbuk putih halus dengan bau lemah.
5. Fungsi
Bahan biodegradable; coating agent; gelling agent; release modifying
agent; sustained-release agent; diluent tablet dan kapsul; lubrikan tablet
dan kapsul; agen penutup rasa (taste-masking agent).
6. Aplikasi dalam Formulasi Farmasetik
Glyceryl palmitostearate digunakan dalam sediaan farmasi oral padat
sebagai lubrikan. Waktu disintegrasi meningkat dan kekuatan tablet
menurun dengan peningkatan waktu pencampuran.
Digunakan sebagai matriks lipofilik untuk sediaan tablet dan kapsul
sustained release. Pembuatan tablet dapat dilakukan dengan teknik
granulasi atau hot-melt, membentuk tablet yang punya sifat lepas cepat.
Laju pelepasan menurun dengan peningkatan kandungan glyceryl
palmitostearate.
Glyceryl palmitostearate digunakan untuk membuat microspheres, yang
dapat digunakan dalam kapsul atau tablet kempa, pellets, coated beads,
dan gel biodegradable. Digunakan juga sebagai penutup rasa (taste-
masking).
22
Tabel I: Penggunaan glyceryl palmitostearate.
Penggunaan Konsentrasi (%)
Matriks untuk sustained release 10.0–25.0
Tablet masking 2.0–6.0
Tablet lubricant 1.0–3.0
7. Mekanisme dalam Sediaan Sustained Release
Glyceryl palmitostearate digunakan sebagai pembentuk matriks untuk
sediaan sustained release. Penggunaan Glyceryl palmitostearate sebagai
agent pembentuk matriks sustained release menunjukkan laju absorpsi
yang lebih tertahan (lambat), menghasilkan profil konsentrasi obat dalam
plasma yang lebih seragam (Bhagwat, 2009).
Sebagai contoh, dalam suatu percobaan menggunakan Diclofenac calcium
alginate (DCA) beads yang mengandung glyceryl palmitostearate (GPS)
yang dibuat dengan metode ionotropic gelation. Penggunaan GPS dapat
meningkatkan ukuran partikel beads DCA, meningkatkan kemampuan
menjerat obat (Diclofenac sodium/DS), ambilan air, dan Pelepasan DS
dari beads. Hal ini disebabkan sifat hidrofobik dari GPS yang dapat
meningkatkan barier untuk mencegah bocornya air dari beads, yang
menyebabkan menurunnya pelepasan obat dari beads (Pongjanyakul,
Sungthongjeen, dan Puttipipatkhachorn, 2006).
23
Fig. 1. Microscopic morphology of DCA bead (a), 3%GPS–DCA bead (b), DCA bead (c) and 3%GPS–DCA bead heated for 45 min (d), and internal structure of3%GPS–DCA bead heated for 45 min (e).
24
8. Stabilitas dan Kondisi Penyimpanan
Glyceryl palmitostearate tidak boleh disimpan pada temperatur diatas
35°C. Untuk penyimpanan selama 1 bulan, glyceryl palmitostearate
sebainya disimpan pada temperatur antara 5–15°C dalam wadah kedap
udara, terlindung dari cahaya dan kelembapan.
9. Metode Pembuatan
Glyceryl palmitostearate dibuat, tanpa katalis, dengan esterifikasi langsung
dari asam palmitat dan stearat dengan glycerol.
10. Inkompatibilitas
Glyceryl palmitostearate inkompatibel dengan ketoprofen dan naproxen.